Dal segnale nervoso alla risposta ormonale

Per comprendere come il glutammato trasformi l'attività delle reti neuronali in una risposta di vigilanza e allerta, dobbiamo seguire il suo effetto sui neuroni dell'orexina. Queste cellule, situate nell'ipotalamo laterale, rappresentano un importante collegamento tra metabolismo energetico, attività cerebrale e risposta allo stress. Ricevono infatti numerosi segnali glutammatergici che ne regolano costantemente l'eccitabilità. Le variazioni nella trasmissione del glutammato possono quindi modificare rapidamente l'attività dei neuroni orexinergici, adattando lo stato di vigilanza alle esigenze metaboliche e ambientali. In questo processo, il glutammato trasmette il segnale eccitatorio, mentre l'orexina (un neuropeptide, messaggero chimico, prodotto nell’ipotalamo, una regione del cervello) contribuisce ad amplificarlo e distribuirlo verso altre regioni cerebrali, tra cui il locus coeruleus. Si delinea così un passaggio fondamentale: i segnali metabolici che influenzano la comunicazione neuronale possono contribuire all'attivazione dei circuiti responsabili della vigilanza e della risposta allo stress.

Le evidenze elettrofisiologiche hanno dimostrato che i neuroni dell'orexina possiedono un'attività tonica spontanea ma, soprattutto, sono in grado di amplificare rapidamente la propria attivazione attraverso un sofisticato circuito locale di feedback positivo. Contrariamente a quanto ipotizzato inizialmente, l'orexina non esercita infatti una marcata autoeccitazione diretta sui neuroni che la producono. Il suo effetto principale consiste piuttosto nell'attivare neuroni glutammatergici locali, i quali aumentano il rilascio di glutammato sulle cellule orexinergiche, sincronizzandone la scarica elettrica. Questo circuito determina una robusta depolarizzazione dei neuroni dell'orexina, accompagnata da un incremento della frequenza dei potenziali d'azione (brevi impulsi elettrici che permettono ai neuroni di trasmettere rapidamente informazioni attraverso il sistema nervoso) che può superare di oltre tre volte i valori basali. Grazie a questo meccanismo, una popolazione relativamente piccola di neuroni riesce a reclutare rapidamente l'intera rete orexinergica, coordinando l'attivazione simultanea delle numerose regioni cerebrali responsabili della veglia, dell'attenzione, del comportamento alimentare e della risposta allo stress. Il glutammato non rappresenta quindi soltanto uno stimolo eccitatorio iniziale, ma diventa il principale amplificatore della trasmissione orexinergica, consentendo al sistema di mantenere uno stato di attivazione sufficientemente intenso e prolungato (Li et al., 2002) [6].

L'organizzazione di questo circuito evidenzia inoltre come il cervello utilizzi contemporaneamente meccanismi di amplificazione e di controllo. Mentre il glutammato sincronizza e rafforza l'attività dei neuroni orexinergici, altri sistemi neuromodulatori esercitano un'azione opposta per impedirne un'eccessiva attivazione. Tra questi rivestono particolare importanza la noradrenalina e la serotonina, che inducono un'iperpolarizzazione dei neuroni dell'orexina e ne riducono significativamente la frequenza di scarica. Si realizza così un sistema di autoregolazione estremamente raffinato: il glutammato agisce come acceleratore dell'attività orexinergica, mentre i sistemi monoaminergici contribuiscono a limitarne l'intensità, evitando che l'attivazione dei circuiti della veglia diventi eccessiva o persistente (Li et al., 2002) [6].

Ulteriori conferme del ruolo centrale del glutammato provengono dagli studi farmacologici sui recettori ionotropi non-NMDA (proteine presenti sulla superficie dei neuroni che, attivate dal glutammato, aprono canali ionici). La stimolazione sperimentale di questi recettori mediante acido kainico determina infatti un marcato aumento dell'attivazione dei neuroni dell'orexina, documentato dall'incremento dell'espressione della proteina c-Fos, uno dei principali marcatori di attività neuronale. Al contrario, la somministrazione preventiva dell'antagonista selettivo CNQX riduce significativamente tale risposta, dimostrando che una parte sostanziale dell'attività orexinergica dipende proprio dalla trasmissione glutammatergica mediata dai recettori non-NMDA. Il ruolo predominante della trasmissione glutammatergica emerge con estrema chiarezza: senza un adeguato input di glutammato, l'attività dei neuroni orexinergici si riduce sensibilmente, limitando la capacità del cervello di mantenere uno stato di vigilanza e di preparazione comportamentale (Eyigor et al., 2010) [7].

