Lupus e complessità della tolleranza immunitaria

Nel lupus eritematoso sistemico, il sistema immunitario sembra perdere progressivamente la capacità di riconoscere ciò che gli appartiene. È come se le difese dell’organismo, normalmente vigili ma equilibrate, si disorientassero e iniziassero a colpire i propri tessuti, innescando un’infiammazione che si estende a più organi. Questo squilibrio non nasce dal nulla: alla base vi è un complesso disordine nelle cellule T (cellule immunitarie che aiutano a riconoscere e contrastare infezioni), vere e proprie “centraline” di controllo dell’immunità, che normalmente dirigono la risposta immunitaria come un direttore d’orchestra. Quando però il loro coordinamento viene meno, l’intera sinfonia del sistema immunitario si trasforma in rumore caotico e autodistruttivo.

Uno dei meccanismi più critici di questo disordine riguarda il bilanciamento tra due popolazioni fondamentali: le cellule T helper (effettrici) e le cellule T regolatorie. In particolare, nel lupus, le cellule T helper follicolari (una classe di cellule t effettrici), deputate ad aiutare le cellule B (linfociti che contribuiscono alla difesa dell’organismo) nella produzione di anticorpi, risultano iperattive, mentre le cellule T regolatorie follicolari (Tfr), che normalmente ne controllano l’attività, sono ridotte in numero e funzione. Questo porta a un aumento del rapporto Tfh/Tfr, fortemente correlato all’attività della malattia e ai livelli di autoanticorpi come quelli diretti contro il DNA, tipici del LES. Quando le Tfr diminuiscono, la produzione di autoanticorpi cresce, e con essa l’infiammazione sistemica. Gli studi più recenti hanno dimostrato che i trattamenti efficaci, ristabilendo almeno in parte il numero di Tfr, sono in grado di ridurre questo squilibrio, segno che il loro bilanciamento rappresenta un indicatore sensibile dello stato della malattia (Xu et al., 2017) [1].

A fianco di questo asse Tfh/Tfr, un altro equilibrio cruciale è quello tra le cellule T helper 17 (Th17) e le cellule T regolatorie (Treg). Le Th17 possono essere considerate promotrici dell’infiammazione perché responsabili della produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-17 e IL-22, che amplificano la risposta immunitaria. Le Treg, invece, agiscono come regolatrici della risposta immunitaria, capaci di contenere e spegnere l’infiammazione. Nel lupus questo equilibrio viene profondamente alterato: le Th17 prevalgono, mentre le Treg perdono stabilità e potere soppressivo. Tale predominio spinge l’organismo in una condizione di infiammazione cronica che colpisce reni, articolazioni, pelle e sistema nervoso, creando un circolo vizioso difficile da interrompere (Shan et al., 2020) [2].

A rendere ancora più complesso questo quadro è la scoperta che lo squilibrio linfocitario nel lupus non è soltanto un problema “di comunicazione” tra cellule, ma anche di metabolismo: le cellule T, per funzionare, si affidano a precise vie metaboliche, come un motore che sceglie il carburante giusto a seconda delle necessità. Le cellule Th17 e Tfh, pro-infiammatorie, preferiscono la glicolisi, cioè la rapida combustione del glucosio, che fornisce energia immediata ma favorisce un’attività intensa e spesso distruttiva. Le cellule Treg, invece, prediligono un metabolismo più “tranquillo”, basato sull’ossidazione degli acidi grassi, che consente loro di mantenere la calma immunologica. Nel lupus, però, questa regolazione si altera: la glicolisi e la glutamminolisi (processo metabolico attraverso cui l’amminoacido glutammina viene degradato per produrre energia) diventano iperattive, la via mTOR si accende in modo anomalo e le cellule Treg perdono il loro equilibrio metabolico, incapaci di esercitare il controllo necessario. Il risultato è un sistema immunitario in stato di “iperconsumo energetico”, dove le cellule infiammatorie si moltiplicano senza freni (Sharabi e Tsokos, 2020) [3]; (Shan et al., 2020) [2].

