Variabilità glicemica e alterazioni che precedono il diabete

La relazione tra glicemia e funzione delle cellule β pancreatiche non può essere interpretata soltanto attraverso le soglie utilizzate per diagnosticare il prediabete e il diabete. La glicemia, infatti, non aumenta improvvisamente nel momento in cui supera un determinato valore, ma tende a modificarsi gradualmente mentre i sistemi deputati al suo controllo perdono efficienza. Le cellule β svolgono un ruolo centrale in questo equilibrio: rilevano l’aumento del glucosio e regolano la secrezione di insulina affinché la produzione epatica venga contenuta e il glucosio circolante possa essere utilizzato dai tessuti. Finché questa risposta rimane adeguata, la glicemia può conservarsi entro limiti apparentemente normali anche in presenza di insulino-resistenza. Quando, invece, la secrezione insulinica non è più proporzionata alle necessità metaboliche, i valori glicemici iniziano ad aumentare, dapprima in maniera lieve e successivamente fino alla comparsa del diabete.

Per valutare correttamente la funzione delle cellule β non è sufficiente osservare la quantità assoluta di insulina presente nel sangue. Un soggetto insulino-resistente può produrne molta più di una persona insulino-sensibile e avere comunque una risposta pancreatica insufficiente rispetto al proprio fabbisogno. La secrezione insulinica deve quindi essere interpretata in rapporto allo stimolo glicemico e alla sensibilità all’insulina. A questo scopo vengono utilizzati parametri come l’indice di disposizione, che descrive la capacità del pancreas di compensare la resistenza insulinica. Una sua riduzione indica che le cellule β non riescono più ad aumentare adeguatamente la secrezione, anche quando l’insulinemia (concentrazione di insulina presente nel sangue in un determinato momento) appare ancora elevata.

Lo studio sul metabolismo di “San Antonio” ha mostrato chiaramente che il deterioramento della funzione β-cellulare attraversa l’intero spettro della tolleranza al glucosio. Analizzando soggetti normotolleranti, persone con ridotta tolleranza e pazienti con diabete di tipo 2, i ricercatori hanno osservato una progressiva relazione inversa tra glicemia a due ore e funzione pancreatica. Il declino era già evidente tra gli individui formalmente normoglicemici: valori a due ore compresi tra 101 e 119 mg/dL si associavano a una funzione β-cellulare inferiore rispetto a valori più bassi, con un ulteriore peggioramento tra 121 e 139 mg/dL. La compromissione proseguiva poi nell’intolleranza al glucosio e raggiungeva la massima gravità nel diabete manifesto (Gastaldelli et al., 2004) [17].

La normale tolleranza al glucosio non rappresenta quindi una condizione metabolicamente uniforme. Due persone con glicemia inferiore alla soglia diagnostica possono possedere riserve β-cellulari molto differenti. Una può rispondere rapidamente allo stimolo glucidico, mentre l’altra può aver già perso una parte significativa della propria capacità compensatoria. La glicemia rimane ancora classificata come normale, ma il pancreas può essere costretto a lavorare in condizioni meno favorevoli e con margini di adattamento progressivamente ridotti.

Questa continuità fisiopatologica è stata osservata anche nei giovani obesi. In 407 bambini e adolescenti con normale tolleranza al glucosio, l’aumento della glicemia a due ore da valori inferiori a 100 mg/dL verso valori compresi tra 120 e 139 mg/dL era accompagnato da una risposta glicemica precoce più pronunciata. Nei primi trenta minuti dell’OGTT, tuttavia, la secrezione insulinica non aumentava proporzionalmente. Ne derivava una progressiva riduzione dell’indice insulinogenico (misura la capacità del pancreas di aumentare la secrezione di insulina in risposta all’aumento della glicemia), presente anche quando i partecipanti venivano confrontati a parità di sensibilità all’insulina. Ciò indicava che la compromissione della risposta β-cellulare non fosse semplicemente una conseguenza dell’insulino-resistenza, ma un’alterazione funzionale riconoscibile già all’interno della normoglicemia (Yeckel et al., 2005) [18].

La fase precoce della secrezione insulinica è particolarmente importante perché limita l’aumento della glicemia immediatamente dopo l’ingresso del glucosio nel circolo. Una rapida liberazione di insulina contribuisce a sopprimere la produzione epatica di glucosio e prepara i tessuti periferici a utilizzare quello proveniente dal pasto. Quando questa risposta diventa debole o tardiva, la glicemia aumenta più rapidamente. Il pancreas può tentare di compensare attraverso una secrezione più prolungata, ma la risposta tardiva non sempre riesce a correggere completamente l’escursione iniziale.