L'importanza fisiologica di questo circuito emerge con particolare evidenza nelle condizioni in cui la trasmissione glutammatergica viene compromessa. Un esempio è rappresentato dal trauma cranico, nel quale numerosi pazienti sviluppano sonnolenza diurna, riduzione dello stato di vigilanza e frammentazione del ciclo sonno-veglia. Analisi ultrastrutturali hanno dimostrato che tali alterazioni non dipendono da una perdita generalizzata dei neuroni dell'orexina, bensì da una marcata riduzione del glutammato contenuto nelle terminazioni presinaptiche che stabiliscono contatti eccitatori con questi neuroni. In altre parole, il sistema orexinergico rimane strutturalmente presente, ma riceve un numero insufficiente di segnali eccitatori per mantenere il normale livello di attività. È come se il motore fosse perfettamente funzionante, ma ricevesse una quantità insufficiente di carburante per sviluppare tutta la propria potenza. La conseguenza è una riduzione dell'attivazione dei neuroni dell'orexina e, di riflesso, dell'intero sistema di arousal (stato di attivazione del cervello e dell’organismo che aumenta vigilanza, attenzione e capacità di reagire agli stimoli) che da essi dipende (Elliott et al., 2018) [8].

Particolarmente interessante è l'osservazione che questa alterazione possa essere almeno in parte reversibile. La supplementazione con aminoacidi a catena ramificata (BCAA), iniziata dopo il trauma, è risultata infatti capace di ripristinare selettivamente il contenuto di glutammato nelle terminazioni nervose che innervano i neuroni orexinergici dell'ipotalamo laterale. Questo risultato suggerisce che il principale deficit funzionale conseguente al trauma non sia rappresentato da un eccesso di inibizione, bensì da una perdita dell'input glutammatergico eccitatorio. Poiché leucina, isoleucina e valina costituiscono importanti precursori metabolici per la sintesi del glutammato, la loro disponibilità consente di ricostituire progressivamente i depositi presinaptici del neurotrasmettitore, ristabilendo la normale eccitazione dei neuroni dell'orexina. L'effetto appare inoltre altamente selettivo, poiché il ripristino del glutammato è stato osservato soprattutto nelle sinapsi dirette ai neuroni orexinergici, mentre nelle aree corticali maggiormente danneggiate dalla lesione il contenuto del neurotrasmettitore rimane sostanzialmente ridotto. Ciò evidenzia come il sistema dell'orexina rappresenti uno dei bersagli più sensibili delle modificazioni metaboliche che interessano il glutammato e conferma il ruolo centrale di questo neurotrasmettitore nel mantenimento dello stato di vigilanza (Elliott et al., 2018) [8].

Nel loro insieme, queste evidenze delineano un circuito estremamente coerente. Il glutammato non svolge semplicemente la funzione di neurotrasmettitore eccitatorio, ma costituisce il principale regolatore dell'attività dei neuroni orexinergici. Attraverso l'attivazione dei recettori non-NMDA (principalmente i recettori AMPA) e il reclutamento di circuiti glutammatergici locali, esso sincronizza e amplifica la scarica della popolazione orexinergica, permettendo a un numero relativamente limitato di neuroni di coordinare l'attività di vaste reti cerebrali. Quando invece l'input glutammatergico si riduce, come avviene dopo un trauma cranico, l'intero sistema dell'orexina perde efficienza, con una conseguente diminuzione dello stato di vigilanza. Al contrario, quando la disponibilità di glutammato aumenta, l'attivazione dei neuroni orexinergici diventa più intensa e si propaga rapidamente verso le principali strutture bersaglio del sistema di arousal.

L'attivazione dei neuroni orexinergici rappresenta soltanto una parte della risposta cerebrale allo stress. Il locus coeruleus, principale centro di produzione della noradrenalina nel cervello, riceve infatti anche segnali glutammatergici diretti da altre regioni nervose. Questo significa che il glutammato può aumentare lo stato di vigilanza attraverso due vie complementari: stimolando i neuroni dell'orexina e attivando direttamente quelli noradrenergici. Ma da quali regioni provengono questi segnali? E come vengono integrati per trasformare una minaccia in una risposta coordinata di allerta? Per comprenderlo, dobbiamo esaminare le connessioni glutammatergiche che convergono sul locus coeruleus.

