Diabete di tipo 1 e perdita delle cellule pancreatiche

Il diabete di tipo 1 rappresenta una delle manifestazioni più emblematiche del fallimento della tolleranza immunitaria. In condizioni fisiologiche, le cellule T regolatrici (Treg), identificate dal fenotipo CD4⁺ e CD25⁺, mantengono un delicato equilibrio con le cellule T effettrici, impedendo che l’organismo reagisca contro i propri tessuti. Quando questo equilibrio si altera, come accade nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario perde la capacità di distinguere tra “proprio” ed “estraneo”, attaccando selettivamente le cellule β pancreatiche produttrici di insulina. È come se una forza di polizia, normalmente addetta al controllo dell’ordine, iniziasse a colpire i cittadini che dovrebbe proteggere, destabilizzando l’intera società biologica.

Le evidenze sperimentali confermano che nei soggetti affetti da diabete di tipo 1 non si osserva necessariamente una riduzione del numero assoluto di Treg, quanto piuttosto una compromissione funzionale della loro capacità soppressiva. Uno studio ha mostrato che, sebbene le cellule Treg altamente attivate CD4⁺ e CD45 risultino aumentate nei pazienti con diabete tipo 1 A, esse sono paradossalmente incapaci di esercitare la loro funzione regolatoria. Tale disfunzione si associa a una ridotta capacità di secrezione insulinica residua, suggerendo che non è solo la quantità, ma soprattutto la qualità delle Treg a determinare la progressione della malattia (Haseda et al., 2013) [1].

Parallelamente, altri ricercatori hanno individuato nei linfonodi pancreatici (strutture immunitarie vicine al pancreas che partecipano al controllo delle risposte immunitarie) dei pazienti diabetici un ambiente immunitario profondamente alterato, dominato da un’espansione delle cellule Th17, note per la loro attività infiammatoria, e da Treg funzionalmente difettose. In questa sede critica, dove il sistema immunitario entra in contatto con gli antigeni pancreatici, l’equilibrio tra controllo e aggressione si rompe a favore dell’infiammazione, facilitando la distruzione delle cellule β pancreatiche (Ferraro et al., 2011) [2].

Il concetto di squilibrio Th17/Treg è stato confermato anche da studi su modelli animali, come quello condotto sui ratti BioBreeding, predisposti al diabete. In questi animali, l’eccessiva espansione delle cellule Th17 e l’alterazione del repertorio delle cellule T periferiche precedono lo sviluppo clinico del diabete. Il ripristino dell’equilibrio immunitario mediante il trasferimento di cellule T regolatrici o la loro espansione in vivo riduce significativamente l’incidenza della malattia, confermando che la perdita di tolleranza è una causa primaria e non una semplice conseguenza del processo autoimmune (Van den Brandt et al., 2010) [3].

Negli esseri umani, la comprensione di questi meccanismi ha portato a tentativi terapeutici mirati a ripristinare la funzione delle Treg. La rapamicina, un immunosoppressore tradizionalmente impiegato nei trapianti, ha dimostrato la capacità di espandere selettivamente in vitro le cellule CD4⁺CD25⁺, mantenendone intatta la funzione soppressiva. Questa scoperta ha aperto la strada a strategie di terapia cellulare ex vivo, basate sull’infusione di Treg autologhe (cellule immunitarie regolatrici provenienti dallo stesso paziente) per ristabilire la tolleranza immunitaria (Battaglia et al., 2005) [4].

Gli studi clinici successivi hanno dimostrato la fattibilità di questo approccio: tra il 2012 e il 2014, sono stati trattati bambini con diabete di tipo 1 di recente insorgenza con infusioni di Treg autologhe espanse ex vivo, osservando non solo un aumento delle Treg circolanti, ma anche una significativa preservazione della funzione β cellulare e una riduzione del fabbisogno di insulina esogena. In alcuni casi, i pazienti hanno mantenuto un controllo glicemico soddisfacente senza ricorrere all’insulina per diversi mesi, un risultato straordinario per una patologia tradizionalmente irreversibile (Marek-Trzonkowska et al., 2012) [5]; (Marek-Trzonkowska et al., 2013) [6]; (Marek-Trzonkowska et al., 2014) [7].