La relazione tra glicemia a digiuno e funzione pancreatica conferma questo fenomeno. In 531 soggetti giapponesi e messicano-americani non diabetici, la secrezione insulinica è stata valutata attraverso il peptide C (indicatore della produzione pancreatica di insulina), riducendo l’influenza esercitata dalla clearance epatica dell’insulina. Nei partecipanti con normale tolleranza al glucosio, l’indice di disposizione diminuiva esponenzialmente con l’aumento della glicemia a digiuno tra 70 e 125 mg/dL. Ogni incremento di 28 mg/dL si associava a una riduzione del 63% della funzione β-cellulare corretta per l’insulino-resistenza. Il deterioramento interessava soprattutto la secrezione dei primi trenta minuti, mentre la fase tardiva non mostrava una relazione significativa con la glicemia basale (Abdul-Ghani et al., 2008) [19].

Anche variazioni glicemiche apparentemente modeste possono quindi riflettere alterazioni funzionali molto più ampie. La glicemia rappresenta il risultato finale dell’interazione tra produzione epatica, utilizzo periferico, secrezione insulinica, sensibilità all’insulina e altri meccanismi regolatori. Quando essa comincia ad aumentare, pur restando nell’intervallo non diabetico, può indicare che una parte della riserva pancreatica è già stata perduta.

Uno studio su 527 soggetti con normoglicemia e normale tolleranza al glucosio ha documentato una riduzione della funzione β-cellulare fino a circa il 40% in una parte dei partecipanti. La compromissione risultava associata all’età, al peso corporeo, al BMI (un parametro che mette in relazione peso e altezza), al grasso viscerale, alla circonferenza della vita, ai trigliceridi e al colesterolo. Anche la glicemia durante l’OGTT era inversamente correlata con la funzione pancreatica. Il prodotto tra glicemia a digiuno e glicemia a un’ora mostrava la migliore capacità di identificare la disfunzione β-cellulare, mentre una glicemia a un’ora superiore a 110 mg/dL era associata a una probabilità quasi sette volte maggiore di presentare una compromissione funzionale (Vilchis-Flores et al., 2019) [20].

La vulnerabilità delle cellule β si inserisce dunque in un contesto nel quale interagiscono età, adiposità, profilo lipidico e carico nutrizionale. L’accumulo di grasso viscerale aumenta la domanda insulinica e si accompagna a un ambiente metabolico meno favorevole, mentre l’eccessiva disponibilità energetica può sottoporre il pancreas a una stimolazione persistente. Questi dati osservazionali non dimostrano necessariamente un rapporto causale diretto, ma mostrano che la perdita di efficienza pancreatica può essere presente molto prima della diagnosi.

Il peso della disfunzione β-cellulare appare particolarmente evidente nelle popolazioni di origine indiana asiatica, nelle quali il diabete può comparire in età giovane e con livelli di adiposità relativamente contenuti. In uno studio su 1.264 soggetti senza diabete noto, l’indice di disposizione orale era ridotto del 38% nell’iperglicemia a digiuno isolata e del 32% nell’intolleranza al glucosio isolata rispetto alla normale tolleranza. Le variazioni dell’insulino-resistenza erano invece più modeste. Anche dopo la correzione per età, sesso, BMI, circonferenza della vita e familiarità, la funzione β-cellulare rimaneva il parametro maggiormente associato alla lieve disglicemia (Staimez et al., 2013) [21].

Risultati analoghi sono stati ottenuti nei giovani indiani asiatici con prediabete o diabete di tipo 2 a esordio precoce. Nei pazienti diabetici, l’indice di disposizione orale risultava quasi dieci volte inferiore rispetto ai controlli normotolleranti. Nel prediabete contribuivano sia la ridotta sensibilità insulinica sia la compromissione pancreatica; nel diabete conclamato, invece, soltanto la funzione β-cellulare manteneva un’associazione indipendente significativa (Mohan et al., 2013) [22].

L’insulino-resistenza conserva naturalmente un ruolo importante, poiché aumenta la quantità di insulina necessaria per ottenere la stessa risposta biologica e quindi il lavoro richiesto al pancreas. Tuttavia, non conduce inevitabilmente all’iperglicemia. Molte persone rimangono normoglicemiche perché le cellule β riescono ad aumentare adeguatamente la secrezione. La progressione verso il diabete dipende in larga misura dalla capacità di sostenere nel tempo tale compensazione.

Questa interpretazione è stata confermata in uno studio longitudinale su 302 donne normoglicemiche tre mesi dopo il parto. Durante i cinque anni successivi, 89 svilupparono prediabete o diabete. Queste donne presentavano inizialmente maggiore adiposità, insulino-resistenza e una funzione pancreatica già ridotta, ma il principale fattore predittivo della progressione era il continuo deterioramento dell’ISSI-2, indice che integra secrezione e sensibilità insulinica. Il suo contributo predittivo era molto superiore a quello dell’HOMA-IR, dell’indice di Matsuda, del BMI e della circonferenza della vita (Retnakaran et al., 2023) [23].