Il sistema dell'orexina, tuttavia, non rappresenta l'unica sorgente di attivazione del locus coeruleus. Affinché questo nucleo possa modulare rapidamente lo stato di vigilanza e preparare l'organismo ad affrontare una minaccia, esso riceve un'ampia rete di afferenze glutammatergiche provenienti da diverse regioni del sistema nervoso centrale. Il glutammato costituisce infatti il principale neurotrasmettitore eccitatorio capace di determinare la rapida depolarizzazione dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus, aumentando la loro frequenza di scarica e promuovendo un diffuso rilascio di noradrenalina in numerose aree cerebrali. In questo modo, l'attivazione del locus coeruleus non dipende da un singolo circuito, ma rappresenta il risultato dell'integrazione di molteplici informazioni riguardanti lo stato energetico, cardiovascolare, metabolico ed emotivo dell'organismo. Quando tali segnali convergono simultaneamente, il glutammato agisce come un vero e proprio interruttore capace di trasformare stimoli locali in una risposta globale di allerta.

Uno studio del 2013 dimostra che i neuroni C1, situati nel midollo allungato, contribuiscono ad attivare il sistema noradrenergico durante lo stress. Queste cellule rispondono a stimoli come dolore, ipoglicemia, ipossia e minacce psicologiche. Attraverso il rilascio di glutammato, stimolano direttamente i neuroni del locus coeruleus e di altri nuclei noradrenergici cerebrali, aumentando potenzialmente la produzione di noradrenalina. Parallelamente, possono attivare il sistema nervoso simpatico, favorendo il rilascio periferico di catecolamine (sostanze prodotte dal sistema nervoso e dalle ghiandole surrenali, come adrenalina, noradrenalina e dopamina). Gli esperimenti condotti sui topi evidenziano quindi un collegamento tra segnali di pericolo, trasmissione glutammatergica e attivazione coordinata delle risposte nervose centrali e periferiche allo stress (Holloway et al., 2013) [9].

Questa organizzazione evidenzia come il glutammato rappresenti il principale linguaggio attraverso cui differenti sistemi sensoriali e autonomici convergono sul locus coeruleus. I neuroni noradrenergici non si limitano infatti a ricevere passivamente tali segnali, ma possiedono una peculiare dotazione recettoriale che ne determina la sensibilità agli stimoli eccitatori. Analisi di microdissezione laser condotte sui neuroni noradrenergici umani hanno mostrato un'elevata espressione dei recettori del glutammato, confermando che questo costituisce il principale regolatore fisiologico della loro attività. Ancora più interessante è l'osservazione che, nei soggetti affetti da disturbo depressivo maggiore, l'espressione di specifici recettori mGluR del glutammato risulti significativamente aumentata proprio nei neuroni del locus coeruleus, mentre analoghe modificazioni non vengono osservate nella corteccia prefrontale.

Questo dato suggerisce che, nelle condizioni di stress cronico e depressione, non aumenti semplicemente la quantità di glutammato disponibile, ma cambi la stessa sensibilità dei neuroni noradrenergici al segnale eccitatorio. In altre parole, il locus coeruleus diventa progressivamente più reattivo agli stimoli glutammatergici, favorendo una risposta di allerta più intensa e prolungata. Tale meccanismo potrebbe contribuire sia all'iperattivazione del sistema noradrenergico osservata nella depressione sia alla rapidità con cui farmaci ad azione glutammatergica, come la ketamina, riescono a modificare profondamente la sintomatologia depressiva e l'ideazione suicidaria (Chandley et al., 2014) [10].

