Glykämische Variabilität und Veränderungen im Vorfeld eines Diabetes

Der Zusammenhang zwischen Blutzuckerspiegel und der Funktion der pankreatischen β-Zellen lässt sich nicht allein durch die Schwellenwerte erklären, die zur Diagnose von Prädiabetes und Diabetes herangezogen werden. Der Blutzuckerspiegel steigt nämlich nicht plötzlich an, sobald ein bestimmter Wert überschritten wird, sondern verändert sich tendenziell schrittweise, während die für seine Kontrolle zuständigen Systeme an Effizienz verlieren. Die β-Zellen spielen bei diesem Gleichgewicht eine zentrale Rolle: Sie registrieren den Anstieg des Glukosespiegels und regulieren die Insulinausschüttung, damit die Glukoseproduktion der Leber begrenzt wird und die zirkulierende Glukose von den Geweben aufgenommen werden kann. Solange diese Reaktion angemessen bleibt, kann der Blutzuckerspiegel selbst bei bestehender Insulinresistenz innerhalb scheinbar normaler Grenzen gehalten werden. Wenn die Insulinausschüttung jedoch nicht mehr dem metabolischen Bedarf entspricht, beginnen die Blutzuckerwerte zu steigen – zunächst nur leicht und später bis hin zum Auftreten von Diabetes.

Um die Funktion der β-Zellen korrekt zu beurteilen, reicht es nicht aus, die absolute Menge des im Blut vorhandenen Insulins zu betrachten. Eine insulinresistente Person kann deutlich mehr Insulin produzieren als eine insulinempfindliche Person und dennoch eine im Verhältnis zum eigenen Bedarf unzureichende pankreatische Reaktion aufweisen. Die Insulinausschüttung muss daher im Verhältnis zum glykämischen Reiz und zur Insulinsensitivität interpretiert werden. Zu diesem Zweck werden Parameter wie der Dispositionsindex verwendet, der die Fähigkeit der Bauchspeicheldrüse beschreibt, die Insulinresistenz zu kompensieren. Eine Verringerung dieses Wertes zeigt an, dass die β-Zellen die Sekretion nicht mehr ausreichend steigern können, selbst wenn die Insulinämie (die Konzentration des zu einem bestimmten Zeitpunkt im Blut vorhandenen Insulins) noch erhöht erscheint.

Die „San Antonio“-Stoffwechselstudie hat deutlich gezeigt, dass die Verschlechterung der β-Zell-Funktion das gesamte Spektrum der Glukosetoleranz durchläuft. Bei der Analyse von normotoleranten Personen, Menschen mit eingeschränkter Glukosetoleranz und Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachteten die Forscher einen progressiven umgekehrten Zusammenhang zwischen dem Zwei-Stunden-Blutzuckerwert und der Pankreasfunktion. Der Rückgang war bereits bei Personen mit formal normalen Blutzuckerwerten erkennbar: Werte nach zwei Stunden zwischen 101 und 119 mg/dL waren mit einer geringeren β-Zell-Funktion verbunden als niedrigere Werte, wobei sich die Situation bei Werten zwischen 121 und 139 mg/dL weiter verschlechterte. Die Beeinträchtigung setzte sich dann bei der Glukoseintoleranz fort und erreichte beim manifesten Diabetes ihren schwersten Grad (Gastaldelli et al., 2004) [17].

Eine normale Glukosetoleranz stellt daher keinen metabolisch einheitlichen Zustand dar. Zwei Personen mit einem Blutzuckerspiegel unterhalb der diagnostischen Schwelle können über sehr unterschiedliche β-Zell-Reserven verfügen. Die eine Person kann schnell auf den Glukosereiz reagieren, während die andere bereits einen signifikanten Teil ihrer Kompensationsfähigkeit verloren haben könnte. Der Blutzuckerspiegel wird zwar noch als normal eingestuft, aber die Bauchspeicheldrüse ist möglicherweise gezwungen, unter weniger günstigen Bedingungen und mit zunehmend reduzierten Anpassungsspielräumen zu arbeiten.

Diese pathophysiologische Kontinuität wurde auch bei fettleibigen jungen Menschen beobachtet. Bei 407 Kindern und Jugendlichen mit normaler Glukosetoleranz ging der Anstieg des Zwei-Stunden-Blutzuckerspiegels von Werten unter 100 mg/dL auf Werte zwischen 120 und 139 mg/dL mit einer ausgeprägteren frühen glykämischen Reaktion einher. In den ersten dreißig Minuten des OGTT stieg die Insulinausschüttung jedoch nicht proportional an. Dies führte zu einer fortschreitenden Verringerung des insulinogenen Index (ein Maß für die Fähigkeit der Bauchspeicheldrüse, die Insulinausschüttung als Reaktion auf einen steigenden Blutzuckerspiegel zu erhöhen), was selbst dann feststellbar war, wenn die Teilnehmer bei gleicher Insulinsensitivität verglichen wurden. Dies deutete darauf hin, dass die Beeinträchtigung der β-Zell-Reaktion nicht einfach eine Folge der Insulinresistenz war, sondern eine funktionelle Veränderung, die bereits innerhalb des Bereichs der Normoglykämie erkennbar ist (Yeckel et al., 2005) [18].