Rimane aperto il dibattito sull’ordine iniziale degli eventi. Il modello tradizionale considera l’iperinsulinemia una risposta compensatoria all’insulino-resistenza, seguita dal progressivo fallimento delle cellule β. Un’ipotesi alternativa propone invece che un’eccessiva secrezione insulinica possa contribuire inizialmente allo sviluppo della resistenza. Esaminando studi clinici, genetici, sperimentali e farmacologici, una revisione ha concluso che le evidenze disponibili sostengono prevalentemente la presenza di una disfunzione β-cellulare precoce come principale determinante della disglicemia, pur riconoscendo una possibile eterogeneità tra individui e sottogruppi clinici (Esser et al., 2020) [24].

Nel complesso, l’aumento della glicemia diventa evidente quando la secrezione insulinica non è più adeguata alla richiesta metabolica. La glicemia può quindi essere considerata uno specchio, spesso tardivo, della capacità pancreatica residua. Il suo incremento a digiuno, dopo un’ora o dopo due ore dal carico non indica soltanto che più glucosio è rimasto in circolo, ma suggerisce che il sistema di compenso abbia già iniziato a perdere efficacia. Per questo motivo, valori formalmente normali non garantiscono necessariamente l’integrità delle cellule β, così come un’insulinemia elevata non dimostra automaticamente una funzione pancreatica efficiente. La prevenzione dovrebbe pertanto intervenire prima dell’iperglicemia conclamata, riducendo il carico metabolico e preservando il più a lungo possibile la capacità adattativa delle cellule β.

La concentrazione di insulina presente nel sangue, come abbiamo visto nel precedente capitolo, viene comunemente interpretata come una diretta conseguenza della quantità di ormone secreta dalle cellule β pancreatiche. In realtà, essa rappresenta il risultato dell'equilibrio tra due processi distinti ma strettamente integrati: da un lato la secrezione pancreatica, dall'altro la velocità con cui l'insulina viene rimossa prima di essere immessa in circolazione. Quest'ultimo processo prende il nome di clearance dell'insulina e costituisce uno dei principali determinanti dell'omeostasi metabolica. Dopo essere stata rilasciata nella vena porta, l'insulina raggiunge innanzitutto il fegato, che ne rappresenta il principale organo di eliminazione. In condizioni fisiologiche, il primo passaggio epatico rimuove una quota molto rilevante dell'ormone, regolando così la quantità che raggiunge la circolazione sistemica e, di conseguenza, muscolo, tessuto adiposo e altri organi bersaglio (Tillil et al., 1988) [31]; (Meier et al., 2005) [32].

Per comprendere l'importanza di questo meccanismo è utile immaginare il fegato come un filtro estremamente sofisticato. Ogni molecola di insulina secreta dal pancreas deve attraversarlo prima di raggiungere il resto dell'organismo. Il fegato non elimina una quantità fissa di ormone, ma modula continuamente la propria attività in funzione delle necessità metaboliche. Già negli anni Ottanta fu dimostrato che la clearance insulinica non è un parametro statico: all'aumentare del carico di glucosio cresce la secrezione pancreatica, ma contemporaneamente diminuisce la velocità con cui l'insulina viene rimossa dal fegato. Questo adattamento consente di mantenere concentrazioni sistemiche di insulina sufficientemente elevate durante i periodi di maggiore disponibilità di glucosio, indipendentemente dal fatto che quest'ultimo venga assunto per via orale o somministrato per via endovenosa. In altre parole, l'organismo regola simultaneamente sia la produzione sia l'eliminazione dell'ormone per mantenere un controllo ottimale della glicemia (Tillil et al., 1988) [31].

La regolazione della clearance dipende inoltre dalla particolare modalità con cui il pancreas secerne l'insulina. Contrariamente a quanto si potrebbe immaginare, l'ormone non viene rilasciato in maniera continua, ma attraverso impulsi ritmici che si susseguono ogni pochi minuti. Studi condotti mediante campionamento diretto della vena epatica hanno dimostrato che circa l'80% dell'insulina secreta viene estratto durante il primo passaggio attraverso il fegato e che quest'ultimo modifica quasi istantaneamente la propria capacità di estrazione seguendo il ritmo della secrezione pancreatica. Ciò che cambia durante un aumento della glicemia non è tanto la frequenza degli impulsi, quanto la loro ampiezza: ogni "scarica" contiene una quantità maggiore di insulina e proprio la massa di questi impulsi rappresenta il principale determinante della clearance epatica. Ne emerge una strettissima integrazione funzionale tra pancreas e fegato, nella quale quest'ultimo non svolge il semplice ruolo di organo deputato alla degradazione dell'insulina, ma agisce come un vero regolatore della distribuzione dell'ormone nell'intero organismo (Meier et al., 2005) [32].