La regolazione della trasmissione glutammatergica nel locus coeruleus coinvolge inoltre un sofisticato dialogo tra neuroni e astrociti. Tradizionalmente i trasportatori gliali del glutammato, in particolare GLT-1 e GLAST, sono stati considerati semplici sistemi di rimozione del neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica, con la funzione di limitare l'eccitabilità neuronale e prevenire l'eccitotossicità. Tuttavia, nel locus coeruleus questo paradigma risulta sorprendentemente diverso. È stato infatti dimostrato che l'attivazione farmacologica dei trasportatori del glutammato mediante riluzolo (un farmaco utilizzato principalmente per rallentare la progressione della SLA) determina un aumento, anziché una riduzione, dell'attività dei neuroni noradrenergici. Il meccanismo coinvolge gli astrociti: l'ingresso di glutammato attraverso i trasportatori aumenta la concentrazione intracellulare di sodio, favorisce l'attivazione dello scambiatore sodio-calcio, incrementa il calcio citoplasmatico e induce un ulteriore rilascio di glutammato da parte delle cellule gliali (cellule del sistema nervoso che proteggono, nutrono e sostengono i neuroni). Si genera così un circuito di amplificazione positiva che aumenta l'attivazione dei recettori AMPA presenti sui neuroni del locus coeruleus. Parallelamente, la propagazione del segnale attraverso le gap junction (piccoli canali che collegano direttamente cellule vicine) sincronizza l'attività della rete neuro-gliale, rendendo più efficiente l'attivazione dell'intero sistema noradrenergico. In condizioni fisiologiche questo meccanismo contribuisce ad aumentare la vigilanza e ad attivare le vie discendenti noradrenergiche coinvolte nel controllo del dolore; nelle condizioni di stress persistente, tuttavia, esso potrebbe contribuire a mantenere elevato il tono del locus coeruleus e a prolungare lo stato di iperarousal (Hayashida et al., 2010) [11].

Proseguendo lungo questa rete di afferenze emerge come il locus coeruleus non rappresenti un semplice nucleo che riceve segnali eccitatori indistinti, ma un vero centro di integrazione capace di attribuire un significato funzionale diverso a ciascun input glutammatergico. Uno studio sui topi ha dimostrato che il glutammato attiva i neuroni noradrenergici del locus coeruleus, coinvolti nella vigilanza e nella risposta allo stress. I segnali eccitatori provengono principalmente da tre regioni cerebrali: corteccia prefrontale, ipotalamo laterale e sostanza grigia periacqueduttale (una regione del tronco encefalico che circonda un piccolo canale del cervello, contribuendo a regolare il dolore, le risposte alla paura e allo stress). L’ipotalamo laterale presenta le connessioni più forti, mentre le altre regioni mostrano caratteristiche differenti. Questi risultati evidenziano come circuiti glutammatergici distinti regolino l’attività noradrenergica, contribuendo a modulare le risposte comportamentali agli stimoli ambientali. (Barcomb et al., 2022) [12].

Tra tutte le vie glutammatergiche dirette al locus coeruleus, una delle più rilevanti nella risposta allo stress è rappresentata dalla proiezione proveniente dalla sostanza grigia periacqueduttale ventrolaterale. Questa regione, già nota per il proprio ruolo nella modulazione del dolore e dei comportamenti difensivi, invia una robusta proiezione eccitatoria ai neuroni noradrenergici del locus coeruleus, la cui attività aumenta rapidamente durante l'esposizione a stimoli minacciosi. Attraverso registrazioni di calcio, tecniche optogenetiche ed elettrofisiologiche è stato dimostrato che l'intensità dell'attivazione di questa via rispecchia fedelmente il grado di minaccia percepita dall'organismo. La stimolazione glutammatergica induce infatti correnti eccitatorie dirette nei neuroni noradrenergici, determinando un incremento del rilascio di noradrenalina e una progressiva modulazione dello stato di arousal. L'inibizione sperimentale della stessa via riduce invece la dilatazione pupillare, attenua i comportamenti ansiosi e diminuisce il livello complessivo di arousal. Queste osservazioni dimostrano come il glutammato non si limiti ad attivare il locus coeruleus, ma ne moduli finemente il grado di attivazione, consentendo il passaggio graduale da uno stato di normale vigilanza a condizioni di ansia, fino a livelli estremi di iperarousal tipici delle risposte di panico (Wang et al., 2026) [13].

