Scientific Book

Le difese immunitarie e il loro equilibrio metabolico

Il sistema immunitario protegge l'organismo attraverso una complessa rete di cellule, molecole e segnali che coordinano difesa e tolleranza immunologica. Linfociti T e B, macrofagi, cellule dendritiche e popolazioni Th17 e Treg dipendono anche da specifici programmi metabolici regolati da mTOR, AMPK e altri pathway cellulari. Nel libro «La scelta di Vivere in Salute o in Malattia», il dott. A. Colonnese e R. Panzironi approfondiscono il rapporto tra immunità, metabolismo e sviluppo delle malattie autoimmuni.

Dott. A. Colonnese¹ORCID Dott. A. Colonnese , R. Panzironi²ORCID R. Panzironi

1 Biologo nutrizionista, Italy
2 Ricercatore indipendente, Italy

La scelta di Vivere in Salute o in Malattia · ISBN 979-12-82692-02-1

DOI lsh.it.libro.6

Pubblicazione 03/11/2026
Aggiornamento 03/11/2026

IMMUNOMETABOLISMO
MTORC1
AMPK
HIF-1Α
LINFOCITI TH17/TREG

ABSTRACT

Immunometabolismo e regolazione della risposta immunitaria: ruolo di mTOR, AMPK, HIF-1α e FOXP3

Il sistema immunitario e il metabolismo energetico costituiscono reti funzionalmente interconnesse, nelle quali la disponibilità dei nutrienti influenza attivazione, differenziazione e regolazione cellulare. Nel libro "La scelta di Vivere in Salute o in Malattia", il Dott. A. Colonnese e R. Panzironi approfondiscono i meccanismi dell’immunometabolismo, evidenziando il ruolo delle vie molecolari nel coordinamento delle risposte immunitarie innate e adattative.

I macrofagi proinfiammatori M1 e i linfociti T effettori utilizzano prevalentemente la glicolisi, mentre fenotipi riparativi e regolatori ricorrono maggiormente al metabolismo ossidativo. In questo equilibrio, mTORC1 integra segnali nutrizionali e fattori di crescita, sostenendo proliferazione e differenziazione delle cellule effettrici. Attraverso HIF-1α, favorisce inoltre l’espressione di GLUT1 e degli enzimi glicolitici, contribuendo alla differenziazione Th17 e alla modulazione del programma regolatorio associato a FOXP3.

AMPK esercita un controllo energetico complementare, favorendo condizioni metaboliche compatibili con funzioni regolatorie. La fosforilazione di TSC2 contribuisce all’inibizione di mTORC1, evidenziando come l’equilibrio immunitario dipenda dalla modulazione coordinata di segnali metabolici contrapposti. Studi sperimentali sull’inibizione di HIF-1α descrivono riduzioni della glicolisi e dell’infiammazione, associate a modificazioni dell’equilibrio Th17/Treg e della polarizzazione macrofagica.

Questi meccanismi sostengono l’interesse verso interventi immunomodulatori. La rapamicina può favorire popolazioni Treg FOXP3+ e limitare risposte effettrici, mentre i glucocorticoidi influenzano FOXP3 e mediatori regolatori quali IL-10, TGF-β e IL-35. Anche il calcitriolo, attraverso VDR, può sostenere la differenziazione regolatoria e modificare l’attività delle cellule dendritiche, coinvolgendo REDD1 e TSC1/TSC2 nella modulazione di mTOR.

Nel complesso, emerge una relazione dinamica tra metabolismo cellulare, differenziazione immunitaria e tolleranza. Comprendere queste interazioni offre una base interpretativa per approfondire le patologie infiammatorie e autoimmuni, distinguendo le evidenze sperimentali dalle applicazioni cliniche ancora da definire.