Per molti anni la riduzione della clearance dell'insulina è stata considerata esclusivamente una risposta compensatoria all'insulino-resistenza. Secondo questa interpretazione, quando i tessuti diventano meno sensibili all'azione dell'insulina, l'organismo riduce la sua eliminazione per mantenere elevate le concentrazioni circolanti e compensare la ridotta efficacia biologica dell'ormone. Negli ultimi anni, tuttavia, questa visione è stata profondamente rivalutata. Numerose evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono infatti una prospettiva opposta: la ridotta clearance potrebbe rappresentare uno degli eventi iniziali della patogenesi metabolica, precedendo la comparsa dell'insulino-resistenza. In questo modello, una minore eliminazione epatica determina un'esposizione cronica dei tessuti periferici a concentrazioni elevate di insulina. L'iperinsulinemia persistente altererebbe progressivamente la segnalazione insulinica: tale meccanismo consentirebbe di spiegare la contemporanea presenza di ridotta utilizzazione del glucosio e persistente sintesi lipidica osservata nel diabete di tipo 2. (Watada e Tamura, 2017) [33]; (Bergman et al., 2019) [34].

Le osservazioni sperimentali rafforzano ulteriormente questo nuovo paradigma. In un ampio studio condotto su novanta cani metabolicamente sani, la clearance metabolica dell'insulina è risultata il principale determinante della sensibilità insulinica, superando perfino il contributo dell'adiposità e della secrezione insulinica. Gli animali caratterizzati da una minore clearance presentavano concentrazioni basali di insulina più elevate e una sensibilità insulinica significativamente ridotta, mentre la risposta secretoria delle cellule β non costituiva un predittore indipendente della resistenza insulinica. Gli autori hanno quindi proposto che una ridotta eliminazione dell'insulina induca iperinsulinemia cronica, la quale espone continuamente i tessuti periferici all'ormone, favorendone progressivamente la desensibilizzazione. Tale modello ribalta il paradigma tradizionale, suggerendo che la riduzione della clearance possa precedere e contribuire direttamente allo sviluppo dell'insulino-resistenza, anziché rappresentarne semplicemente una conseguenza (Ader et al., 2014) [35].

Le evidenze cliniche nell'uomo risultano altrettanto convincenti. In una coorte prospettica comprendente 570 adulti nativi americani inizialmente privi di diabete e seguiti per quasi otto anni, una ridotta clearance metabolica dell'insulina è risultata associata a maggiore adiposità, iperinsulinemia a digiuno, aumentata secrezione compensatoria e ridotta sensibilità insulinica. Ancora più importante, la diminuzione della clearance si è dimostrata un predittore indipendente dell'insorgenza del diabete di tipo 2 anche dopo l'aggiustamento per adiposità, secrezione insulinica, sensibilità insulinica e altri fattori di rischio metabolici. I soggetti con la minore capacità di eliminare l'insulina presentavano quindi una probabilità significativamente più elevata di sviluppare la malattia negli anni successivi. Inoltre, l'associazione osservata con livelli elevati di alanina aminotransferasi (un enzima utilizzato come indicatore di possibile danno delle cellule del fegato) suggerisce che la steatosi epatica possa compromettere l'estrazione dell'insulina, contribuendo ulteriormente all'iperinsulinemia cronica (Shah et al., 2021) [36].

Anche le differenze etniche osservate in numerose popolazioni sembrano confermare il ruolo centrale della clearance dell'insulina. Le revisioni sistematiche dedicate alle popolazioni africane hanno infatti evidenziato che i livelli periferici di insulina risultano frequentemente superiori rispetto a quelli osservati nelle popolazioni europee. Tuttavia, quando la secrezione viene valutata attraverso il dosaggio del peptide C, che permette di distinguere la produzione pancreatica dall'eliminazione epatica, emerge che gran parte dell'iperinsulinemia può essere spiegata da una ridotta estrazione dell'insulina piuttosto che da una reale ipersecrezione delle cellule β. Nelle popolazioni dell'Africa subsahariana è stato addirittura proposto un modello fisiopatologico nel quale l'iperinsulinemia, sostenuta dalla combinazione di aumentata secrezione e ridotta clearance epatica, rappresenta l'evento iniziale che precede obesità, insulino-resistenza e successivo deterioramento della funzione β-cellulare. Queste osservazioni indicano come la clearance dell'insulina possa rappresentare un importante determinante della suscettibilità individuale al diabete, contribuendo a spiegare parte delle differenze metaboliche osservate tra differenti gruppi etnici (Ladwa et al., 2019) [37]; (Goedecke e Mendham, 2022) [38].