Nel loro insieme, queste evidenze delineano un'organizzazione gerarchica estremamente raffinata. Il glutammato raccoglie informazioni provenienti da sistemi metabolici, autonomici, cognitivi e difensivi e le convoglia verso il locus coeruleus attraverso afferenze specializzate, ciascuna dotata di proprietà sinaptiche e meccanismi di regolazione propri. Il locus coeruleus integra questi segnali trasformandoli in un'attivazione coordinata del sistema noradrenergico centrale, dalla quale dipendono vigilanza, attenzione, memoria emotiva e preparazione comportamentale. Quando questa attivazione supera una determinata soglia, la noradrenalina rilasciata nelle strutture ipotalamiche contribuisce a stimolare i neuroni secernenti CRH (ormone di rilascio della corticotropina), realizzando il collegamento funzionale tra i circuiti neuronali dell'arousal e la successiva attivazione endocrina dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, responsabile della liberazione di cortisolo.

L'intensa attivazione del locus coeruleus rappresenta il momento in cui la risposta allo stress, fino a questo punto prevalentemente neuronale, inizia a trasformarsi in una risposta neuroendocrina. La noradrenalina rilasciata dai neuroni noradrenergici non rimane infatti confinata alle reti della vigilanza e dell'attenzione, ma raggiunge il nucleo paraventricolare dell'ipotalamo (PVN), il principale centro di controllo dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. È in questa piccola regione dell'ipotalamo che le informazioni provenienti dai sistemi metabolici, autonomici ed emotivi vengono integrate e convertite nel rilascio dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRH), il segnale che avvia la risposta endocrina allo stress. In questo senso il PVN rappresenta una vera e propria centrale di comando: fino a questo momento il cervello ha elaborato e amplificato il segnale di pericolo attraverso glutammato, orexina e noradrenalina; da qui in avanti tale informazione verrà trasformata in una risposta ormonale capace di coinvolgere l'intero organismo.

Che la noradrenalina costituisca uno dei principali attivatori del PVN è stato dimostrato già dai primi studi di microdialisi in vivo. Durante uno stress acuto da immobilizzazione si osserva infatti un rapido e marcato incremento della concentrazione extracellulare di noradrenalina all'interno del nucleo paraventricolare, accompagnato da un aumento dei principali metaboliti catecolaminergici, indice di un intenso rilascio, ricaptazione e turnover del neurotrasmettitore. È interessante osservare che, dopo esposizioni ripetute allo stesso stressore, il picco di rilascio evocato rimane sostanzialmente conservato, mentre cambiano profondamente le condizioni basali: la disponibilità extracellulare di noradrenalina diminuisce, aumenta il metabolismo intraneuronale e si riduce il rapporto tra noradrenalina e diidrossifenilglicole (DHPG, una sostanza prodotta dalla degradazione della noradrenalina). Questi risultati indicano che lo stress cronico non spegne la risposta noradrenergica, ma induce un rimodellamento funzionale del sistema catecolaminergico volto a modificarne continuamente il livello di attività. In altre parole, il cervello non perde la capacità di rispondere allo stress, bensì ridefinisce il proprio punto di equilibrio, predisponendosi a reagire più rapidamente agli stimoli successivi (Pacak et al., 1992) [14].

Affinché la noradrenalina possa trasformare questo segnale in una risposta endocrina è tuttavia necessario che i neuroni del PVN siano in grado di riconoscerla e interpretarla. Analisi anatomiche e autoradiografiche hanno dimostrato che i recettori adrenergici α1 e α2 non sono distribuiti uniformemente all'interno del nucleo paraventricolare, ma risultano particolarmente concentrati nella regione parvocellulare mediale, sede della maggior parte dei neuroni che sintetizzano il CRH. Questa organizzazione suggerisce che le catecolamine siano strutturalmente predisposte a esercitare un controllo preferenziale proprio sulle cellule responsabili dell'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene volto a evitare un'eccessiva stimolazione catecolaminergica dei neuroni CRH durante condizioni di attivazione protratta dell'asse HPA, evidenziando come anche il sistema recettoriale partecipi attivamente ai processi di adattamento allo stress cronico (Cummings e Seybold, 1988) [15].