Anche le cellule T regolatrici classiche, identificate dai marcatori CD4+ e CD25+ e dal fattore di trascrizione FOXP3+, sono profondamente coinvolte in questa perdita di tolleranza. Queste cellule, fondamentali per mantenere la pace immunitaria, agiscono tramite diversi meccanismi: rilasciano molecole calmanti come IL-10 e TGF-β, consumano IL-2 impedendo alle cellule infiammatorie di crescere, e modificano il metabolismo di aminoacidi chiave come il triptofano per bloccare la proliferazione delle cellule effettrici. Quando queste Treg si riducono o diventano disfunzionali, l’autoimmunità dilaga. Nei pazienti con lupus si osserva spesso proprio questa condizione: una diminuzione numerica e funzionale delle Treg, che rende il sistema immunitario incapace di distinguere tra cellule proprie e cellule estranee (Buckner, 2010) [4].

In sintesi, il lupus può essere immaginato come il risultato di una rottura dei “pesi e contrappesi” che tengono in equilibrio la risposta immunitaria. Le cellule T helper spingono troppo sull’acceleratore, mentre le regolatorie non riescono più a frenare. A complicare il tutto, il motore metabolico delle cellule funziona in modo disordinato, alimentando l’attività infiammatoria invece che la tolleranza. Capire come riequilibrare queste forze, riportando le Tfr e le Treg al centro della scena e riducendo l’eccesso di energia delle cellule pro-infiammatorie, rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti per restituire al sistema immunitario la sua armonia naturale e, con essa, la possibilità di contenere la malattia.

Nel lupus eritematoso sistemico (LES), la disfunzione immunitaria non si limita all’attacco verso i tessuti dell’organismo: si estende anche al metabolismo, alterando profondamente il modo in cui il corpo gestisce energia, zuccheri e ormoni. È come se, oltre al sistema immunitario, anche il sistema metabolico perdesse la capacità di autoregolarsi. Negli ultimi anni, diverse ricerche hanno evidenziato come la resistenza all’insulina, condizione in cui le cellule non rispondono più in modo efficace all’azione dell’insulina, sia sorprendentemente frequente nei pazienti con lupus, anche in assenza di diabete manifesto.

Già dai primi studi clinici, è emerso che le donne affette da LES mostrano livelli più alti di insulina a digiuno e una ridotta sensibilità all’ormone rispetto ai controlli sani, pur mantenendo una normale glicemia. Ciò significa che il pancreas è costretto a “spingere di più”, producendo più insulina per mantenere la stessa quantità di zucchero nel sangue. Questa condizione, definita iperinsulinemia compensatoria, è un segno precoce di resistenza insulinica, e rappresenta un terreno favorevole allo sviluppo futuro di sindrome metabolica e patologie cardiovascolari. Non a caso, in molte pazienti con lupus sono stati trovati anche livelli più elevati di trigliceridi e colesterolo LDL ossidato, fattori che aumentano ulteriormente il rischio di aterosclerosi (El Magadmi et al., 2006) [5].

In modo analogo, uno studio condotto su 58 donne con lupus ha confermato che la resistenza all’insulina e le anomalie nella secrezione di insulina non dipendono necessariamente dalla gravità della malattia o dalla presenza di specifici autoanticorpi. Anche in soggetti con malattia clinicamente lieve o quiescente, cioè temporaneamente inattiva ma pronta a riattivarsi, si osservano valori elevati di HOMA-IR (indice utilizzato per stimare la resistenza insulinica e la funzionalità delle cellule β pancreatiche) e di insulina a digiuno, indici che testimoniano una ridotta efficienza del sistema insulino-glucosio. È interessante notare che questa condizione non si spiega nemmeno con l’uso di corticosteroidi, spesso accusati di alterare il metabolismo, ma sembra intrinseca alla patologia stessa (Tso et al., 2004) [6].