Queste osservazioni sperimentali e cliniche trovano conferma in un contesto più ampio: le cellule T regolatrici costituiscono il principale meccanismo di difesa contro l’autoimmunità in generale. Nel 2010 un ricercatore ha sottolineato che difetti quantitativi o qualitativi di tali cellule sono comuni a molte patologie autoimmuni, tra cui sclerosi multipla, lupus e artrite reumatoide. Nel diabete di tipo 1, la loro incapacità di sopprimere la risposta contro gli antigeni β-cellulari rappresenta la chiave patogenetica che unisce genetica, ambiente e disfunzione immunitaria (Buckner, 2010) [8].

In sintesi, il diabete di tipo 1 può essere considerato il risultato finale di un equilibrio immunologico infranto: da un lato, una risposta infiammatoria iperattiva guidata dalle cellule Th17 e T effettrici; dall’altro, un sistema regolatorio incapace di contenere l’attacco. Ripristinare l’armonia tra questi due poli, come un direttore d’orchestra che riporta ordine in un insieme caotico, appare oggi una delle strategie più promettenti per preservare la funzione pancreatica e cambiare il destino clinico di questa complessa malattia autoimmune.

Nel diabete di tipo 1, la resistenza all’insulina, tradizionalmente considerata un fenomeno tipico del diabete di tipo 2, si è rivelata negli ultimi anni un elemento chiave anche nella patogenesi e nella progressione della forma autoimmune. È come se, oltre all’attacco del sistema immunitario alle cellule β, l’organismo dovesse affrontare un’ulteriore difficoltà: quella di rispondere in modo adeguato all’insulina residua o esogena (insulina somministrata dall’esterno), aggravando così l’instabilità metabolica tipica della malattia.

Le prime evidenze in questo senso derivano da studi prospettici su parenti di primo grado di pazienti con diabete di tipo 1, già positivi agli autoanticorpi contro le isole pancreatiche. Alcuni ricercatori hanno dimostrato che la resistenza all’insulina, misurata attraverso l’indice HOMA-IR, rappresenta un fattore di rischio indipendente per la progressione verso la malattia conclamata. Nello stesso studio, il rapporto tra la risposta insulinica di prima fase e l’HOMA-IR si è rivelato un indicatore ancora più potente per prevedere l’insorgenza del diabete, evidenziando come un equilibrio alterato tra secrezione e azione insulinica possa anticipare la diagnosi (Xu et al., 2007) [9].

Risultati simili erano già stati osservati da altri ricercatori nel 2004, i quali hanno evidenziato che i parenti autoanticorpo-positivi che progredivano verso la malattia mostravano fin dalle fasi precliniche una ridotta sensibilità all’insulina, sproporzionata rispetto alla loro capacità secretoria. Il rapporto HOMA-R/FPIR (indice di resistenza rapportato alla secrezione) si è rivelato il predittore più forte di progressione, suggerendo che la perdita del controllo glicemico inizia ben prima della completa distruzione β-cellulare (Fourlanos et al., 2004) [10].

Queste osservazioni sono state confermate e ampliate in tempi più recenti dallo studio di un altro ricercatore che ha analizzato oltre 6.000 parenti autoanticorpo-positivi. L’indice HOMA-IR e l’indice di Matsuda, rispettivamente indicatori di resistenza e di sensibilità insulinica, sono risultati fortemente associati con la progressione dagli stadi precoci (autoimmunità silente) fino al diabete clinico. In particolare, valori elevati di HOMA-IR e bassi di Matsuda aumentavano il rischio di passaggio da stadio 1 a 3, anche dopo aggiustamento per i marker di secrezione insulinica. Ciò dimostra che la resistenza all’insulina non è un semplice effetto collaterale, ma un fattore che accelera la transizione verso la malattia manifesta (Petrelli et al., 2024) [11].

Sul piano fisiopatologico, la resistenza all’insulina nei soggetti con diabete di tipo 1 può essere paragonata a un “rumore di fondo metabolico” che amplifica gli effetti dell’autoimmunità. Nel 2015, attraverso una revisione sistematica e metanalisi di studi di clamp euglicemico (test che valuta quanto efficacemente i tessuti rispondono all’insulina), è stato confermato che nei pazienti con diabete di tipo 1 esiste una ridotta sensibilità all’insulina sia a livello epatico che periferico, con una minore capacità di sopprimere la produzione di glucosio endogeno e un assorbimento ridotto di glucosio da parte dei muscoli. Anche la lipolisi risulta meno inibita, contribuendo alla tendenza all’iperglicemia e alla chetosi (Donga et al., 2015) [12].