L'attivazione del circuito neuronale-gliale rappresenta tuttavia soltanto uno dei meccanismi attraverso cui la noradrenalina promuove il rilascio di CRH. Lo studio dimostra che la noradrenalina può attivare direttamente i neuroni che producono CRH, coinvolti nella risposta ormonale allo stress. Attraverso i recettori α1-adrenergici, favorisce l'apertura dei canali del calcio, aumentando l'eccitabilità neuronale. Questo processo avviene anche senza l'intervento dei circuiti del glutammato e del GABA, indicando un meccanismo indipendente di attivazione. Nei modelli sperimentali, l'esposizione prolungata al corticosterone (un ormone prodotto dalle ghiandole surrenali) riduce questa risposta, evidenziando un sistema di controllo che limita l'eccessiva attivazione dei neuroni CRH. I risultati suggeriscono quindi che la noradrenalina regoli direttamente l'attività dei circuiti ipotalamici responsabili della risposta endocrina allo stress (Gouws et al., 2022) [16].

La trasmissione noradrenergica diretta al nucleo paraventricolare assume un'importanza ancora maggiore quando si analizza l'organizzazione dell'intero asse dello stress. Le principali afferenze catecolaminergiche che raggiungono il PVN originano infatti dal locus coeruleus e dal nucleo del tratto solitario, formando una rete integrata di neuroni noradrenergici che convoglia verso l'ipotalamo informazioni riguardanti lo stato metabolico, cardiovascolare, immunitario e comportamentale dell'organismo. Esperimenti di denervazione selettiva di queste proiezioni hanno dimostrato che la loro eliminazione riduce significativamente la secrezione di ACTH e di corticosterone in risposta a uno stress acuto, confermando che le afferenze catecolaminergiche rappresentano uno dei principali sistemi eccitatori dei neuroni CRH. Ancora più interessante è quanto osservato durante lo stress cronico variabile. In questa condizione la rimozione delle afferenze noradrenergiche continua ad attenuare il rilascio di ACTH, ma non impedisce il mantenimento della secrezione di corticosterone, poiché la corteccia surrenalica sviluppa una maggiore sensibilità all'ormone ipofisario. Ciò dimostra che l'organismo non si limita a modificare l'attività dei circuiti nervosi centrali, ma mette in atto adattamenti anche a livello periferico, rendendo le ghiandole surrenali capaci di produrre quantità adeguate di glucocorticoidi anche in presenza di una ridotta stimolazione centrale. Lo stress cronico, quindi, non dipende esclusivamente da un'iperattivazione del cervello, ma da una profonda riorganizzazione dell'intero asse ipotalamo-ipofisi-surrene, nella quale plasticità neuronale e adattamenti endocrini cooperano per mantenere la risposta allo stress (Flak et al., 2014) [17].

Le evidenze analizzate mostrano come la noradrenalina rappresenti un collegamento fondamentale tra l’attivazione dei circuiti cerebrali e la risposta endocrina allo stress. Raggiungendo il nucleo paraventricolare dell’ipotalamo, questo neurotrasmettitore stimola i neuroni che producono CRH, sia direttamente sia attraverso circuiti neuronali locali. Quando lo stress persiste, tuttavia, l’organismo modifica progressivamente la propria risposta. Cambiano l’attività noradrenergica, la sensibilità dei neuroni ipotalamici e la capacità delle ghiandole surrenali di rispondere agli stimoli. Questi adattamenti dimostrano che lo stress cronico coinvolge l’intero sistema neuroendocrino, non soltanto il cervello. Ma cosa accade quando i neuroni ipotalamici rilasciano CRH? Attraverso quali passaggi questo segnale raggiunge le ghiandole surrenali e determina la produzione di cortisolo? Per comprenderlo, dobbiamo seguire l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, nel quale il CRH stimola il rilascio di ACTH (ormone prodotto dall’ipofisi che stimola le ghiandole surrenali a rilasciare cortisolo) e avvia una risposta ormonale capace di modificare il metabolismo, l’attività immunitaria e l’equilibrio dell’intero organismo durante lo stress.

Il rilascio del CRH da parte dei neuroni del nucleo paraventricolare rappresenta il punto di passaggio attraverso cui una risposta fino a questo momento confinata al sistema nervoso centrale si trasforma in un adattamento endocrino dell'intero organismo. Una volta immesso nel circolo portale ipotalamo-ipofisario, il CRH raggiunge l'adenoipofisi (la parte anteriore dell’ipofisi, una piccola ghiandola situata alla base del cervello), dove stimola le cellule corticotrope a sintetizzare e rilasciare l'ormone adrenocorticotropo (ACTH). Quest'ultimo entra nella circolazione sistemica e raggiunge la corteccia surrenalica, inducendo la sintesi e la secrezione di cortisolo, il principale glucocorticoide umano. Attraverso il sangue il cortisolo raggiunge praticamente tutti gli organi e i tessuti, modulando il metabolismo energetico, la funzione cardiovascolare, la risposta immunitaria e l'attività cerebrale. La risposta allo stress, pertanto, non rimane confinata ai circuiti neuronali dell'ipotalamo e del tronco encefalico, ma viene trasformata in un segnale endocrino capace di coordinare l'attività dell'intero organismo.