L'importanza della clearance insulinica emerge chiaramente anche in alcune condizioni cliniche specifiche. Nelle donne affette da sindrome dell'ovaio policistico, ad esempio, la marcata iperinsulinemia è stata tradizionalmente attribuita esclusivamente all'insulino-resistenza. Tuttavia, confrontando donne con PCOS e donne con prediabete accuratamente appaiate per età e indice di massa corporea, è emerso che la sensibilità periferica all'insulina risultava sostanzialmente sovrapponibile nei due gruppi. La differenza principale risiedeva invece nella capacità di eliminare l'insulina: le pazienti con PCOS presentavano una clearance metabolica significativamente ridotta, strettamente correlata ai livelli di iperinsulinemia osservati durante il test da carico orale di glucosio. Ciò suggerisce che, l'eccesso di insulina circolante dipenda in larga misura da un'alterata eliminazione dell'ormone e non esclusivamente da un'aumentata secrezione pancreatica (Amato et al., 2015) [39].

Nel loro insieme, queste evidenze indicano che la clearance dell'insulina rappresenta molto più di un semplice meccanismo di eliminazione dell'ormone. Essa costituisce uno dei principali regolatori dell'esposizione dei tessuti all'insulina e contribuisce in modo determinante alla fisiologia metabolica. Una sua riduzione può determinare iperinsulinemia cronica anche in assenza di un'importante ipersecrezione pancreatica, favorendo nel tempo la comparsa dell'insulino-resistenza e aumentando il rischio di diabete di tipo 2. La concentrazione di insulina nel sangue, pertanto, non dovrebbe mai essere interpretata esclusivamente come indice della funzione delle cellule β, ma come il risultato dell'interazione dinamica tra secrezione pancreatica e clearance epatica. Comprendere questo equilibrio significa modificare profondamente il modo di interpretare l'origine dell'iperinsulinemia e, di conseguenza, la fisiopatologia stessa del diabete di tipo 2.

L’iperinsulinemia viene spesso interpretata come il risultato diretto di un’aumentata secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche. Questa spiegazione, tuttavia, è incompleta. La concentrazione dell’ormone nel sangue dipende infatti dall’equilibrio tra la quantità secreta e la velocità con cui viene eliminata, soprattutto dal fegato. Di conseguenza, valori elevati di insulina possono derivare da un’aumentata produzione pancreatica, da una ridotta clearance oppure dalla combinazione variabile di entrambi i processi. Questa distinzione è fondamentale perché le due condizioni non descrivono necessariamente la stessa fase metabolica né lo stesso meccanismo fisiopatologico.

La complessità emerge chiaramente osservando l’insulina a digiuno, spesso utilizzata come indicatore indiretto dell’insulino-resistenza. In una coorte di 470 soggetti ispano-americani, la sua concentrazione risultava influenzata indipendentemente dalla clearance metabolica dell’insulina, dalla sensibilità insulinica, dal BMI, dalla circonferenza della vita e dalla glicemia basale. Tra tutti questi fattori, la clearance mostrava l’associazione quantitativamente più forte, superiore persino a quella della sensibilità all’insulina. I parametri considerati spiegavano complessivamente circa il 52% della variabilità dell’insulinemia a digiuno, dimostrando che questo valore non può essere interpretato automaticamente come misura della sola resistenza insulinica (Goodarzi et al., 2011) [40].

La capacità di eliminare l’insulina varia considerevolmente anche in condizioni apparentemente fisiologiche. In uno studio sperimentale che ha misurato direttamente l’estrazione epatica di primo passaggio, la quota di insulina rimossa dal fegato oscillava dal 22,4% al 77,2%, con una media di circa il 50%. Una maggiore estrazione epatica si associava a una migliore sensibilità insulinica, mentre una minore estrazione corrispondeva a concentrazioni più elevate di insulina a digiuno. L’ampia dispersione osservata tra soggetti sani suggerisce che la clearance rappresenti una caratteristica fisiologica fortemente individuale, influenzata verosimilmente da fattori genetici, ambientali e metabolici (Asare-Bediako et al., 2018) [41].