Al di là dei meccanismi metabolici, altri ricercatori hanno evidenziato una relazione immuno-metabolica più diretta: nei soggetti adulti con diabete di tipo 1 di recente diagnosi, i titoli di anticorpi anti-insulina sono inversamente correlati alla sensibilità all’insulina. In altre parole, maggiore è la risposta autoimmune contro l’insulina, minore risulta la capacità dei tessuti di rispondervi. Questo legame sottolinea come l’immunità e il metabolismo non siano compartimenti separati, ma sistemi intrecciati che si influenzano reciprocamente (Burkart et al., 2018) [13].

Complessivamente, i dati suggeriscono che la resistenza all’insulina non solo coesiste con il diabete di tipo 1, ma ne influenza attivamente l’evoluzione. In un certo senso, la malattia può essere vista come il risultato dell’incontro di due debolezze: un sistema immunitario che distrugge le cellule β e un organismo che risponde sempre meno efficacemente all’insulina disponibile. Intervenire su quest’ultimo aspetto, migliorando la sensibilità insulinica attraverso nutrizione, attività fisica o farmaci insulino-sensibilizzanti, potrebbe rappresentare un importante passo nella prevenzione e nella gestione delle fasi precoci della malattia autoimmune.

Nel diabete di tipo 1, la via di segnalazione mTOR funziona come un “commutatore” metabolico che decide se le cellule T imboccheranno la strada dell’attacco o quella del controllo: quando mTOR è attivo, integra i segnali ambientali e spinge le cellule T verso i profili effettori (Th1, Th2, Th17); quando viene attenuato, favorisce invece la nascita di cellule T regolatrici FoxP3⁺, cioè le guardie che ristabiliscono l’ordine immunitario. In modelli murini privi di mTOR nelle cellule T, la differenziazione effettrice si blocca mentre aumenta la generazione di Treg, a ricordarci che “quanto carburante” e “quali segnali” percepisce una cellula sono determinanti almeno quanto l’antigene che riconosce (Delgoffe et al., 2009) [14].

Questa chiave di lettura metabolico-immunologica apre anche spiragli terapeutici: in modelli NOD (Non-Obese Diabetic, un modello animale fondamentale per studiare il diabete tipo 1), la metformina non agisce solo da ipoglicemizzante, ma rimodella il sistema immunitario sopprimendo mTOR nelle cellule T e mTOR/STAT3 nelle cellule dendritiche (cellule che riconoscono potenziali minacce), riducendo le citochine pro-infiammatorie e incrementando le Treg; il risultato pratico è un ritardo o una minore incidenza dell’esordio del diabete, come se si abbassasse il “volume” dell’infiammazione proprio nei linfonodi che drenano il pancreas (Suzuki et al., 2025) [15].

In parallelo, intervenire su mTOR può proteggere direttamente l’“organo bersaglio”: in modelli sperimentali, una formulazione fitoterapica tradizionale (tisana di Cai) attiva AMPK, inibisce mTOR e potenzia l’autofagia mitocondriale nelle β-cellule, con isole pancreatiche più integre, migliore secrezione insulinica e marcatori infiammatori ridotti; è come aiutare la cellula a fare “pulizia di officina”, rimuovendo mitocondri danneggiati e recuperando efficienza energetica in un ambiente ostile (Li et al., 2024) [16].

Nel loro insieme, queste evidenze mostrano che mTOR è un crocevia dove immunologia e metabolismo si incontrano: modulandone il segnale si può sia spostare l’ago della bilancia dalle cellule T effettrici alle regolatrici, sia rendere le β-cellule più resilienti allo stress; in clonclusione, significa affiancare alla sostituzione dell’insulina una strategia che riduca l’“urto” autoimmune e rinforzi la capacità intrinseca del pancreas di sopravvivere all’assalto.

Nel diabete mellito di tipo 1, la distruzione progressiva delle cellule β pancreatiche è sostenuta da una perdita della tolleranza immunologica nei confronti degli antigeni insulari e dall’attivazione di linfociti T autoreattivi. In questo scenario, mTOR rappresenta uno dei principali regolatori metabolici della risposta dei linfociti T, perché integra disponibilità energetica, segnali di crescita e stimoli derivanti dal recettore antigenico, contribuendo a determinare proliferazione e differenziamento delle cellule immunitarie. L’inibizione farmacologica di mTOR mediante rapamicina, o sirolimus (farmaco immunosoppressore che inibisce principalmente il complesso mTORC1), può quindi modificare la risposta autoimmune intervenendo soprattutto sull’equilibrio tra cellule T effettrici e cellule T regolatorie. La rapamicina inibisce principalmente mTORC1 e limita la proliferazione delle popolazioni effettrici, comprese quelle associate ai fenotipi Th1 e Th17, mentre le cellule T regolatorie FOXP3⁺ risultano relativamente più resistenti a questa inibizione. Questa diversa dipendenza metabolica offre una possibile spiegazione dell’effetto immunomodulatore osservato sperimentalmente: ridurre il segnale mTOR può diminuire la pressione delle cellule autoreattive sulle isole pancreatiche e contemporaneamente aumentare la capacità delle Treg di controllare la risposta autoimmune.