Una conferma ancora più sorprendente arriva dagli studi su bambini e adolescenti affetti da lupus giovanile. Anche in questa popolazione, giovane e apparentemente “protetta” dai disturbi metabolici, è stata riscontrata una resistenza insulinica marcata rispetto ai coetanei sani. Tale condizione non era correlata né alla durata della malattia né alla terapia, suggerendo che la ridotta sensibilità all’insulina possa contribuire ad alimentare l’infiammazione cronica tipica del lupus. È come se la disfunzione insulinica generasse un costante “rumore di fondo” metabolico che mantiene attivi i processi infiammatori, impedendo all’organismo di ritrovare un equilibrio fisiologico (Tarçın et al., 2022) [7].

Comprendere questo legame tra lupus e metabolismo insulinico non significa solo spiegare un’alterazione biochimica, ma cogliere un aspetto centrale della malattia stessa: il fallimento della regolazione, principalmente ormonale e poi immunitaria. È in questa doppia perdita di equilibrio, del sistema energetico e di quello difesa, che il lupus mostra tutta la sua complessità e, forse, anche una possibile chiave per nuove strategie terapeutiche capaci di intervenire non solo sull’infiammazione, ma anche sul metabolismo che la sostiene.

Nel complesso panorama del lupus eritematoso sistemico, la via di segnalazione mTOR emerge come uno snodo decisivo, quasi un “direttore metabolico” che regola la vita e il destino delle cellule immunitarie. L’attività di questa proteina chinasi, che in condizioni fisiologiche funge da sensore dei nutrienti e regolatore della crescita cellulare, appare profondamente alterata nel lupus, dove si osserva una sua iperattivazione costante: è come se l’interruttore che controlla la crescita e il consumo energetico delle cellule restasse bloccato su “acceso”, alimentando così l’infiammazione attraverso i linfociti effettori e la perdita di tolleranza immunologica attraverso la riduzione delle cellule T regolatrici.

La via mTOR, infatti, agisce come una sorta di “centralina bioenergetica” che decide se una cellula T deve diventare un promotore dell’infiammazione (Th1, Th17) o un elemento regolatore e pacificatore (Treg). Quando mTOR è iperattivo, le cellule T effettrici vengono incoraggiate a proliferare e a produrre citochine infiammatorie, mentre le cellule T regolatorie perdono stabilità e funzione. Questo ribaltamento dei ruoli contribuisce a una condizione di “anarchia immunitaria”, in cui le cellule che dovrebbero frenare l’aggressione immunitaria diventano troppo deboli per farlo (Delgoffe et al., 2009) [8]; (Zhao et al., 2022) [9].

Nel lupus, la disregolazione di mTOR non si limita alle cellule T: essa interessa l’intero equilibrio metabolico del sistema immunitario, coinvolgendo i mitocondri, le centrali energetiche della cellula, e i processi di autofagia, che normalmente eliminano le componenti cellulari danneggiate. Quando mTOR è iperattivo, l’autofagia si riduce, i mitocondri diventano disfunzionali e iniziano a produrre eccessive quantità di radicali liberi (ROS), generando un ambiente pro-infiammatorio persistente. Questa condizione altera il metabolismo cellulare e favorisce la sopravvivenza di cellule autoreattive che continuano a riconoscere come “estranei” i tessuti dell’organismo stesso (Robinson et al., 2022) [10]; (Saadh et al., 2023) [11].

Anche la differenziazione delle cellule T helper e la produzione di anticorpi da parte delle cellule B sono influenzate da questo squilibrio. L’attivazione eccessiva di mTORC1 promuove la proliferazione linfocitaria e la secrezione di citochine infiammatorie, amplificando così la cascata autoimmune. Al contempo, la riduzione dell’autofagia impedisce il corretto smaltimento dei frammenti cellulari e nucleari, che diventano bersagli per la formazione di autoanticorpi. In altre parole, mTOR, che dovrebbe regolare con precisione l’energia e la differenziazione cellulare, si trasforma in un acceleratore della disfunzione immunitaria (He et al., 2020) [12].