Die frühe Phase der Insulinausschüttung ist besonders wichtig, da sie den Anstieg des Blutzuckerspiegels unmittelbar nach dem Eintritt der Glukose in den Kreislauf begrenzt. Eine schnelle Insulinfreisetzung trägt dazu bei, die hepatische Glukoseproduktion zu unterdrücken und bereitet die peripheren Gewebe darauf vor, die aus der Mahlzeit stammende Glukose zu verwerten. Wenn diese Reaktion schwach oder verzögert ausfällt, steigt der Blutzuckerspiegel schneller an. Die Bauchspeicheldrüse kann versuchen, dies durch eine verlängerte Sekretion zu kompensieren, aber die späte Reaktion kann den anfänglichen Anstieg nicht immer vollständig korrigieren.

Der Zusammenhang zwischen Nüchternblutzucker und Pankreasfunktion bestätigt dieses Phänomen. Bei 531 nicht-diabetischen japanischen und mexikanisch-amerikanischen Probanden wurde die Insulinausschüttung anhand des C-Peptids (ein Indikator für die pankreatische Insulinproduktion) bewertet, wodurch der Einfluss der hepatischen Insulin-Clearance reduziert wurde. Bei Teilnehmern mit normaler Glukosetoleranz nahm der Dispositionsindex mit steigendem Nüchternblutzucker zwischen 70 und 125 mg/dL exponentiell ab. Jeder Anstieg um 28 mg/dL war mit einer Verringerung der um die Insulinresistenz korrigierten β-Zell-Funktion um 63 % verbunden. Die Verschlechterung betraf vor allem die Sekretion in den ersten dreißig Minuten, während die späte Phase keinen signifikanten Zusammenhang mit dem basalen Blutzuckerspiegel aufwies (Abdul-Ghani et al., 2008) [19].

Selbst scheinbar geringfügige Blutzuckerschwankungen können daher weitaus umfassendere funktionelle Veränderungen widerspiegeln. Der Blutzuckerspiegel stellt das Endergebnis des Zusammenspiels von hepatischer Produktion, peripherer Verwertung, Insulinausschüttung, Insulinsensitivität und anderen Regulationsmechanismen dar. Wenn er zu steigen beginnt, auch wenn er noch im nicht-diabetischen Bereich liegt, kann dies darauf hindeuten, dass ein Teil der pankreatischen Reserve bereits verloren gegangen ist.

Eine Studie an 527 Personen mit Normoglykämie und normaler Glukosetoleranz dokumentierte bei einem Teil der Teilnehmer eine Verringerung der β-Zell-Funktion um bis zu etwa 40 %. Die Beeinträchtigung war mit dem Alter, dem Körpergewicht, dem BMI (ein Parameter, der Gewicht und Körpergröße in Beziehung setzt), dem viszeralen Fett, dem Taillenumfang, den Triglyzeriden und dem Cholesterin assoziiert. Auch der Blutzuckerspiegel während des OGTT korrelierte umgekehrt mit der Pankreasfunktion. Das Produkt aus Nüchternblutzucker und dem Ein-Stunden-Blutzuckerwert zeigte die beste Fähigkeit, die β-Zell-Dysfunktion zu identifizieren, während ein Ein-Stunden-Blutzuckerwert von über 110 mg/dL mit einer fast siebenmal höheren Wahrscheinlichkeit für eine funktionelle Beeinträchtigung verbunden war (Vilchis-Flores et al., 2019) [20].

Die Verwundbarkeit der β-Zellen ist somit in einen Kontext eingebettet, in dem Alter, Adipositas, Lipidprofil und Nährstoffbelastung interagieren. Die Ansammlung von viszeralem Fett erhöht den Insulinbedarf und geht mit einem weniger günstigen metabolischen Umfeld einher, während eine übermäßige Energieverfügbarkeit die Bauchspeicheldrüse einer anhaltenden Stimulation aussetzen kann. Diese Beobachtungsdaten beweisen nicht notwendigerweise einen direkten kausalen Zusammenhang, zeigen aber, dass der Verlust der pankreatischen Effizienz bereits lange vor der Diagnose vorhanden sein kann.

Das Gewicht der β-Zell-Dysfunktion erscheint besonders deutlich bei Bevölkerungsgruppen indisch-asiatischer Herkunft, bei denen Diabetes in jungen Jahren und bei relativ geringem Adipositasgrad auftreten kann. In einer Studie an 1.264 Personen ohne bekannten Diabetes war der orale Dispositionsindex bei isolierter Nüchternhyperglykämie um 38 % und bei isolierter Glukoseintoleranz um 32 % im Vergleich zur normalen Toleranz reduziert. Die Veränderungen der Insulinresistenz waren hingegen moderater. Auch nach Korrektur für Alter, Geschlecht, BMI, Taillenumfang und familiäre Vorbelastung blieb die β-Zell-Funktion der Parameter, der am stärksten mit der leichten Dysglykämie assoziiert war (Staimez et al., 2013) [21].

Ähnliche Ergebnisse wurden bei jungen indisch-asiatischen Menschen mit Prädiabetes oder früh einsetzendem Typ-2-Diabetes erzielt. Bei diabetischen Patienten war der orale Dispositionsindex fast zehnmal niedriger als bei normotoleranten Kontrollpersonen. Beim Prädiabetes trugen sowohl die verringerte Insulinsensitivität als auch die pankreatische Beeinträchtigung bei; beim manifesten Diabetes hingegen behielt nur die β-Zell-Funktion eine signifikante unabhängige Assoziation bei (Mohan et al., 2013) [22].

Die Insulinresistenz spielt natürlich weiterhin eine wichtige Rolle, da sie die Menge an Insulin erhöht, die für die gleiche biologische Reaktion erforderlich ist, und somit die Arbeit der Bauchspeicheldrüse erschwert. Sie führt jedoch nicht zwangsläufig zur Hyperglykämie. Viele Menschen bleiben normoglykämisch, weil die β-Zellen die Sekretion angemessen steigern können. Das Fortschreiten in Richtung Diabetes hängt in hohem Maße von der Fähigkeit ab, diese Kompensation über die Zeit aufrechtzuerhalten.