Cos’è il sistema immunitario

Nel capitolo 4 abbiamo seguito passo dopo passo il percorso dell’insulina: un segnale ormonale cruciale che guida l’assorbimento del glucosio, regola la crescita cellulare e coordina una rete complessa di attivazioni intracellulari. Questo pathway, apparentemente confinato al metabolismo, è in realtà profondamente intrecciato con molte altre funzioni dell’organismo. Tra queste, una delle più sorprendenti e strategiche è quella immunitaria. Negli ultimi anni, la ricerca scientifica ha messo in luce un legame sempre più stretto tra metabolismo e sistema immunitario. Alterazioni nella segnalazione insulinica, come quelle che si osservano in condizioni di insulino-resistenza, non influenzano soltanto l’omeostasi glicemica, ma possono modulare l’attività delle cellule immunitarie, alimentare uno stato infiammatorio cronico e contribuire allo sviluppo di malattie metaboliche e autoimmuni. In questo capitolo approfondiremo proprio questo punto: come la disregolazione del pathway insulinico impatti il sistema immunitario, aprendo la strada a nuove interpretazioni dell’infiammazione e di molte patologie croniche moderne. Perché oggi più che mai, metabolismo e immunità parlano la stessa lingua.

Il sistema immunitario rappresenta una rete complessa di cellule e molecole dedicate alla difesa dell’organismo contro agenti patogeni come batteri, virus o cellule trasformate. Si tratta di un meccanismo straordinariamente organizzato che integra due componenti principali: l’immunità innata e l’immunità adattativa. Tra i protagonisti della prima linea di difesa vi sono i macrofagi, cellule capaci di riconoscere e inglobare microrganismi patogeni, distruggendoli attraverso processi di fagocitosi. Queste cellule non svolgono soltanto una funzione di eliminazione, ma rilasciano anche segnali chimici, come le citochine, in grado di richiamare altre cellule immunitarie e modulare l’intensità della risposta (Gordon e Martinez, 2010) [1]. I macrofagi mostrano inoltre una notevole plasticità funzionale: in base ai segnali ricevuti dall’ambiente, possono assumere un profilo pro-infiammatorio (M1) o antinfiammatorio e riparativo (M2), una caratteristica che si rivela cruciale nei processi di guarigione e nella regolazione dello stato infiammatorio.

Accanto a queste cellule del sistema immunitario troviamo anche i linfociti, che rappresentano l’elemento chiave dell’immunità adattativa. I linfociti T hanno la capacità di riconoscere cellule infette o tumorali e di eliminarle, con sottopopolazioni specializzate come i linfociti T helper, che coordinano la risposta, e i T citotossici, che distruggono direttamente le cellule bersaglio. I linfociti B, invece, producono anticorpi, piccole proteine in grado di legarsi in maniera altamente specifica a virus o batteri, neutralizzandoli e segnalandoli ad altre cellule del sistema immunitario (Murphy e Weaver, 2016) [2]. La collaborazione tra immunità innata e adattativa non è netta ma dinamica: i macrofagi, attraverso la presentazione dell’antigene, fungono da ponte verso i linfociti T, favorendo lo sviluppo di una risposta precisa e duratura.

Negli ultimi decenni è emersa in modo sempre più chiaro l’idea che il metabolismo giochi un ruolo decisivo nel modulare le funzioni immunitarie, tanto da aver dato origine a un nuovo campo di ricerca noto come immuno-metabolismo. Le cellule immunitarie, infatti, non utilizzano le vie metaboliche soltanto per ottenere energia, ma anche per regolare la propria attivazione e funzione. I macrofagi, per esempio, adottano una prevalenza della glicolisi nel fenotipo M1, mentre utilizzano la fosforilazione ossidativa (processo con cui i mitocondri producono energia (ATP) utilizzando ossigeno) e l’ossidazione degli acidi grassi nel fenotipo M2 (O’Neill et al., 2016) [3]. Questa plasticità metabolica non è un semplice dettaglio biochimico, ma un meccanismo che determina se la risposta immunitaria sarà orientata verso l’infiammazione o verso la risoluzione e la riparazione dei tessuti.

Questa stretta connessione tra immunità e metabolismo ha ricadute cliniche significative. È ormai ben documentato che nelle condizioni di obesità e diabete di tipo 2 i macrofagi nei tessuti adiposi assumono prevalentemente un profilo pro-infiammatorio, contribuendo a uno stato di infiammazione cronica di basso grado che alimenta ulteriormente la disfunzione metabolica (Hotamisligil, 2017) [4]. Questo concetto, apparentemente astratto, ha invece un impatto concreto sulla salute quotidiana: significa che i meccanismi che regolano la glicemia e l’azione dell’insulina non sono indipendenti dal sistema immunitario, ma al contrario si intrecciano, come vedremo a breve, in maniera profonda e costante.