L’impatto di questa via è così pervasivo che alcuni autori hanno proposto di considerare il lupus come una “malattia da iperattività di mTOR”. Tale definizione, pur semplificata, aiuta a comprendere la profonda interconnessione tra metabolismo e immunità: l’infiammazione cronica non è solo una risposta anomala del sistema immunitario, ma anche il riflesso di un metabolismo energetico fuori controllo, in cui le cellule consumano eccessivamente ossigeno e nutrienti senza riuscire a tornare a uno stato di quiete.

Un altro elemento cruciale è la capacità di mTOR di integrare i segnali provenienti dal microambiente: glucosio, aminoacidi, lipidi e fattori di crescita agiscono come messaggi che orientano la scelta delle cellule T tra un destino pro-infiammatorio e uno regolatore. Quando questi segnali sono alterati, come avviene nel lupus, mTOR riceve istruzioni sbagliate e spinge le cellule verso la proliferazione incontrollata. Si crea così un “dialogo distorto” tra metabolismo e immunità, dove ogni errore energetico si traduce in un errore immunologico (Fernandez e Perl, 2010) [13].

La scoperta di questi meccanismi ha avuto anche un risvolto terapeutico importante: farmaci come la rapamicina, originariamente sviluppata come immunosoppressore, si sono rivelati capaci di “spegnere” selettivamente la via mTOR, restituendo equilibrio al sistema immunitario. L’inibizione di mTORC1 mediante rapamicina favorisce infatti l’espansione delle cellule T regolatorie e la riduzione di quelle effettrici, attenuando l’attività infiammatoria e migliorando i parametri clinici nei pazienti con lupus refrattario alle terapie convenzionali. Inoltre, gli effetti antiossidanti e antifibrotici della rapamicina contribuiscono a proteggere gli organi bersaglio, come i reni e la pelle, spesso danneggiati dalla malattia (Zhao et al., 2022) [9]; (Fernandez e Perl, 2010) [13].

Queste evidenze suggeriscono che mTOR non è soltanto un attore tra i tanti, ma una sorta di “regista molecolare” della patogenesi del lupus: regola l’attività delle cellule T e B, modula il metabolismo energetico e governa i processi di sopravvivenza e differenziazione cellulare; quando questa regia si altera, l’intero sistema immunitario perde la sincronia, generando la disarmonia che riconosciamo come autoimmunità. Ripristinare l’equilibrio di mTOR, dunque, non significa semplicemente sopprimere l’infiammazione, ma riportare ordine nel dialogo interrotto tra metabolismo e sistema immunitario, restituendo al corpo la capacità di riconoscersi e di proteggersi senza autodistruggersi.

Negli ultimi anni, l’inibizione della via mTOR ha rappresentato una delle scoperte più promettenti nella gestione delle malattie autoimmuni, in particolare del lupus eritematoso sistemico. Dopo decenni in cui i trattamenti si basavano quasi esclusivamente su corticosteroidi e immunosoppressori aspecifici (farmaci che riducono una risposta immunitaria eccessiva), la rapamicina e il suo analogo sirolimus hanno aperto un nuovo capitolo terapeutico: non più la semplice soppressione del sistema immunitario, ma la sua riprogrammazione verso l’equilibrio.

Il principio alla base di questi farmaci è tanto semplice quanto elegante: modulare la via di segnalazione di mTOR, il “controllore metabolico” delle cellule immunitarie, per ridurre l’iperattività delle cellule effettrici e favorire il recupero delle cellule regolatorie. Nei pazienti con lupus, infatti, mTOR è come un acceleratore incastrato al massimo: le cellule T infiammatorie proliferano senza freni, mentre le cellule T regolatorie (Treg), quelle deputate a mantenere la tolleranza immunologica, risultano poche e inefficaci. Inibendo mTOR, la rapamicina spegne questo eccesso di energia e ristabilisce il silenzio biologico necessario alla tolleranza (Battaglia et al., 2012) [14].