Diese Interpretation wurde in einer Längsschnittstudie an 302 normoglykämischen Frauen drei Monate nach der Entbindung bestätigt. In den folgenden fünf Jahren entwickelten 89 von ihnen einen Prädiabetes oder Diabetes. Diese Frauen wiesen anfangs eine höhere Adipositas, Insulinresistenz und eine bereits reduzierte Pankreasfunktion auf, aber der wichtigste Prädiktor für das Fortschreiten war die kontinuierliche Verschlechterung des ISSI-2, eines Index, der Insulinausschüttung und Insulinsensitivität integriert. Sein prädiktiver Beitrag war weitaus höher als der von HOMA-IR, Matsuda-Index, BMI und Taillenumfang (Retnakaran et al., 2023) [23].

Die Debatte über die anfängliche Reihenfolge der Ereignisse bleibt offen. Das traditionelle Modell betrachtet die Hyperinsulinämie als kompensatorische Reaktion auf die Insulinresistenz, gefolgt vom fortschreitenden Versagen der β-Zellen. Eine alternative Hypothese schlägt hingegen vor, dass eine übermäßige Insulinausschüttung anfänglich zur Entwicklung der Resistenz beitragen könnte. Durch die Untersuchung klinischer, genetischer, experimenteller und pharmakologischer Studien kam eine Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass die verfügbaren Beweise überwiegend das Vorhandensein einer frühen β-Zell-Dysfunktion als Hauptdeterminante der Dysglykämie stützen, wobei eine mögliche Heterogenität zwischen Individuen und klinischen Untergruppen anerkannt wird (Esser et al., 2020) [24].

Insgesamt wird der Anstieg des Blutzuckerspiegels deutlich, wenn die Insulinausschüttung dem metabolischen Bedarf nicht mehr gerecht wird. Der Blutzuckerspiegel kann daher als Spiegel der verbleibenden Pankreasfunktion betrachtet werden, der oft erst spät reagiert. Sein Anstieg im Nüchternzustand, nach einer Stunde oder nach zwei Stunden nach einer Belastung zeigt nicht nur an, dass mehr Glukose im Kreislauf verblieben ist, sondern deutet darauf hin, dass das Kompensationssystem bereits an Effizienz verloren hat. Aus diesem Grund garantieren formal normale Werte nicht zwangsläufig die Integrität der β-Zellen, ebenso wenig wie eine erhöhte Insulinämie automatisch eine effiziente Pankreasfunktion beweist. Die Prävention sollte daher vor der manifesten Hyperglykämie ansetzen, indem die metabolische Belastung reduziert und die Anpassungsfähigkeit der β-Zellen so lange wie möglich bewahrt wird.

Die Insulinkonzentration im Blut wird, wie wir im vorangegangenen Kapitel gesehen haben, gemeinhin als direkte Folge der von den pankreatischen β-Zellen sezernierten Hormonmenge interpretiert. In Wirklichkeit stellt sie das Ergebnis eines Gleichgewichts zwischen zwei unterschiedlichen, aber eng miteinander verknüpften Prozessen dar: einerseits der pankreatischen Sekretion und andererseits der Geschwindigkeit, mit der das Insulin entfernt wird, bevor es in den Kreislauf gelangt. Letzterer Prozess wird als Insulin-Clearance bezeichnet und stellt einen der wichtigsten Faktoren für die metabolische Homöostase dar. Nachdem das Insulin in die Pfortader abgegeben wurde, erreicht es zunächst die Leber, die das wichtigste Organ für seine Eliminierung ist. Unter physiologischen Bedingungen entfernt die erste Leberpassage einen sehr bedeutenden Anteil des Hormons und reguliert so die Menge, die den systemischen Kreislauf und damit Muskeln, Fettgewebe und andere Zielorgane erreicht (Tillil et al., 1988) [31]; (Meier et al., 2005) [32].

Um die Bedeutung dieses Mechanismus zu verstehen, ist es hilfreich, sich die Leber als einen äußerst ausgeklügelten Filter vorzustellen. Jedes vom Pankreas sezernierte Insulinmolekül muss diesen passieren, bevor es den Rest des Organismus erreicht. Die Leber eliminiert keine feste Hormonmenge, sondern moduliert ihre Aktivität kontinuierlich in Abhängigkeit von den metabolischen Bedürfnissen. Bereits in den achtziger Jahren wurde nachgewiesen, dass die Insulin-Clearance kein statischer Parameter ist: Mit zunehmender Glukosebelastung steigt die pankreatische Sekretion, gleichzeitig nimmt jedoch die Geschwindigkeit ab, mit der das Insulin aus der Leber entfernt wird. Diese Anpassung ermöglicht es, die systemischen Insulinkonzentrationen während Perioden höherer Glukoseverfügbarkeit ausreichend hoch zu halten, unabhängig davon, ob diese oral aufgenommen oder intravenös verabreicht wird. Mit anderen Worten: Der Organismus reguliert gleichzeitig sowohl die Produktion als auch die Eliminierung des Hormons, um eine optimale Kontrolle des Blutzuckerspiegels aufrechtzuerhalten (Tillil et al., 1988) [31].