mTOR, HIF-1α e il sistema immunitario

Quando una cellula T incontra il suo antigene (elemento che il sistema immunitario può riconoscere come bersaglio), è come se ricevesse una chiamata d’allarme: qualcosa nel corpo richiede attenzione immediata. Ma per rispondere con forza ed efficacia, ha bisogno di carburante e istruzioni precise: ed è qui che entra in gioco mTOR, il complesso molecolare visto precedentemente nel capitolo del pathway dell’insulina; ecco che quindi, oltre a risultare una centralina operativa che integra i segnali provenienti dall’ambiente come nutrienti e fattori di crescita, interagisce anche con gli stimoli immunologici. Tra i suoi due principali complessi, mTORC1 si comporta come un acceleratore che, una volta premuto, avvia la crescita e la trasformazione delle cellule T naïve (linfociti T “vergini”, cioè cellule del sistema immunitario che non hanno ancora incontrato l’antigene specifico per cui sono state programmate) in veri e propri soldati – le cellule effettrici.

Uno dei ruoli più sorprendenti di mTORC1 è quello di attivare, anche in assenza di ipossia, il fattore chiave HIF1α (Hypoxia-Inducible Factor 1 alpha) anche lui visto precedentemente. Normalmente, HIF1α viene degradato rapidamente quando c’è abbastanza ossigeno. Ma se mTORC1 è attivo, questo fattore viene prodotto e stabilizzato comunque, come se l’ambiente ipossico fosse “simulato”. Questa attivazione non è casuale: HIF1α è essenziale per guidare un cambiamento profondo nel metabolismo delle cellule T, spingendole verso la glicolisi, ovvero un tipo di respirazione cellulare molto rapida ma meno efficiente. È come passare da un’auto ibrida a un motore turbo che consuma più carburante ma accelera subito: perfetto in caso di emergenza immunitaria.

HIF1α agisce su più fronti. Da un lato, promuove la sintesi di trasportatori come GLUT1 e l’attivazione di enzimi glicolitici, garantendo un afflusso immediato di energia necessaria per sostenere la proliferazione e la funzione delle cellule effettrici (Shi et al., 2011) [5]. Dall’altro, modula la loro identità. Le cellule T non diventano tutte uguali: alcune assumono un ruolo regolatore, mantenendo l’equilibrio (le Treg), altre invece si trasformano in combattenti attivi, come le Th17 o i linfociti CD8⁺ citotossici. HIF1α favorisce decisamente questa seconda opzione. Promuove, infatti, la produzione di un fattore specifico, fondamentale per indirizzare le cellule verso la specializzazione Th17, e contemporaneamente degrada FOXP3 (proteina fondamentale per il funzionamento dei linfociti T regolatori), il “marchio di fabbrica” delle Treg (Guan et al., 2017) [6].

Questa duplice azione è stata osservata anche in modelli sperimentali di malattia autoimmune: la mancanza di HIF1α nelle cellule T ha ridotto l’infiammazione e aumentato la presenza di Treg, suggerendo che il blocco di questo fattore potrebbe avere implicazioni terapeutiche importanti (Dang et al., 2011) [7].

Il legame tra mTOR e HIF1α, dunque, non è solo biochimico, ma strategico. mTORC1 attiva HIF1α per garantire che le cellule T non solo ricevano energia in modo rapido, ma si trasformino in effettori capaci di affrontare infezioni o situazioni infiammatorie con decisione. È un circuito chiuso, ma dinamico: mTORC1 alimenta HIF1α, che a sua volta accende la glicolisi e la trascrizione di fattori che cambiano il destino della cellula T, promuovendo un’immunità aggressiva e, in certi casi, anche eccessiva (Wang et al., 2024) [8].

In parole semplici, potremmo dire che mTOR è l’interruttore, e HIF-1α è il trasformatore che accende il motore ad alte prestazioni delle cellule T, indirizzandole a diventare combattenti instancabili piuttosto che pacificatori. E come ogni sistema potente, se non controllato, può contribuire all’infiammazione cronica e all’autoimmunità. Proprio per questo, oggi, mTOR e HIF-1α sono osservati speciali anche in campo terapeutico.