Contrariamente a quanto si potrebbe immaginare, la secrezione di ACTH non dipende esclusivamente dalla quantità di CRH disponibile, ma è organizzata secondo un preciso ritmo circadiano generato da meccanismi centrali. Studi condotti mediante infusione continua di CRH umano per ventiquattro ore hanno dimostrato che, anche in presenza di una stimolazione costante e massimale, la secrezione di ACTH continua a seguire il suo caratteristico andamento giornaliero, con valori minimi durante la notte e un progressivo incremento nelle prime ore del mattino. Quando il feedback negativo del cortisolo viene abolito farmacologicamente mediante metirapone (n farmaco che riduce la produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali), la concentrazione di ACTH aumenta significativamente durante l'intero arco della giornata, ma la ritmicità circadiana rimane sorprendentemente conservata. Ciò dimostra che il ritmo dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene non è generato dal cortisolo stesso, bensì da circuiti centrali, verosimilmente collegati ad una piccola area dell'ipotalamo che funge da orologio biologico principale, mentre il cortisolo svolge principalmente il compito di limitarne l'intensità attraverso il feedback negativo. In altre parole, il CRH rappresenta l'acceleratore dell'asse HPA, mentre il cortisolo agisce come il sistema frenante che impedisce una risposta eccessiva e prolungata (Ur et al., 1995) [18].

L'importanza del feedback glucocorticoideo emerge con ancora maggiore evidenza nelle condizioni di stress protratto. Durante le fasi iniziali di una malattia critica, ad esempio, la risposta dell'ACTH alla somministrazione di CRH rimane sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei soggetti sani, indicando che ipotalamo e ipofisi conservano una normale capacità di risposta. Con il protrarsi dello stress, tuttavia, la situazione cambia progressivamente. Nelle fasi subacute e prolungate della malattia critica la risposta dell'ACTH al CRH si riduce di oltre la metà, nonostante il mantenimento di concentrazioni elevate di cortisolo libero circolante. Questo andamento temporale suggerisce che il problema non risieda in un danno strutturale delle cellule ipotalamiche o ipofisarie, bensì in una soppressione funzionale esercitata dal persistente feedback negativo del cortisolo. L'esposizione cronica ai glucocorticoidi riduce infatti progressivamente la sensibilità dell'ipofisi allo stimolo del CRH e limita la secrezione di ACTH, configurando una forma di adattamento centrale reversibile. Questo meccanismo appare analogo a quanto osservato nei pazienti trattati per lunghi periodi con glucocorticoidi esogeni o dopo la remissione della sindrome di Cushing, condizioni nelle quali l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene necessita di tempo per recuperare la normale responsività agli stimoli fisiologici (Peeters et al., 2018) [19].

Proseguendo lungo questa cascata emerge però un aspetto fondamentale: il cortisolo non rappresenta semplicemente il prodotto finale dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, ma anche il principale regolatore della sua stessa attività. In condizioni fisiologiche, infatti, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo attiva un efficace meccanismo di feedback negativo a livello dell'ipotalamo e dell'adenoipofisi, riducendo progressivamente la secrezione di CRH e ACTH e riportando l'organismo verso l'omeostasi una volta terminato lo stimolo stressante. Questo sistema di autoregolazione impedisce che la risposta endocrina rimanga attiva oltre il necessario, limitando l'esposizione dei tessuti ai glucocorticoidi.