Die Regulierung der Clearance hängt zudem von der spezifischen Art und Weise ab, wie das Pankreas Insulin sekretiert. Entgegen der landläufigen Meinung wird das Hormon nicht kontinuierlich freigesetzt, sondern in rhythmischen Impulsen, die alle paar Minuten aufeinanderfolgen. Studien mittels direkter Probenahme aus der Lebervene haben gezeigt, dass etwa 80 % des sezernierten Insulins während der ersten Passage durch die Leber extrahiert werden und dass die Leber ihre Extraktionskapazität fast augenblicklich an den Rhythmus der pankreatischen Sekretion anpasst. Was sich bei einem Anstieg des Blutzuckerspiegels ändert, ist nicht so sehr die Frequenz der Impulse, sondern deren Amplitude: Jeder "Schub" enthält eine größere Menge an Insulin, und genau die Masse dieser Impulse stellt den Hauptfaktor für die hepatische Clearance dar. Daraus ergibt sich eine sehr enge funktionelle Integration zwischen Pankreas und Leber, bei der letztere nicht nur die einfache Rolle eines Organs zum Abbau von Insulin spielt, sondern als echter Regulator der Hormonverteilung im gesamten Organismus fungiert (Meier et al., 2005) [32].

Viele Jahre lang wurde die Verringerung der Insulin-Clearance ausschließlich als kompensatorische Reaktion auf eine Insulinresistenz betrachtet. Dieser Interpretation zufolge reduziert der Organismus bei abnehmender Empfindlichkeit der Gewebe gegenüber der Insulinwirkung dessen Eliminierung, um die zirkulierenden Konzentrationen hoch zu halten und die verringerte biologische Wirksamkeit des Hormons auszugleichen. In den letzten Jahren wurde diese Sichtweise jedoch grundlegend neu bewertet. Zahlreiche experimentelle und klinische Belege deuten tatsächlich auf eine gegenteilige Perspektive hin: Die verringerte Clearance könnte eines der ersten Ereignisse der metabolischen Pathogenese darstellen und dem Auftreten einer Insulinresistenz vorausgehen. In diesem Modell führt eine geringere hepatische Eliminierung zu einer chronischen Exposition der peripheren Gewebe gegenüber hohen Insulinkonzentrationen. Die persistierende Hyperinsulinämie würde die Insulinsignalisierung fortschreitend verändern: Dieser Mechanismus könnte das gleichzeitige Vorhandensein einer verringerten Glukoseverwertung und einer persistierenden Lipidsynthese erklären, wie sie bei Typ-2-Diabetes beobachtet werden (Watada und Tamura, 2017) [33]; (Bergman et al., 2019) [34].

Experimentelle Beobachtungen untermauern dieses neue Paradigma zusätzlich. In einer umfassenden Studie an neunzig metabolisch gesunden Hunden erwies sich die metabolische Insulin-Clearance als der wichtigste Bestimmungsfaktor für die Insulinsensitivität, der sogar den Beitrag von Adipositas und Insulinsekretion übertraf. Tiere mit einer geringeren Clearance wiesen höhere basale Insulinkonzentrationen und eine signifikant verringerte Insulinsensitivität auf, während die sekretorische Antwort der β-Zellen keinen unabhängigen Prädiktor für die Insulinresistenz darstellte. Die Autoren schlugen daher vor, dass eine verringerte Insulineliminierung eine chronische Hyperinsulinämie induziert, welche die peripheren Gewebe kontinuierlich dem Hormon aussetzt und so fortschreitend deren Desensibilisierung begünstigt. Dieses Modell kehrt das traditionelle Paradigma um und legt nahe, dass die Verringerung der Clearance der Entwicklung einer Insulinresistenz vorausgehen und direkt dazu beitragen kann, anstatt lediglich eine Folge davon zu sein (Ader et al., 2014) [35].

Die klinischen Belege beim Menschen sind ebenso überzeugend. In einer prospektiven Kohorte mit 570 erwachsenen amerikanischen Ureinwohnern, die anfangs keinen Diabetes hatten und über fast acht Jahre beobachtet wurden, war eine verringerte metabolische Insulin-Clearance mit höherer Adipositas, Nüchtern-Hyperinsulinämie, erhöhter kompensatorischer Sekretion und verringerter Insulinsensitivität assoziiert. Noch wichtiger ist, dass sich die Abnahme der Clearance als unabhängiger Prädiktor für das Auftreten von Typ-2-Diabetes erwies, selbst nach Bereinigung um Adipositas, Insulinsekretion, Insulinsensitivität und andere metabolische Risikofaktoren. Personen mit der geringsten Fähigkeit zur Insulineliminierung hatten daher eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit, in den Folgejahren an der Krankheit zu erkranken. Zudem deutet die beobachtete Assoziation mit erhöhten Werten der Alanin-Aminotransferase (ein Enzym, das als Indikator für eine mögliche Leberschädigung verwendet wird) darauf hin, dass eine Fettleber die Insulin-Extraktion beeinträchtigen und so weiter zur chronischen Hyperinsulinämie beitragen kann (Shah et al., 2021) [36].