Farmaci che inibiscono HIF-1α

Abbiamo visto come, nella complessa rete che regola le risposte infiammatorie del nostro organismo, HIF-1α agisce da regista silenzioso ma molto efficace. Quando viene attivato, questo fattore di trascrizione indirizza le cellule immunitarie, in particolare macrofagi e cellule T, verso un metabolismo glicolitico, fornendo loro l’energia necessaria per affrontare situazioni di emergenza. Tuttavia, quando questo interruttore rimane acceso troppo a lungo, l’infiammazione può diventare cronica, contribuendo allo sviluppo di malattie autoimmuni e infiammatorie. Ecco perché negli ultimi anni numerosi studi si sono concentrati su molecole in grado di disattivare selettivamente HIF-1α, offrendo nuove speranze terapeutiche.

Un esempio notevole è la berberina, un composto di origine vegetale noto da secoli nella medicina tradizionale. Studi recenti hanno dimostrato che la berberina agisce regolando il metabolismo dei macrofagi: riduce la glicolisi e promuove il passaggio dal fenotipo infiammatorio M1 al fenotipo antinfiammatorio M2. Questo avviene attraverso l’attivazione di AMPK (sensore energetico della cellula che si attiva quando l’energia scarseggia) e l’inibizione diretta di HIF-1α. In altre parole, la berberina agisce come un interruttore metabolico che spegne l’alimentazione energetica delle cellule infiammatorie, senza eliminarle, ma “rieducandole” a comportarsi in modo più pacifico (Yu et al., 2020) [9].

Anche il costunolide, estratto da piante officinali, ha mostrato effetti simili in modelli animali di colite. Questo composto favorisce la degradazione di HIF-1α. Il risultato è una drastica riduzione della glicolisi nelle cellule Th17, note per il loro ruolo pro-infiammatorio, e un ripristino dell’equilibrio immunitario tra Th17 e Treg (Lv et al., 2021) [10].

In ambito autoimmunitario, il lupus rappresenta una delle patologie più complesse e difficili da trattare: in un interessante studio su topi MRL/lpr, noti modelli per il lupus sistemico, il silenziamento di HIF-1α mediante RNA interferente (piccolo RNA utilizzato dalla cellula per “spegnere” o ridurre l’attività di un gene) ha portato a un netto miglioramento clinico. I topi trattati hanno mostrato una riduzione significativa delle cellule Th17, della produzione di IL-17 (molecola del sistema immunitario che favorisce e sostiene l’infiammazione) e dei danni renali associati, confermando il ruolo chiave di HIF-1α nella progressione della malattia (Zhao et al., 2018) [11].

Anche alcuni composti meno conosciuti, come la cassiaside C, stanno attirando l’attenzione della ricerca. Derivata dai semi di Cassia (una pianta appartenente alla famiglia delle leguminose), questa molecola ha dimostrato di inibire la glicolisi e la polarizzazione M1 dei macrofagi, sopprimendo l’attivazione del pathway PI3K/AKT/mTOR e l’espressione di HIF-1α. È come se la cassiaside C interrompesse la “corrente elettrica” che alimenta l’attività infiammatoria, riportando le cellule immunitarie a uno stato di equilibrio (Kim et al., 2022) [12].

Infine, un farmaco già noto in ambito anestesiologico, la dexmedetomidina, si è rivelato sorprendentemente utile anche come modulatore dell’infiammazione: nei macrofagi esposti a LPS (componente liposaccaridico), questa molecola ha ridotto drasticamente la produzione di citochine proinfiammatorie, il consumo di glucosio e la produzione di lattato. Questi effetti sono stati attribuiti alla soppressione della glicolisi mediata da HIF-1α, suggerendo che anche farmaci già disponibili sul mercato potrebbero trovare nuove applicazioni nel controllo dell’immuno-metabolismo (Meng et al., 2020) [13].

Questa riprogrammazione metabolica, tuttavia, non nasce in modo isolato. HIF-1α rappresenta infatti uno degli effettori attraverso cui la cellula traduce determinati segnali metabolici in un comportamento più glicolitico e pro-infiammatorio, ma la sua attività può essere sostenuta e modulata da sistemi regolatori posti più a monte. Tra questi, un ruolo centrale è svolto da mTOR, già incontrato nei capitoli precedenti come uno dei principali sensori della disponibilità di nutrienti e dell’energia cellulare.