Una delle prime dimostrazioni sperimentali dell'importanza di mTOR nel diabete autoimmune deriva dal modello murino NOD. La somministrazione preventiva di rapamicina ridusse drasticamente l'incidenza del diabete e, alle dosi maggiori utilizzate, impedì lo sviluppo dell'iperglicemia durante il periodo di trattamento. L'effetto risultò particolarmente significativo quando la rapamicina veniva somministrata prima della comparsa della malattia, mentre risultava inefficace nel revertire il diabete già conclamato. Questi risultati indicarono precocemente che l'inibizione di mTOR può ostacolare la fase di espansione e attivazione della risposta autoimmune che precede la distruzione irreversibile delle cellule β (Baeder et al., 1992) [17].

Successivamente, un'importante conferma arrivò da un modello di diabete tipo 1 di nuova insorgenza: i ricercatori utilizzarono una terapia combinata comprendente rapamicina, un agonista correlato all'IL-2 e un antagonista mutato dell'IL-15. Il trattamento arrestò la distruzione autoimmune delle β-cellule e ripristinò la normoglicemia e la tolleranza immunitaria. Particolarmente interessante fu la riduzione dell'espressione di mediatori citotossici e pro-infiammatori, tra cui IFN-γ, IL-1β e TNF-α. Il recupero metabolico risultò associato anche alla riduzione dello stato infiammatorio sistemico e al miglioramento della risposta all'insulina. In questo modello, pertanto, l'inibizione di mTOR costituiva una componente di una strategia capace di agire contemporaneamente sull'autoimmunità e sull'infiammazione metabolica (Koulmanda et al., 2007) [18].

Nel diabete tipo 1, la progressiva perdita delle cellule β pancreatiche deriva dall’interazione tra vulnerabilità della β-cellula e risposta autoimmune, nella quale linfociti T autoreattivi acquisiscono un metabolismo fortemente glicolitico necessario alla loro attivazione e proliferazione. mTORC1 rappresenta uno dei principali regolatori di questa riprogrammazione metabolica: quando il segnale TCR e i fattori di crescita attivano PI3K/AKT/mTOR, aumentano sintesi proteica, metabolismo glicolitico e capacità proliferativa dei linfociti effettori. L’inibizione controllata di mTORC1 può pertanto ridurre l’espansione delle popolazioni effettrici e modificare il rapporto tra cellule T autoreattive e Treg, contribuendo a ricostituire la tolleranza verso gli antigeni delle cellule β. I risultati ottenuti sono particolarmente interessanti: nei topi NOD ciò determina minore infiltrazione immunitaria delle isole pancreatiche, migliore conservazione della secrezione insulinica e ritardo dell’insorgenza del diabete. Parallelamente viene modificato FOXP3, favorendo un profilo immunitario meno diabetogeno (Kong et al., 2021) [19].

Un’evoluzione particolarmente significativa è rappresentata dalla possibilità di veicolare la rapamicina in nanoparticelle, limitandone l’esposizione sistemica e indirizzandone maggiormente l’effetto verso la tolleranza immunologica. Le nanoparticelle ImmTOR contenenti rapamicina sono state associate a una variante ingegnerizzata dell’IL-2 selettiva per le Treg. La combinazione ha aumentato l’espansione e la persistenza delle cellule T regolatorie e, in presenza dell’antigene bersaglio, ha favorito fortemente la comparsa di Treg antigene-specifiche. Nei modelli autoimmuni comprendenti il diabete tipo 1, tale strategia ha fornito protezione dalla malattia, limitando allo stesso tempo l’espansione indesiderata delle cellule immunitarie effettrici che può accompagnare il trattamento con IL-2. In questo caso, quindi, mTOR non viene semplicemente “spento”, ma utilizzato come nodo metabolico per orientare selettivamente la risposta immunitaria verso la tolleranza (Kishimoto et al., 2023) [20].