Auch die ethnischen Unterschiede, die in zahlreichen Populationen beobachtet wurden, scheinen die zentrale Rolle der Insulin-Clearance zu bestätigen. Systematische Übersichtsarbeiten zu afrikanischen Populationen haben gezeigt, dass die peripheren Insulinspiegel häufig höher sind als bei europäischen Populationen. Wenn die Sekretion jedoch durch die Bestimmung des C-Peptids bewertet wird, was eine Unterscheidung zwischen pankreatischer Produktion und hepatischer Eliminierung ermöglicht, zeigt sich, dass ein Großteil der Hyperinsulinämie eher durch eine verringerte Insulin-Extraktion als durch eine tatsächliche Hypersekretion der β-Zellen erklärt werden kann. In den Populationen südlich der Sahara wurde sogar ein pathophysiologisches Modell vorgeschlagen, in dem die Hyperinsulinämie, unterstützt durch die Kombination aus erhöhter Sekretion und verringerter hepatischer Clearance, das initiale Ereignis darstellt, das Adipositas, Insulinresistenz und die nachfolgende Verschlechterung der β-Zellfunktion einleitet. Diese Beobachtungen zeigen, dass die Insulin-Clearance ein wichtiger Bestimmungsfaktor für die individuelle Anfälligkeit für Diabetes sein kann und dazu beiträgt, einen Teil der metabolischen Unterschiede zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen zu erklären (Ladwa et al., 2019) [37]; (Goedecke e Mendham, 2022) [38].

Die Bedeutung der Insulin-Clearance zeigt sich auch bei einigen spezifischen klinischen Zuständen deutlich. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) wurde die ausgeprägte Hyperinsulinämie beispielsweise traditionell ausschließlich der Insulinresistenz zugeschrieben. Beim Vergleich von Frauen mit PCOS und Frauen mit Prädiabetes, die hinsichtlich Alter und Body-Mass-Index sorgfältig abgeglichen wurden, zeigte sich jedoch, dass die periphere Insulinsensitivität in beiden Gruppen im Wesentlichen vergleichbar war. Der Hauptunterschied lag stattdessen in der Fähigkeit, Insulin zu eliminieren: Patientinnen mit PCOS wiesen eine signifikant verringerte metabolische Clearance auf, die eng mit den während des oralen Glukosetoleranztests beobachteten Hyperinsulinämiewerten korrelierte. Dies deutet darauf hin, dass der Überschuss an zirkulierendem Insulin zu einem großen Teil von einer gestörten Hormoneliminierung abhängt und nicht ausschließlich von einer erhöhten pankreatischen Sekretion (Amato et al., 2015) [39].

Zusammengenommen deuten diese Belege darauf hin, dass die Insulin-Clearance weit mehr als nur ein einfacher Mechanismus zur Hormoneliminierung ist. Sie stellt einen der wichtigsten Regulatoren der Insulinexposition der Gewebe dar und trägt entscheidend zur metabolischen Physiologie bei. Ihre Verringerung kann auch ohne eine signifikante pankreatische Hypersekretion zu einer chronischen Hyperinsulinämie führen, was mit der Zeit das Auftreten einer Insulinresistenz begünstigt und das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöht. Die Insulinkonzentration im Blut sollte daher niemals ausschließlich als Index der β-Zellfunktion interpretiert werden, sondern als Ergebnis der dynamischen Wechselwirkung zwischen pankreatischer Sekretion und hepatischer Clearance. Dieses Gleichgewicht zu verstehen bedeutet, die Art und Weise, wie wir den Ursprung der Hyperinsulinämie und damit die Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes selbst interpretieren, grundlegend zu verändern.

Hyperinsulinämie wird oft als direktes Ergebnis einer erhöhten Insulinausschüttung durch die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse interpretiert. Diese Erklärung ist jedoch unvollständig. Die Konzentration des Hormons im Blut hängt nämlich vom Gleichgewicht zwischen der ausgeschütteten Menge und der Geschwindigkeit ab, mit der es abgebaut wird, insbesondere durch die Leber. Folglich können erhöhte Insulinwerte aus einer gesteigerten Produktion der Bauchspeicheldrüse, einer verringerten Clearance oder einer variablen Kombination beider Prozesse resultieren. Diese Unterscheidung ist grundlegend, da die beiden Zustände nicht notwendigerweise dieselbe Stoffwechselphase oder denselben pathophysiologischen Mechanismus beschreiben.

Die Komplexität wird deutlich, wenn man das Nüchterninsulin betrachtet, das häufig als indirekter Indikator für eine Insulinresistenz verwendet wird. In einer Kohorte von 470 hispanoamerikanischen Probanden war dessen Konzentration unabhängig von der metabolischen Insulin-Clearance, der Insulinsensitivität, dem BMI, dem Taillenumfang und dem Nüchternblutzucker beeinflusst. Unter all diesen Faktoren wies die Clearance den quantitativ stärksten Zusammenhang auf, der sogar den der Insulinsensitivität übertraf. Die berücksichtigten Parameter erklärten insgesamt etwa 52 % der Variabilität des Nüchterninsulins, was zeigt, dass dieser Wert nicht automatisch als Maß für die Insulinresistenz allein interpretiert werden kann (Goodarzi et al., 2011) [40].

Die Fähigkeit, Insulin abzubauen, variiert auch unter scheinbar physiologischen Bedingungen erheblich. In einer experimentellen Studie, in der die hepatische Extraktion beim ersten Durchgang direkt gemessen wurde, schwankte der Anteil des von der Leber entfernten Insulins zwischen 22,4 % und 77,2 %, mit einem Durchschnitt von etwa 50 %. Eine höhere hepatische Extraktion war mit einer besseren Insulinsensitivität assoziiert, während eine geringere Extraktion höheren Nüchterninsulinwerten entsprach. Die große Streuung bei gesunden Probanden deutet darauf hin, dass die Clearance eine stark individuelle physiologische Eigenschaft darstellt, die wahrscheinlich durch genetische, umweltbedingte und metabolische Faktoren beeinflusst wird (Asare-Bediako et al., 2018) [41].