Questa variabilità può acquisire un significato patologico già durante le primissime fasi dell’aumento ponderale. In dieci uomini sani sottoposti a un incremento intenzionale di due punti di BMI, da 21,8 a 23,8 kg/m², l’insulinemia e l’insulino-resistenza aumentarono pur rimanendo il peso corporeo nell’intervallo considerato normale. L’iperinsulinemia basale dipendeva sicuramente da una modesta crescita della secrezione ma soprattutto da una riduzione della clearance. Dopo un pasto, un carico orale di glucosio o una stimolazione endovenosa, invece, l’aumento dell’insulina era interamente spiegato dalla minore eliminazione dell’ormone, poiché il peptide C e la secrezione pancreatica rimanevano sostanzialmente invariati. Ciò indica che la riduzione della clearance può rappresentare uno dei primi adattamenti metabolici all’aumento della massa adiposa, precedente alla marcata ipersecrezione tipica dell’obesità conclamata (Erdmann et al., 2008) [42].

Il contributo relativo di secrezione e clearance, tuttavia, non rimane costante, ma cambia in funzione del grado di adiposità e della condizione metabolica. In 291 soggetti suddivisi secondo le classi di BMI, l’iperinsulinemia a digiuno aumentava progressivamente con il peso corporeo ed era sostenuta prevalentemente da una maggiore secrezione, mentre la riduzione della clearance forniva un contributo più contenuto. Dopo il pasto, invece, la secrezione aumentava soltanto nei soggetti sovrappeso e non cresceva ulteriormente negli obesi. In questi ultimi, l’ulteriore aumento dell’insulina circolante dipendeva soprattutto dalla progressiva diminuzione della clearance. Parallelamente, la risposta glicemica postprandiale peggiorava con l’aumento del BMI, suggerendo che l’elevata insulinemia non fosse più sufficiente a compensare completamente la perdita di sensibilità (Erdmann et al., 2009) [43].

Studi più recenti hanno ulteriormente rafforzato l’ipotesi che la riduzione della clearance possa costituire un evento iniziale nell’iperinsulinemia associata all’obesità. In due coorti indipendenti, comprendenti complessivamente oltre cinquecento partecipanti, tutti i soggetti obesi presentavano una diminuzione della clearance insulinica, progressivamente più marcata con l’aumentare dell’insulino-resistenza. Nei primi livelli di compromissione metabolica, invece, la secrezione rimaneva sostanzialmente invariata. L’incremento dell’insulina circolante non sembrava quindi richiedere necessariamente una maggiore produzione pancreatica, ma sicuramente da una riduzione della clearance (Fu et al., 2022) [44].

Quando compare il diabete di tipo 2, l’interazione tra secrezione e clearance diventa ancora più complessa. In 348 pazienti con diabete, l’insulina basale risultava generalmente più elevata rispetto ai controlli, ma tale aumento dipendeva soprattutto dalla riduzione della clearance e non da una maggiore secrezione. Nel periodo postprandiale, al contrario, le concentrazioni insuliniche erano inferiori e non aumentavano in relazione al BMI come nei soggetti non diabetici. Con il progredire della malattia, la risposta secretoria precoce diminuiva progressivamente, esprimendo il deterioramento delle cellule β. La secrezione tardiva poteva invece aumentare considerevolmente, ma veniva controbilanciata da un incremento della clearance, cosicché l’insulina periferica non rifletteva pienamente la quantità effettivamente secreta (Erdmann et al., 2012) [45].

Queste osservazioni mostrano perché la semplice misurazione dell’insulina plasmatica possa risultare fuorviante. Una concentrazione elevata non dimostra necessariamente ipersecrezione, così come un valore relativamente contenuto non esclude una risposta pancreatica intensa, qualora l’ormone venga eliminato rapidamente. Per comprendere l’origine dell’iperinsulinemia è quindi necessario distinguere il contributo della secrezione da quello della clearance.

Il fegato occupa una posizione centrale in questo equilibrio: nei pazienti con steatosi epatica semplice o steatoepatite non alcolica, la clearance epatica dell’insulina risultava ridotta di circa il 30% rispetto ai soggetti senza accumulo di grasso epatico. La compromissione era già presente nella steatosi semplice e non peggiorava in relazione alla gravità della fibrosi e dell’infiammazione, suggerendo che il difetto epatico compaia precocemente con l’accumulo di lipidi. La clearance sistemica, invece, diminuiva progressivamente con l’aggravarsi dell’infiammazione e del danno cellulare. Poiché la secrezione insulinica non differiva significativamente tra steatosi semplice e non-alcolica, l’iperinsulinemia risultava maggiormente associata alla ridotta eliminazione dell’ormone che a un aumento della sua produzione (Bril et al., 2014) [46].

In un altro studio su una coorte portoghese “PREVADIAB2”, comprendente 1.019 partecipanti, il passaggio dalla normoglicemia al prediabete e al diabete di tipo 2 si accompagnava a un progressivo incremento del BMI, dell’insulino-resistenza, dell’insulinemia e della steatosi epatica. I soggetti con il profilo metabolico peggiore mostravano contemporaneamente una minore capacità di eliminare l’insulina. La correlazione era particolarmente evidente nei soggetti normoglicemici e meno compromessi (Patarrão et al., 2024) [47].