Già negli anni ’90, esperimenti condotti su modelli murini (studi condotti su roditori) avevano mostrato risultati sorprendenti: nei topi predisposti al lupus, il trattamento con rapamicina non solo prolungava la sopravvivenza, ma arrestava anche le alterazioni patologiche a carico di reni, fegato e polmoni, riducendo drasticamente i livelli di autoanticorpi e le lesioni infiammatorie diffuse (Warner et al., 1994) [15]. In quegli studi pionieristici, gli animali trattati mostravano un ritorno quasi alla normalità dei parametri immunologici, come se il sistema avesse “ricordato” il suo corretto equilibrio.

Anni dopo, gli stessi effetti sono stati confermati anche negli esseri umani: in pazienti affetti da lupus refrattario, cioè resistenti ai trattamenti convenzionali, la rapamicina ha determinato un netto miglioramento clinico, con una riduzione dell’attività di malattia e una significativa diminuzione della dose di corticosteroidi necessaria per mantenere il controllo. Ancora più interessante, la rapamicina ha normalizzato il flusso di calcio nelle cellule T, un parametro strettamente legato alla loro iperattivazione, suggerendo un effetto profondo sul metabolismo cellulare e non soltanto sull’infiammazione superficiale (Fernandez et al., 2006) [16].

Uno degli aspetti più rilevanti emersi da queste ricerche è la capacità del sirolimus di espandere le cellule T regolatorie CD4⁺ e CD25⁺, e del fattore di trascrizione FOXP3⁺, considerate il fulcro della tolleranza immunitaria. In vitro, la rapamicina consente di moltiplicare queste cellule mantenendone il fenotipo, cioè l’insieme delle caratteristiche visibili e funzionali di un individuo, e la funzione soppressiva, un risultato che ha spalancato la porta a potenziali applicazioni nelle terapie cellulari personalizzate per le malattie autoimmuni (Battaglia et al., 2012) [14].

Le evidenze cliniche più robuste provengono da studi prospettici e metanalisi condotti su pazienti adulti e pediatrici: in diversi trial, il sirolimus ha determinato una riduzione significativa dell’indice di attività SLEDAI (indice che nasce per fornire una valutazione oggettiva e riproducibile dell’attività del LES), un miglioramento dei livelli di complemento C3 e C4 (proteine plasmatiche del sistema immunitario che partecipano alla difesa contro le infezioni e alla regolazione dell’infiammazione) e una diminuzione degli autoanticorpi anti-DNA, tutti indicatori di controllo immunologico efficace (Peng et al., 2020) [17]; (Ji et al., 2020) [18]. Parallelamente, i pazienti hanno potuto ridurre in modo consistente l’uso di prednisone (farmaco con potente azione antinfiammatoria) in media di 10-13 mg al giorno, limitando così gli effetti collaterali a lungo termine dei corticosteroidi, una delle priorità terapeutiche nella gestione del lupus.

Anche nei bambini con lupus a esordio precoce, il sirolimus si è dimostrato efficace e ben tollerato: in uno studio su pazienti pediatrici, il farmaco ha ridotto in modo significativo l’attività della malattia, migliorato i parametri immunologici e consentito un marcato risparmio di steroidi, senza registrare eventi avversi gravi (Zhang et al., 2022) [19]. I pochi casi di infezioni minori riportati si sono risolti spontaneamente, confermando un profilo di sicurezza favorevole.

Un ambito particolarmente interessante è quello del lupus cutaneo refrattario, in cui la rapamicina ha mostrato di poter ridurre le lesioni infiammatorie e migliorare la qualità della pelle anche nei casi più resistenti. In un paziente con lupus eritematoso discoide generalizzato, una forma severa e scarsamente responsiva alle terapie convenzionali, il trattamento con sirolimus ha portato a un miglioramento evidente già dopo poche settimane, senza effetti collaterali rilevanti (Herold et al., 2018) [20]. Questi risultati suggeriscono che gli inibitori di mTOR non agiscono soltanto sulle cellule circolanti del sistema immunitario, ma anche a livello dei tessuti, dove regolano l’attività infiammatoria locale e la risposta cutanea.