Quando lo stress diventa persistente, il continuo reclutamento dell'asse HPA altera progressivamente questo equilibrio. Nelle fasi iniziali prevale generalmente uno stato di ipercortisolismo, sostenuto dall'attivazione cronica del circuito CRH-ACTH-cortisolo; con il tempo, tuttavia, la persistente esposizione ai glucocorticoidi modifica la sensibilità dei recettori glucocorticoidei, altera l'efficacia del feedback negativo e determina una progressiva perdita della fisiologica ritmicità circadiana del cortisolo. Parallelamente, si instaurano modificazioni strutturali e funzionali dell'ippocampo e della corteccia prefrontale, regioni fondamentali per il controllo inibitorio dell'asse HPA. In alcuni soggetti questa persistente stimolazione può evolvere verso una condizione paradossale di ridotta responsività glucocorticoidea, nella quale il cortisolo, pur essendo presente in quantità elevate o normali, perde progressivamente la capacità di esercitare i propri effetti regolatori sui tessuti bersaglio. Lo stress cronico trasforma così un sistema nato per proteggere l'organismo in un meccanismo capace di perpetuare la disfunzione neuroendocrina e l'infiammazione sistemica (Núñez et al., 2025) [20].

Le conseguenze di questa disregolazione si estendono ben oltre il sistema endocrino. Il cortisolo rappresenta infatti uno dei principali modulatori della risposta immunitaria e, in condizioni fisiologiche, limita la produzione di citochine pro-infiammatorie, riduce la proliferazione dei linfociti, favorisce il mantenimento delle cellule T regolatorie e contribuisce alla conservazione della tolleranza immunologica. Quando però la sensibilità ai glucocorticoidi diminuisce, queste funzioni vengono progressivamente compromesse. Ne consegue un aumento della produzione di mediatori infiammatori quali IL-6, TNF-α e IL-17, una riduzione delle citochine antinfiammatorie come IL-10, una minore attività delle cellule Natural Killer e una progressiva perdita della regolazione immunitaria. Questo stato di infiammazione cronica favorisce la comparsa o la progressione di numerose patologie autoimmuni, tra cui artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi multipla, tiroiditi autoimmuni e malattie infiammatorie croniche intestinali. Parallelamente, la persistente esposizione ai glucocorticoidi contribuisce allo sviluppo di alterazioni metaboliche, cardiovascolari, gastrointestinali, muscoloscheletriche e neuropsichiatriche, confermando come la risposta allo stress coinvolga simultaneamente praticamente tutti gli apparati dell'organismo (Núñez et al., 2025) [20].

Le conoscenze maturate negli ultimi anni hanno trovato importanti applicazioni anche nella pratica clinica. Il test di stimolazione con CRH rappresenta oggi uno degli strumenti più utilizzati per valutare l'integrità funzionale dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene nei pazienti con sospetto deficit di ACTH. Grazie all'impiego dei moderni immunodosaggi basati su anticorpi monoclonali è stato recentemente dimostrato che un valore di cortisolo sierico pari a 12,6 μg/dL, misurato 30 minuti dopo la somministrazione di CRH, identifica con elevata accuratezza i pazienti che necessitano di terapia sostitutiva con idrocortisone, risultando più preciso rispetto al tradizionale cutoff di 18 μg/dL utilizzato in passato. Questo risultato evidenzia come una conoscenza sempre più approfondita della fisiologia dell'asse HPA non produca soltanto avanzamenti teorici, ma consenta anche di migliorare la diagnosi e la gestione clinica delle patologie endocrine correlate allo stress (Izuchi et al., 2026) [21].

Il percorso affrontato in questo paragrafo ci ha permesso di comprendere come lo stress coinvolga l'intero organismo. Tutto ha origine nel cervello, dove i segnali nervosi attivano una risposta che coinvolge progressivamente glutammato, orexina, noradrenalina e asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Attraverso il rilascio di CRH e ACTH, questa attività si traduce nella produzione di cortisolo, preparando l'organismo ad affrontare le situazioni di pericolo. Tuttavia, quando lo stress persiste, gli stessi meccanismi protettivi possono trasformarsi in fattori di squilibrio. Le alterazioni del ritmo circadiano e del feedback negativo modificano la regolazione ormonale, metabolica e immunitaria, favorendo processi infiammatori e disfunzioni cellulari. Emerge così un principio fondamentale: la salute dipende non soltanto dalla capacità di attivare una risposta allo stress, ma anche da quella di interromperla quando non è più necessaria. È questo equilibrio tra attivazione e recupero che permette all'organismo di conservare la propria stabilità fisiologica nel tempo.