Diese Variabilität kann bereits in den frühesten Phasen der Gewichtszunahme eine pathologische Bedeutung erlangen. Bei zehn gesunden Männern, die eine gezielte Erhöhung ihres BMI um zwei Punkte von 21,8 auf 23,8 kg/m² durchliefen, stiegen Insulinspiegel und Insulinresistenz an, obwohl das Körpergewicht im als normal geltenden Bereich blieb. Die basale Hyperinsulinämie beruhte sicherlich auf einem moderaten Anstieg der Sekretion, vor allem aber auf einer Verringerung der Clearance. Nach einer Mahlzeit, einer oralen Glukosebelastung oder einer intravenösen Stimulation hingegen war der Anstieg des Insulins vollständig durch den geringeren Abbau des Hormons zu erklären, da das C-Peptid und die Pankreassekretion im Wesentlichen unverändert blieben. Dies deutet darauf hin, dass die Verringerung der Clearance eine der ersten metabolischen Anpassungen an die Zunahme der Fettmasse darstellen kann, noch vor der ausgeprägten Hypersekretion, die für eine manifeste Adipositas typisch ist (Erdmann et al., 2008) [42].

Der relative Beitrag von Sekretion und Clearance bleibt jedoch nicht konstant, sondern ändert sich in Abhängigkeit vom Grad der Adipositas und dem metabolischen Zustand. Bei 291 Probanden, die nach BMI-Klassen unterteilt wurden, nahm das Nüchterninsulin mit dem Körpergewicht progressiv zu und wurde vorwiegend durch eine höhere Sekretion gestützt, während die Verringerung der Clearance einen geringeren Beitrag leistete. Nach der Mahlzeit hingegen stieg die Sekretion nur bei übergewichtigen Probanden an und nahm bei adipösen Personen nicht weiter zu. Bei letzteren hing der weitere Anstieg des zirkulierenden Insulins vor allem von der fortschreitenden Abnahme der Clearance ab. Parallel dazu verschlechterte sich die glykämische Reaktion nach dem Essen mit steigendem BMI, was darauf hindeutet, dass der erhöhte Insulinspiegel nicht mehr ausreichte, um den Verlust der Sensitivität vollständig auszugleichen (Erdmann et al., 2009) [43].

Neuere Studien haben die Hypothese weiter gestärkt, dass die Verringerung der Clearance ein initiales Ereignis bei der mit Adipositas assoziierten Hyperinsulinämie darstellen könnte. In zwei unabhängigen Kohorten mit insgesamt über fünfhundert Teilnehmern wiesen alle adipösen Probanden eine verringerte Insulin-Clearance auf, die mit zunehmender Insulinresistenz progressiv ausgeprägter war. In den frühen Stadien der metabolischen Beeinträchtigung blieb die Sekretion hingegen im Wesentlichen unverändert. Der Anstieg des zirkulierenden Insulins schien daher nicht notwendigerweise eine höhere Pankreasproduktion zu erfordern, sondern resultierte sicher aus einer Verringerung der Clearance (Fu et al., 2022) [44].

Wenn Typ-2-Diabetes auftritt, wird das Zusammenspiel zwischen Sekretion und Clearance noch komplexer. Bei 348 Patienten mit Diabetes war das basale Insulin im Vergleich zu den Kontrollgruppen im Allgemeinen höher, aber dieser Anstieg hing vor allem von der Verringerung der Clearance und nicht von einer höheren Sekretion ab. Im postprandialen Zeitraum waren die Insulinkonzentrationen hingegen niedriger und stiegen nicht in Relation zum BMI wie bei nicht-diabetischen Probanden. Mit fortschreitender Krankheit nahm die frühe sekretorische Reaktion progressiv ab, was die Verschlechterung der β-Zellen widerspiegelt. Die späte Sekretion konnte hingegen erheblich ansteigen, wurde aber durch eine Zunahme der Clearance ausgeglichen, sodass das periphere Insulin die tatsächlich ausgeschüttete Menge nicht vollständig widerspiegelte (Erdmann et al., 2012) [45].

Diese Beobachtungen zeigen, warum die einfache Messung des Plasma-Insulins irreführend sein kann. Eine hohe Konzentration beweist nicht notwendigerweise eine Hypersekretion, ebenso wenig wie ein relativ niedriger Wert eine intensive Pankreasreaktion ausschließt, wenn das Hormon schnell abgebaut wird. Um den Ursprung der Hyperinsulinämie zu verstehen, ist es daher notwendig, den Beitrag der Sekretion von dem der Clearance zu unterscheiden.

Die Leber nimmt in diesem Gleichgewicht eine zentrale Stellung ein: Bei Patienten mit einfacher Fettleber oder nicht-alkoholischer Steatohepatitis war die hepatische Insulin-Clearance um etwa 30 % gegenüber Probanden ohne Fettleber reduziert. Die Beeinträchtigung war bereits bei der einfachen Steatose vorhanden und verschlechterte sich nicht in Relation zum Schweregrad der Fibrose und Entzündung, was darauf hindeutet, dass der Leberdefekt früh mit der Ansammlung von Lipiden auftritt. Die systemische Clearance hingegen nahm mit der Verschlimmerung der Entzündung und des Zellschadens progressiv ab. Da sich die Insulinsekretion zwischen einfacher Steatose und nicht-alkoholischer Steatohepatitis nicht signifikant unterschied, war die Hyperinsulinämie stärker mit dem verringerten Abbau des Hormons assoziiert als mit einer Steigerung seiner Produktion (Bril et al., 2014) [46].