Nei casi di nefrite lupica, una delle complicanze più gravi della malattia, il sirolimus ha mostrato un’efficacia paragonabile a quella del micofenolato mofetile (farmaco immunosoppressore che inibisce la proliferazione dei linfociti T e B), lo standard terapeutico attuale. In uno studio su oltre cento pazienti, i due trattamenti hanno avuto effetti simili sulla malattia, ma il sirolimus ha mostrato alcuni vantaggi e una maggiore sicurezza, senza effetti avversi gravi (Bai et al., 2025) [21].

La combinazione di questi risultati sperimentali e clinici conferma che gli inibitori di mTOR non sono semplicemente farmaci immunosoppressori, ma veri e propri modulatori di equilibrio immunometabolico. Essi non spengono il sistema immunitario, ma lo “rieducano” a riconoscere il limite tra difesa e autodistruzione. La loro efficacia nel lupus, e il crescente interesse per il loro impiego in altre patologie autoimmuni, rappresentano il passaggio da una medicina del contenimento a una medicina del ripristino.

In definitiva, la rapamicina e il sirolimus offrono una visione nuova del trattamento delle malattie autoimmuni: una terapia capace di parlare la lingua delle cellule, di correggere gli errori del loro metabolismo e di restituire al sistema immunitario la possibilità di autoregolarsi. E in questa prospettiva, l’inibizione di mTOR non appare solo come una strategia terapeutica, ma come un tentativo di restituire equilibrio al dialogo interrotto tra immunità e funzione biologica.

Nel lupus eritematoso sistemico, l’attivazione persistente di mTOR può contribuire alla perdita dell’equilibrio immunologico attraverso l’attivazione di HIF-1α. mTOR rappresenta infatti uno dei principali sensori metabolici della cellula e, quando viene stimolato in modo persistente, favorisce un programma anabolico e glicolitico compatibile con l’attivazione dei linfociti effettori. HIF-1α costituisce uno degli effettori centrali di questo programma: aumenta l’espressione di geni glicolitici e sostiene la differenziazione delle cellule Th17, mentre un assetto metabolico meno dipendente dalla glicolisi favorisce maggiormente il compartimento regolatorio. Nel LES, questa relazione assume particolare rilevanza perché sia mTOR sia HIF-1α risultano alterati nelle cellule T, creando le condizioni per uno squilibrio Th17/Treg e per il mantenimento dell’infiammazione autoimmune.

Una delle dimostrazioni meccanicistiche più dirette è stata fornita nel 2022: alcuni ricercatori hanno identificato SIRT2 (enzima che contribuisce alla regolazione del metabolismo e delle funzioni cellulari) come regolatore della differenziazione Th17 nelle cellule T CD4⁺. SIRT2 favoriva l’attivazione della sequenza mTORC1–HIF-1α, aumentando così la differenziazione Th17 e la produzione di IL-17A. Nelle cellule T dei pazienti con LES, SIRT2 risultava aumentata e la sua inibizione farmacologica riduceva la capacità di generare cellule Th17. Nei topi geneticamente predisposti a sviluppare la malattia simile al lupus, il blocco di SIRT2 attenuava inoltre la malattia autoimmune. Questo studio fornisce quindi una prova particolarmente importante della presenza funzionale dell’asse mTORC1→HIF-1α→Th17 nel lupus (Hisada et al., 2022) [22].

Nello stesso anno, un secondo studio ha analizzato direttamente HIF-1α nei linfociti T di pazienti con LES: l’espressione di questo fattore di trascrizione risultava significativamente aumentata nelle cellule T CD4⁺ sia a livello dell’mRNA sia della proteina. Inoltre, HIF-1α era particolarmente elevato nelle condizioni che favorivano la differenziazione Th17; la sua sovraespressione sperimentale nei linfociti T murini aumentava infatti la generazione di cellule Th17. Nei pazienti, l’espressione di HIF-1α correlava positivamente con geni coinvolti nella glicolisi e con il programma IL-17. Questi risultati collocano HIF-1α come effettore metabolico direttamente coinvolto nell’espansione del compartimento Th17 nel lupus (Liao et al., 2022) [23].