Il possibile rapporto causale tra ridotta clearance e iperinsulinemia è stato approfondito anche mediante modelli animali che, già a due mesi di età, presentavano una marcata diminuzione dell’eliminazione epatica dell’insulina e iperinsulinemia, in assenza di obesità, steatosi, aumento della lipolisi o insulino-resistenza sistemica. Soltanto nei mesi successivi comparivano riduzione del recettore insulinico, resistenza insulinica epatica e steatosi. La sequenza temporale osservata colloca quindi la riduzione della clearance e la conseguente iperinsulinemia all’inizio della cascata, prima delle principali alterazioni tradizionalmente considerate responsabili dell’insulino-resistenza (Ghadieh et al., 2019) [48].

Nel complesso, queste evidenze mostrano che l’iperinsulinemia non costituisce un fenomeno unico né può essere attribuita automaticamente a un’eccessiva attività delle cellule β. Nelle prime fasi dell’aumento ponderale, la diminuzione della clearance può precedere l’ipersecrezione e aumentare l’esposizione sistemica all’insulina. Con l’aumentare dell’obesità e dell’insulino-resistenza, secrezione e clearance possono contribuire in misura differente nello stato basale e dopo i pasti. Nelle fasi avanzate del diabete, infine, il deterioramento della funzione β-cellulare modifica ulteriormente questo equilibrio. La ridotta clearance dell’insulina non deve quindi essere considerata soltanto una risposta compensatoria, ma un possibile regolatore iniziale dell’iperinsulinemia e, in alcune condizioni, uno dei meccanismi capaci di favorire la successiva comparsa dell’insulino-resistenza.

Per molti anni l’iperinsulinemia è stata interpretata quasi esclusivamente come una risposta compensatoria all’insulino-resistenza: quando i tessuti diventano meno sensibili all’azione dell’insulina, le cellule β pancreatiche aumentano la secrezione dell’ormone per mantenere la glicemia entro limiti compatibili con la normalità. Questa spiegazione conserva una parte importante di validità, ma non descrive completamente la relazione tra i due fenomeni. Le evidenze sperimentali mostrano infatti che un’esposizione prolungata a concentrazioni elevate di insulina può, a sua volta, ridurre la capacità dei tessuti di rispondere all’ormone. Iperinsulinemia e insulino-resistenza non devono quindi essere considerate come due eventi necessariamente disposti in una sequenza rigida, ma come componenti di un circuito capace di autoalimentarsi: l’aumento dell’insulina può inizialmente sostenere il controllo glicemico, ma nel tempo può contribuire alla progressiva desensibilizzazione dei tessuti bersaglio.

Una delle dimostrazioni più significative proviene da uno studio condotto su giovani soggetti sani, nei quali venne indotta per 72–96 ore un’iperinsulinemia di entità fisiologica, mantenendo la glicemia normale. Dopo pochi giorni, l’utilizzazione sistemica del glucosio risultava ridotta del 20–40%. Il difetto non riguardava l’utilizzo del glucosio, che rimaneva sostanzialmente in parametri normoglicemici, ma il suo utilizzo ai fini energetici, cioè soprattutto la trasformazione e l’immagazzinamento sotto forma di glicogeno (riserva di glucosio dell’organismo). Anche la capacità dell’insulina di sopprimere la produzione epatica di glucosio rimaneva preservata, indicando che l’alterazione iniziale interessava prevalentemente i tessuti periferici, in particolare il muscolo scheletrico. L’iperinsulinemia isolata riduceva inoltre la successiva risposta secretoria delle cellule β a uno stimolo iperglicemico. Quando, invece, l’insulina elevata era associata a una lieve iperglicemia cronica, la risposta pancreatica aumentava notevolmente, ma persisteva il difetto selettivo della sintesi di glicogeno. Questi dati dimostrano che una concentrazione persistentemente elevata di insulina può indurre direttamente resistenza insulinica anche in persone inizialmente sane (Del Prato et al., 1994) [49].

Le cellule muscolari umane coltivate in vitro confermano questo modello. Dopo tre giorni di esposizione prolungata all’insulina, la successiva stimolazione acuta determinava un assorbimento di glucosio significativamente inferiore. Parallelamente diminuivano la fosforilazione di IRS-1 e quella di AKT, due passaggi essenziali della cascata insulinica, che vedremo nel capitolo seguente. La riduzione di TNF-α (una molecola che favorisce la risposta infiammatoria dell’organismo) e l’assenza di modificazioni significative di diversi geni lipidici e mitocondriali indicavano inoltre che l’iperinsulinemia, da sola, era sufficiente a indurre resistenza insulinica senza riprodurre l’intero ambiente infiammatorio e lipotossico del diabete (Turner et al., 2020) [50].