Questi studi suggeriscono quindi una sequenza biologica particolarmente utile per il capitolo: PI3K/AKT → mTORC1 → metabolismo glicolitico e proliferazione dei linfociti effettori → risposta autoreattiva contro la β-cellula, mentre una modulazione selettiva può favorire:↓ mTORC1 nei linfociti effettori → ↓ espansione autoreattiva → ↑ predominanza/funzione Treg → maggiore conservazione delle β-cellule.

Il punto centrale è però che mTOR non deve essere semplicemente inibito in tutto l'organismo. Nel diabete tipo 1 emerge piuttosto la necessità di ridurre l’iperattività di mTORC1 nelle componenti immunitarie patogene preservando mTORC1/mTORC2 nelle cellule β, dove il pathway rimane necessario per crescita, secrezione insulinica e sopravvivenza. Questa distinzione è essenziale perché evita di presentare l’inibizione di mTOR come universalmente vantaggiosa.

Nel diabete mellito di tipo 1, l’attivazione di mTOR può contribuire alla progressione dell’autoimmunità modificando profondamente il metabolismo dei linfociti T. Dopo l’attivazione antigenica, mTOR favorisce l’espressione di HIF-1α, che aumenta l’utilizzo della glicolisi e fornisce alle cellule effettrici l’energia e gli intermedi biosintetici necessari alla proliferazione e alla produzione di citochine pro-infiammatorie. Questo programma metabolico favorisce in particolare le cellule Th17 e, contemporaneamente, rende meno favorevole il programma regolatorio associato alle FOXP3 Treg. Nel diabete tipo 1, dove linfociti autoreattivi attaccano progressivamente le β-cellule pancreatiche, l’asse mTOR–HIF-1α–glicolisi può quindi contribuire a spostare l’equilibrio immunitario verso una risposta pro-infiammatoria persistente.

Una delle dimostrazioni più dirette nel diabete tipo 1 è stata fornita in una ricerca del 2019: durante la differenziazione Th17, il trattamento con metformina aumentava l’attivazione di AMPK e riduceva contemporaneamente la fosforilazione (attivazione) di mTOR e l’espressione di HIF-1α. Parallelamente diminuivano le cellule Th1 e Th17 e aumentavano le cellule FOXP3⁺ Treg. Nei topi NOD, modello spontaneo del diabete tipo 1, la metformina riduceva le cellule CD4⁺ produttrici di IFN-γ e IL-17 (molecole del sistema immunitario che contribuiscono ad attivare e coordinare l'infiammazione), aumentando invece le popolazioni regolatorie. Lo studio collega quindi direttamente la modulazione AMPK → mTOR → HIF-1α alla riduzione dell’autoimmunità pancreatica (Duan et al., 2019) [21].

Il significato della componente HIF-1α è stato documentato direttamente nel pancreas umano da altri ricercatori nel 2020. Analizzando isole pancreatiche provenienti da soggetti con diabete tipo 1, gli autori dello studio hanno rilevato una significativa attivazione della segnalazione HIF-1α e un aumento di circa cinque volte di PFKFB3, importante regolatore della glicolisi. Lo stesso programma veniva indotto nelle isole umane esposte a citochine caratteristiche del microambiente diabetico, con aumento della produzione di lattato. HIF-1α esercitava inizialmente anche un effetto di sopravvivenza, ma al prezzo di una compromissione precoce della secrezione insulinica stimolata dal glucosio (Nomoto et al., 2020) [22].

Nel complesso, queste evidenze delineano un modello nel quale l’attivazione di mTORC1 rappresenta uno dei principali segnali metabolici capaci di sostenere HIF-1α nei linfociti T. HIF-1α potenzia quindi la glicolisi e favorisce programmi effettrici, soprattutto Th17, mentre contrasta relativamente il mantenimento delle cellule Treg FOXP3⁺. Nel microambiente pancreatico, inoltre, HIF-1α viene attivato anche nelle β-cellule sottoposte a stress infiammatorio, modificandone il metabolismo e la funzione. Nel diabete tipo 1 si può quindi delineare la sequenza attivazione PI3K/AKT/mTOR → aumento di HIF-1α → incremento della glicolisi → espansione e mantenimento dei linfociti T effettrici → squilibrio Th17/Treg → aumento della risposta autoimmune → progressiva distruzione delle β-cellule pancreatiche.