In einer anderen Studie an einer portugiesischen „PREVADIAB2“-Kohorte mit 1.019 Teilnehmern ging der Übergang von Normoglykämie zu Prädiabetes und Typ-2-Diabetes mit einem progressiven Anstieg des BMI, der Insulinresistenz, des Insulinspiegels und der Fettleber einher. Probanden mit dem schlechtesten metabolischen Profil zeigten gleichzeitig eine geringere Fähigkeit, Insulin abzubauen. Die Korrelation war bei normoglykämischen und weniger beeinträchtigten Probanden besonders deutlich (Patarrão et al., 2024) [47].

Der mögliche kausale Zusammenhang zwischen reduzierter Clearance und Hyperinsulinämie wurde auch anhand von Tiermodellen untersucht, die bereits im Alter von zwei Monaten eine deutliche Abnahme des hepatischen Insulinabbaus und Hyperinsulinämie aufwiesen, ohne Adipositas, Steatose, erhöhte Lipolyse oder systemische Insulinresistenz. Erst in den folgenden Monaten traten eine Reduktion des Insulinrezeptors, hepatische Insulinresistenz und Steatose auf. Die beobachtete zeitliche Abfolge ordnet die Verringerung der Clearance und die daraus resultierende Hyperinsulinämie somit an den Anfang der Kaskade ein, noch vor den wichtigsten Veränderungen, die traditionell als verantwortlich für die Insulinresistenz angesehen werden (Ghadieh et al., 2019) [48].

Insgesamt zeigen diese Belege, dass die Hyperinsulinämie kein einheitliches Phänomen darstellt und auch nicht automatisch einer übermäßigen Aktivität der β-Zellen zugeschrieben werden kann. In den frühen Phasen der Gewichtszunahme kann die Abnahme der Clearance der Hypersekretion vorausgehen und die systemische Insulinexposition erhöhen. Mit zunehmender Adipositas und Insulinresistenz können Sekretion und Clearance im basalen Zustand und nach den Mahlzeiten unterschiedlich stark beitragen. In fortgeschrittenen Stadien des Diabetes schließlich verändert die Verschlechterung der β-Zellfunktion dieses Gleichgewicht weiter. Die reduzierte Insulin-Clearance sollte daher nicht nur als kompensatorische Antwort betrachtet werden, sondern als möglicher initialer Regulator der Hyperinsulinämie und unter bestimmten Bedingungen als einer der Mechanismen, die das spätere Auftreten einer Insulinresistenz begünstigen können.

Über viele Jahre hinweg wurde Hyperinsulinämie fast ausschließlich als kompensatorische Reaktion auf eine Insulinresistenz interpretiert: Wenn das Gewebe weniger empfindlich auf die Wirkung von Insulin reagiert, erhöhen die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse die Sekretion des Hormons, um den Blutzuckerspiegel innerhalb normaler Grenzen zu halten. Diese Erklärung ist zwar zu einem großen Teil korrekt, beschreibt jedoch nicht vollständig die Beziehung zwischen den beiden Phänomenen. Experimentelle Belege zeigen nämlich, dass eine längere Exposition gegenüber hohen Insulinkonzentrationen ihrerseits die Fähigkeit des Gewebes verringern kann, auf das Hormon zu reagieren. Hyperinsulinämie und Insulinresistenz sollten daher nicht als zwei Ereignisse betrachtet werden, die zwangsläufig in einer starren Abfolge stehen, sondern als Komponenten eines sich selbst verstärkenden Kreislaufs: Der Anstieg des Insulins kann anfangs die Blutzuckerkontrolle unterstützen, im Laufe der Zeit jedoch zur fortschreitenden Desensibilisierung der Zielgewebe beitragen.

Eine der aussagekräftigsten Demonstrationen stammt aus einer Studie an jungen, gesunden Probanden, bei denen über 72–96 Stunden eine physiologische Hyperinsulinämie induziert wurde, während der Blutzuckerspiegel normal blieb. Nach wenigen Tagen war die systemische Glukoseverwertung um 20–40 % reduziert. Das Defizit betraf nicht die Glukoseaufnahme, die im Wesentlichen im normoglykämischen Bereich blieb, sondern deren energetische Nutzung, also vor allem die Umwandlung und Speicherung in Form von Glykogen (dem Glukosespeicher des Körpers). Auch die Fähigkeit des Insulins, die hepatische Glukoseproduktion zu unterdrücken, blieb erhalten, was darauf hindeutet, dass die anfängliche Störung vorwiegend das periphere Gewebe, insbesondere die Skelettmuskulatur, betraf. Die isolierte Hyperinsulinämie reduzierte zudem die nachfolgende sekretorische Reaktion der β-Zellen auf einen hyperglykämischen Reiz. Wenn das erhöhte Insulin hingegen mit einer leichten chronischen Hyperglykämie assoziiert war, nahm die pankreatische Reaktion deutlich zu, aber der selektive Defekt der Glykogensynthese blieb bestehen. Diese Daten belegen, dass eine dauerhaft erhöhte Insulinkonzentration direkt eine Insulinresistenz induzieren kann, selbst bei ursprünglich gesunden Personen (Del Prato et al., 1994) [49].

In vitro kultivierte menschliche Muskelzellen bestätigen dieses Modell. Nach dreitägiger längerer Exposition gegenüber Insulin führte eine anschließende akute Stimulation zu einer signifikant geringeren Glukoseaufnahme. Parallel dazu verringerten sich die Phosphorylierung von IRS-1 und die von AKT, zwei wesentliche Schritte der Insulinkaskade, die wir im folgenden Kapitel behandeln werden. Die Reduktion von TNF-α (ein Molekül, das die Entzündungsreaktion des Körpers fördert) und das Fehlen signifikanter Veränderungen bei verschiedenen Lipid- und Mitochondriengenen zeigten zudem, dass Hyperinsulinämie allein ausreichte, um eine Insulinresistenz zu induzieren, ohne das gesamte entzündliche und lipotoxische Umfeld eines Diabetes zu reproduzieren (Turner et al., 2020) [50].