La desensibilizzazione può iniziare già a livello del recettore dell’insulina. L’esposizione cronica all’ormone riduce la capacità del recettore di autofosforilarsi (avvio della trasmissione del segnale all’interno della cellula) dopo una nuova stimolazione, pur senza diminuirne necessariamente il numero presente sulla membrana cellulare. Dopo la rimozione temporanea dell’insulina, la struttura e l’autofosforilazione tornavano apparentemente normali; tuttavia, una successiva breve esposizione ripristinava rapidamente il fenotipo resistente. Questo comportamento suggerisce l’esistenza di una sorta di memoria molecolare dell’iperinsulinemia, attraverso la quale il recettore rimane predisposto a rispondere in modo inadeguato anche dopo la temporanea scomparsa dello stimolo cronico. (Catalano et al., 2014) [51].

In altri contesti, l’iperinsulinemia non modifica soltanto la funzionalità del recettore, ma ne riduce anche l’espressione. Una metanalisi comprendente oltre 450 campioni di muscolo scheletrico umano ha evidenziato una relazione inversa tra insulina a digiuno ed espressione dell’mRNA di INSR (il gene che contiene le informazioni necessarie per produrre il recettore dell’insulina). Nei miotubi (cellule immature che daranno origine alle fibre muscolari) sottoposti a esposizione cronica all’insulina diminuivano il gene INSR, la quantità totale della proteina del recettore e la quota presente sulla superficie cellulare. Contemporaneamente risultavano attenuate la fosforilazione di AKT e la captazione del glucosio. Parte di queste alterazioni persisteva anche dopo alcune ore di rimozione dell’insulina. L’eccesso cronico di insulina può quindi riprogrammare l’espressione dei principali componenti della propria stessa via di segnalazione, riducendo progressivamente la capacità della cellula di percepire l’ormone (Cen et al., 2022) [52].

Un processo simile è stato osservato nelle cellule epatiche Hep G2. Dopo sedici ore di esposizione all’insulina, la quantità del recettore diminuiva in modo dose-dipendente. Le alterazioni funzionali erano però ancora più marcate: la fosforilazione del recettore scendeva fino al 22%, e l’interazione tra IRS-1 e PI3K (due passaggi essenziali della cascata insulinica) si riduceva del 66%. La quantità di PI3K rimaneva invariata, indicando che il problema non consisteva nella mancanza dell’enzima, ma nell’incapacità di reclutarlo correttamente all’interno del complesso di segnalazione. L’iperinsulinemia comprometteva quindi simultaneamente il recettore, IRS-1 e il passaggio verso PI3K, interrompendo la cascata già nelle sue fasi iniziali (Yuan et al., 2002) [53].

Un’ulteriore forma di resistenza insulinica è stata osservata nelle cellule endoteliali microvascolari cerebrali. In questo caso il numero totale dei recettori aumentava, ma la loro funzionalità diminuiva: l’autofosforilazione risultava compromessa, una quota maggiore rimaneva bloccata sulla membrana e l’internalizzazione dopo lo stimolo insulinico era ridotta. L’inibizione ripristinava la fosforilazione, la segnalazione e l’internalizzazione del recettore. Tali alterazioni potrebbero ridurre il trasporto dell’insulina attraverso la barriera emato-encefalica (filtro selettivo che protegge il cervello dalle sostanze potenzialmente dannose) e contribuire alla resistenza insulinica cerebrale associata all’obesità (Watson et al., 2022) [54].

Nel complesso, le evidenze mostrano che l’iperinsulinemia cronica può agire su più livelli: modifica la conformazione e l’autofosforilazione del recettore, ne riduce l’espressione o ne accelera la degradazione, altera IRS-1 e il reclutamento della PI3K, attenua AKT e compromette il trasporto e l’immagazzinamento del glucosio. Questi effetti coinvolgono muscolo, fegato, tessuto adiposo, rene ed endotelio cerebrale, pur assumendo caratteristiche differenti nei diversi tessuti.

Si delinea così un circolo vizioso fisiopatologico: una ridotta clearance dell’insulina o una maggiore secrezione aumentano inizialmente l’esposizione sistemica all’ormone; la stimolazione persistente induce progressivamente resistenza insulinica; la minore efficacia dell’insulina rende necessario mantenere concentrazioni dell’ormone ancora più elevate per controllare la glicemia; l’ulteriore iperinsulinemia amplifica i meccanismi di desensibilizzazione. In questa prospettiva, l’iperinsulinemia non rappresenta soltanto il tentativo dell’organismo di compensare un difetto già esistente, ma può diventare uno dei fattori che ne sostengono e accelerano la progressione.