Nel diabete di tipo 1, la vitamina D entra in scena come un regolatore “di contesto”: non spegne il fuoco autoimmune da sola, ma abbassa il vento che lo alimenta, migliorando l’ambiente immuno-metabolico in cui la malattia nasce e progredisce. Dati prospettici suggeriscono che l’esposizione precoce faccia la differenza: in una coorte di nascita finlandese, l’integrazione regolare nel primo anno di vita è stata associata a un rischio nettamente inferiore di sviluppare il diabete in seguito, con un apparente gradiente dose-risposta; al contrario, il sospetto rachitismo triplicava il rischio (Hyppönen et al., 2001) [23].

Sul versante dei livelli circolanti, bambini, adolescenti e adulti con diabete di tipo 1 mostrano in media concentrazioni più basse di 25(OH)D rispetto ai controlli, rafforzando l’idea che lo “stato di vitamina D” sia parte del quadro di rischio, pur senza provarne da solo la causalità (Feng et al., 2015) [24]. Una rassegna focalizzata sull’età pediatrica conferma che, entro i 15 anni, carenze fino al 50% inferiori rispetto ai coetanei sani sono frequenti e associate a maggiore probabilità di malattia, proponendo la supplementazione come misura preventiva potenzialmente rilevante (Daskalopoulou et al., 2022) [25].

La logica è coerente: come descritto nel capitolo riguardante il sistema immunitario, attraverso la modulazione del complesso mTOR, il calcitriolo modula l’immunità adattativa riducendo i profili Th1/Th17 pro-infiammatori, promuove le T regolatorie (Treg) e “ammorbidisce” le cellule dendritiche, con possibili effetti diretti di protezione β-cellulare dallo stress infiammatorio. (Rak e Bronkowska, 2018) [26].

In modelli NOD, un’esposizione alimentare elevata ma sicura e protratta di colecalciferolo riduce l’incidenza del diabete e preserva contenuto di insulina pancreatica, accompagnandosi a più Treg nei linfonodi pancreatici: è come abbassare la soglia della miccia immunitaria prima che raggiunga le isole (Takiishi et al., 2014) [27].

In età pediatrica, tre mesi di colecalciferolo ad alte unità hanno ridotto l’HbA1c (indicatore dell’andamento medio della glicemia nel tempo) senza alterare il metabolismo del calcio, suggerendo un beneficio metabolico additivo quando c’è carenza di partenza (Ordooei et al., 2017) [28].

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e crossover, 39 pazienti con diabete tipo 1 hanno ricevuto 4000 UI/die di vitamina D per tre mesi. L’integrazione ha aumentato significativamente i livelli di 25(OH)D e, negli uomini, ha determinato un maggiore incremento delle cellule T regolatorie (Treg). Il trattamento ha inoltre ridotto il fabbisogno insulinico e migliorato l’HbA1c (indicatore dell’andamento medio della glicemia nel tempo), senza evidenziare tossicità. La risposta delle Treg variava anche in relazione a specifici genotipi del recettore della vitamina D (Bogdanou et al., 2017) [29].

In un altro studio retrospettivo su 271 bambini e adolescenti con diabete tipo 1, il 14,8% presentava carenza e il 31% insufficienza di vitamina D. Nei 73 pazienti valutati dopo tre mesi di supplementazione con colecalciferolo, i livelli di 25(OH)D sono aumentati da 12,9 a 26,1 ng/mL, mentre l’HbA1c è diminuita significativamente. Il miglioramento risultava maggiore nei soggetti con HbA1c iniziale più elevata e livelli di vitamina D più bassi, suggerendo un possibile beneficio sul controllo glicemico (Giri et al., 2017) [30].

Nel complesso, le evidenze suggeriscono che la vitamina D possa contribuire alla modulazione del diabete tipo 1 agendo sia sul versante immunitario sia su quello metabolico. Un adeguato stato vitaminico, soprattutto nelle prime fasi della vita, è stato associato a un minor rischio di malattia, mentre la carenza risulta frequente nei pazienti. Attraverso la modulazione di mTOR, la vitamina D può favorire le Treg e limitare le risposte Th1/Th17 pro-infiammatorie, contribuendo alla protezione β-cellulare. Studi sperimentali e clinici indicano inoltre che la supplementazione, soprattutto nei soggetti carenti, può associarsi a miglioramento dell’HbA1c e riduzione del fabbisogno insulinico.