Die Desensibilisierung kann bereits auf Ebene des Insulinrezeptors beginnen. Die chronische Exposition gegenüber dem Hormon verringert die Fähigkeit des Rezeptors zur Autophosphorylierung (Start der Signalübertragung innerhalb der Zelle) nach einer erneuten Stimulation, ohne dass dessen Anzahl auf der Zellmembran notwendigerweise abnimmt. Nach der vorübergehenden Entfernung des Insulins kehrten Struktur und Autophosphorylierung scheinbar zur Normalität zurück; eine anschließende kurze Exposition stellte jedoch schnell den resistenten Phänotyp wieder her. Dieses Verhalten deutet auf die Existenz einer Art molekularem Gedächtnis der Hyperinsulinämie hin, durch das der Rezeptor auch nach dem vorübergehenden Verschwinden des chronischen Reizes dazu neigt, unangemessen zu reagieren (Catalano et al., 2014) [51].

In anderen Kontexten verändert die Hyperinsulinämie nicht nur die Funktionalität des Rezeptors, sondern reduziert auch dessen Expression. Eine Meta-Analyse mit über 450 Proben menschlicher Skelettmuskulatur zeigte eine umgekehrte Beziehung zwischen Nüchterninsulin und der mRNA-Expression von INSR (dem Gen, das die notwendigen Informationen zur Produktion des Insulinrezeptors enthält). In Myotuben (unreifen Zellen, aus denen Muskelfasern entstehen), die einer chronischen Insulinexposition ausgesetzt waren, nahmen das INSR-Gen, die Gesamtmenge des Rezeptorproteins und der auf der Zelloberfläche vorhandene Anteil ab. Gleichzeitig waren die Phosphorylierung von AKT und die Glukoseaufnahme abgeschwächt. Ein Teil dieser Veränderungen blieb auch nach einigen Stunden der Insulinentfernung bestehen. Der chronische Insulinüberschuss kann also die Expression der Hauptkomponenten seines eigenen Signalwegs umprogrammieren und die Fähigkeit der Zelle, das Hormon wahrzunehmen, schrittweise verringern (Cen et al., 2022) [52].

Ein ähnlicher Prozess wurde in Hep G2-Leberzellen beobachtet. Nach sechzehnstündiger Insulinexposition nahm die Menge des Rezeptors dosisabhängig ab. Die funktionellen Veränderungen waren jedoch noch ausgeprägter: Die Phosphorylierung des Rezeptors sank auf bis zu 22 %, und die Interaktion zwischen IRS-1 und PI3K (zwei wesentliche Schritte der Insulinkaskade) reduzierte sich um 66 %. Die Menge an PI3K blieb unverändert, was darauf hindeutet, dass das Problem nicht im Mangel des Enzyms lag, sondern in der Unfähigkeit, es korrekt in den Signalkomplex zu rekrutieren. Die Hyperinsulinämie beeinträchtigte also gleichzeitig den Rezeptor, IRS-1 und den Übergang zu PI3K, wodurch die Kaskade bereits in ihren Anfangsphasen unterbrochen wurde (Yuan et al., 2002) [53].

Eine weitere Form der Insulinresistenz wurde in zerebralen mikrovaskulären Endothelzellen beobachtet. In diesem Fall nahm die Gesamtzahl der Rezeptoren zu, aber ihre Funktionalität nahm ab: Die Autophosphorylierung war beeinträchtigt, ein größerer Anteil blieb auf der Membran blockiert und die Internalisierung nach dem Insulinreiz war reduziert. Die Hemmung stellte die Phosphorylierung, die Signalübertragung und die Internalisierung des Rezeptors wieder her. Solche Veränderungen könnten den Transport von Insulin durch die Blut-Hirn-Schranke (ein selektiver Filter, der das Gehirn vor potenziell schädlichen Substanzen schützt) verringern und zur mit Adipositas assoziierten zerebralen Insulinresistenz beitragen (Watson et al., 2022) [54].

Insgesamt zeigen die Belege, dass chronische Hyperinsulinämie auf mehreren Ebenen wirken kann: Sie verändert die Konformation und Autophosphorylierung des Rezeptors, reduziert dessen Expression oder beschleunigt dessen Abbau, verändert IRS-1 und die Rekrutierung von PI3K, schwächt AKT ab und beeinträchtigt den Transport sowie die Speicherung von Glukose. Diese Effekte betreffen Muskeln, Leber, Fettgewebe, Nieren und das zerebrale Endothel, wobei sie in den verschiedenen Geweben unterschiedliche Merkmale aufweisen.

So zeichnet sich ein pathophysiologischer Teufelskreis ab: Eine verringerte Insulin-Clearance oder eine erhöhte Sekretion erhöhen anfangs die systemische Exposition gegenüber dem Hormon; die anhaltende Stimulation induziert schrittweise eine Insulinresistenz; die geringere Wirksamkeit des Insulins macht es erforderlich, noch höhere Hormonkonzentrationen aufrechtzuerhalten, um den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren; die weitere Hyperinsulinämie verstärkt die Desensibilisierungsmechanismen. Aus dieser Perspektive stellt die Hyperinsulinämie nicht nur den Versuch des Körpers dar, ein bereits bestehendes Defizit auszugleichen, sondern kann zu einem der Faktoren werden, die dessen Fortschreiten aufrechterhalten und beschleunigen.