Un contributo importante alla comprensione del metabolismo a monte di HIF-1α è stato fornito da altri ricercatori nel 2019: nella stessa tipologia di topi visti precedentemente, l’inibizione della glutaminasi 1 (enzima che permette alla cellula di utilizzare metabolicamente la glutammina) riduceva la glicolisi, l’espressione della proteina HIF-1α e la differenziazione Th17, accompagnandosi a un miglioramento della patologia autoimmune. Lo stesso trattamento applicato alle cellule T provenienti da pazienti con LES diminuiva la differenziazione Th17. Gli esperimenti di silenziamento genetico confermavano inoltre che la riduzione di HIF-1α rappresentava un passaggio attraverso cui l’inibizione della glutaminolisi limitava la glicolisi e l’attività Th17. Lo studio dimostra quindi quanto HIF-1α sia strettamente integrato con il metabolismo patologico dei linfociti T nel lupus (Kono et al., 2019) [24].

Il ruolo del nodo posto a monte era stato già evidenziato anni prima da altri ricercatori, analizzando direttamente linfociti T di pazienti con LES: l’attività di mTORC1 risultava aumentata e si associava a un’espansione delle cellule Th17 e delle cellule T CD4⁺CD8⁺ (cellule effettrici), mentre la popolazione Treg risultava ridotta.

L’importanza patologica di HIF-1α è stata infine confermata anche a livello tissutale nel 2023. In un modello di lupus cutaneo, i linfociti T CD4⁺ e CD8⁺ infiltranti la cute esprimevano livelli elevati di HIF-1α e mostravano un marcato programma citotossico (insieme di meccanismi che consentono alle cellule immunitarie di eliminare cellule pericolose). L’inibizione di HIF-1α riduceva l’attività citotossica delle cellule T e attenuava sia la malattia cutanea sia le manifestazioni sistemiche. Anche nei tessuti di pazienti con lupus cutaneo, gli infiltrati linfocitari mostravano elevata attività di HIF-1α. Questo fattore di trascrizione appare quindi non soltanto come regolatore metabolico, ma come effettore direttamente coinvolto nel danno tissutale del lupus (Little et al., 2023) [25].

Nel complesso, queste evidenze permettono di ricostruire una sequenza coerente. Nel LES, diversi stimoli metabolici e immunologici favoriscono l’attivazione di mTOR, che a valle sostiene HIF-1α, aumenta la glicolisi e favorisce la differenziazione delle cellule Th17. L’aumento di IL-17 e la contemporanea riduzione relativa del compartimento Treg contribuiscono quindi alla perdita della tolleranza immunologica. HIF-1α può inoltre sostenere programmi citotossici nelle cellule T infiltranti i tessuti, contribuendo direttamente al danno d’organo. Si delinea pertanto un asse patogenetico particolarmente rilevante: attivazione di mTOR → aumento di HIF-1α → glicolisi → Th17 → IL-17 → amplificazione dell’autoimmunità e del danno tissutale nel lupus eritematoso sistemico.

Il complesso intreccio tra metabolismo, sistema immunitario e infiammazione nel lupus eritematoso sistemico non si esaurisce con l’alterazione dei principali ormoni metabolici. Un altro protagonista, spesso silenzioso ma cruciale, entra in scena: la vitamina D; negli ultimi anni questa vitamina è emersa come una delle molecole più studiate nel contesto delle malattie autoimmuni, assumendo un ruolo che va ben oltre il tradizionale metabolismo del calcio e delle ossa. Essa agisce come un vero e proprio ormone immunomodulatore, capace di influenzare profondamente il comportamento delle cellule del sistema immunitario e di mantenere l’equilibrio tra infiammazione e tolleranza. In condizioni normali, la vitamina D regola in modo silenzioso ma costante l’attività delle cellule T e B, promuovendo una risposta controllata e impedendo che il sistema di difesa si rivolga contro l’organismo stesso. Quando però i suoi livelli si riducono, questo equilibrio si spezza, e l’autoimmunità trova terreno fertile per svilupparsi.

Una vasta metanalisi ha confermato che i pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico presentano livelli significativamente più bassi di 25-idrossivitamina D, indipendentemente da età, terapia o stagione. Il deficit di vitamina D è risultato non solo più comune tra i pazienti rispetto ai soggetti sani, ma anche strettamente correlato alla gravità della malattia: più bassi sono i valori di 25(OH)D, più elevato risulta l’indice di attività del lupus (SLEDAI) (Guan et al., 2019) [26]. Un’altra metanalisi su oltre duemila pazienti ha confermato la medesima tendenza: la carenza di vitamina D aumenta in modo significativo il rischio di sviluppare lupus e aggrava la progressione della malattia, mentre la sua sufficienza si associa a una minore attività infiammatoria e a un decorso clinico più stabile (Islam et al., 2019) [27].

Gli studi multicentrici europei hanno fornito ulteriori conferme: analizzando quasi quattrocento pazienti, alcuni ricercatori hanno dimostrato una correlazione inversa tra i livelli sierici di vitamina D e l’attività del lupus: ogni decremento nella concentrazione di 25-OH-vitamina D si accompagnava a un incremento del punteggio di attività della malattia, suggerendo che la vitamina D agisca come una sorta di “freno biologico” sul sistema immunitario (Amital et al., 2010) [28]. Anche le fluttuazioni stagionali influenzano il decorso della patologia: i livelli di vitamina D tendono a diminuire in inverno, periodo in cui i pazienti mostrano una più bassa probabilità di raggiungere uno stato di bassa attività di malattia (LLDAS), mentre in estate, con un’esposizione solare maggiore, le probabilità di controllo clinico migliorano sensibilmente (Kim et al., 2024) [29].

Sul piano immunologico, la vitamina D si comporta come un modulatore fine del dialogo tra cellule T regolatorie (Treg) e cellule Th17, due popolazioni che rappresentano rispettivamente l’equilibrio e la spinta infiammatoria del sistema immunitario. Nei bambini con lupus ad esordio precoce, è stato osservato che livelli bassi di 25(OH)D si associano a una prevalenza di cellule Th17 e a un ridotto numero di Treg, con un rapporto Th17/Treg sbilanciato verso l’infiammazione. Al contrario, concentrazioni più alte di vitamina D ristabiliscono l’equilibrio, aumentando le cellule regolatorie e riducendo la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-17, IL-6 e TNF-α (Jiang et al., 2023) [30]. Questo effetto può essere interpretato come un vero e proprio “reset” del sistema immunitario, che torna a distinguere il tessuto nativo dal corpo estraneo.

Dal punto di vista clinico, l’integrazione di vitamina D ha dimostrato di poter ristabilire l’omeostasi immunologica anche nei pazienti con ipovitaminosi documentata. In uno studio prospettico, dopo sei mesi di supplementazione, i livelli di 25(OH)D sono aumentati in modo significativo, accompagnandosi a una crescita delle cellule Treg e a una riduzione delle Th1 e Th17, nonché a un calo dei titoli di anticorpi anti-DNA, indice di un miglior controllo della malattia. La terapia si è dimostrata ben tollerata, senza riacutizzazioni né effetti avversi rilevanti (Terrier et al., 2012) [31].

In sintesi, la vitamina D agisce come un mediatore universale dell’equilibrio immunitario e metabolico; infatti, come abbiamo visto nel capitolo 6 dedicato al sistema immunitario, attraverso la modulazione di mTOR, essa riduce la produzione di mediatori infiammatori e limita la proliferazione anomala dei linfociti T effettori e stimola la produzione di linfociti T regolatori, processi centrali nella patogenesi della malattia. Questo effetto regolatorio favorisce un miglior controllo della risposta immunitaria, prevenendo l’aggressione autoimmunitaria contro i tessuti.

Ripristinare livelli adeguati di vitamina D significa, in un certo senso, restituire al sistema immunitario la sua capacità di discernimento, riequilibrando la bilancia tra difesa e tolleranza. È come restituire luce a un organismo che, in assenza di questa molecola-ormone, opera costantemente in penombra.