Quando mTOR rimane persistentemente attivato, può favorire l’espressione e l’attività di HIF-1α, contribuendo così a mantenere quella riprogrammazione metabolica che sostiene l’attivazione delle cellule immunitarie e la produzione di mediatori pro-infiammatori. In questa prospettiva, HIF-1α non rappresenta quindi soltanto un bersaglio finale, ma anche il punto di espressione di un equilibrio metabolico più ampio, nel quale mTOR occupa una posizione di particolare rilievo.

Per comprendere fino in fondo come una cellula immunitaria possa orientarsi verso uno stato più attivo o, al contrario, più regolatorio, è quindi necessario spostare l’attenzione proprio su questo livello superiore di controllo. Nei paragrafi successivi analizzeremo perciò il rapporto tra mTOR e AMPK, due sistemi metabolici in larga parte contrapposti, capaci di determinare se la risposta immunitaria debba essere sostenuta, contenuta o progressivamente riportata verso una condizione di equilibrio.

Regolazione Metabolica di mTOR e AMPK

Nel sistema immunitario, l’equilibrio tra attacco e tolleranza è regolato da un raffinato sistema di “interruttori metabolici” che determinano se una cellula deve rispondere con forza o restare in silenzio. Due di questi interruttori molecolari sono mTOR, di cui abbiamo parlato approfonditamente nel capitolo 4 inerente al pathway dell’insulina, e AMPK, due chinasi che funzionano un po’ come acceleratore e freno del sistema immunitario. mTOR, ad esempio, può essere immaginato come una centralina che valuta se ci sono abbastanza nutrienti e risorse per attivare la risposta immunitaria. Quando il “semaforo” è verde, cioè quando glucosio, aminoacidi e fattori di crescita sono disponibili, mTOR si attiva e favorisce la crescita, la proliferazione e la specializzazione delle cellule T in sottotipi pro-infiammatori come Th1, Th2 e Th17 (Powell e Delgoffe, 2010) [14]. Questo processo è cruciale per combattere le infezioni o reagire a un’aggressione esterna, ma se rimane acceso troppo a lungo, può alimentare una risposta infiammatoria cronica.

L’attivazione di mTORC1 spinge le cellule T a passare da un metabolismo ossidativo a uno glicolitico, simile al “motore turbo” usato da un’auto da corsa: consuma molto, ma accelera rapidamente. Questa strategia è ideale per cellule che devono proliferare rapidamente, come quelle effettrici. Tuttavia, per mantenere l’omeostasi immunitaria e spegnere l’infiammazione, serve un altro tipo di energia e un altro tipo di guida: ed è qui che entra in gioco AMPK, l’altro grande regolatore, che si attiva quando le risorse scarseggiano, per esempio durante il digiuno o lo stress metabolico, e che promuove un metabolismo più efficiente, basato sull’ossidazione degli acidi grassi, più lento ma sostenibile nel lungo periodo (Sun et al., 2017) [15].

In questo scenario, le cellule T regolatrici (Treg), deputate a “raffreddare” le reazioni immunitarie e mantenere la tolleranza, si affidano proprio a percorsi metabolici più sobri, come l’ossidazione lipidica, sostenuti da AMPK. Al contrario, le cellule effettrici come le Th17, specializzate nel sostenere l’infiammazione, dipendono dalla glicolisi e quindi da mTOR. Questo legame tra metabolismo e funzione immunitaria è stato osservato anche in modelli murini (topi o ratti usati come modello negli studi scientifici), dove la stimolazione di AMPK ha favorito la generazione di Treg, mentre l’attivazione di mTOR ha promosso l’espansione delle Teff (Michalek et al., 2011) [16].

Ma questi due regolatori non lavorano isolatamente: interagiscono e si influenzano a vicenda. AMPK può inibire mTORC1 attraverso la fosforilazione di TSC2, agendo come un freno d’emergenza capace di interrompere la cascata pro-infiammatoria e favorire la transizione verso la tolleranza immunitaria (Chi, 2012) [17]. Questo antagonismo ha implicazioni cliniche significative: ad esempio, l’iperattività di mTOR è stata associata a malattie autoimmuni e infiammatorie croniche, dove la risposta immunitaria diventa eccessiva e incontrollata. È per questo che farmaci come la rapamicina, inibitore di mTOR, sono utilizzati come immunosoppressori (Waickman e Powell, 2012) [18].

Tuttavia, bisogna anche considerare il rovescio della medaglia. Se da un lato AMPK aiuta a contenere l’infiammazione, un’attivazione eccessiva di questo sistema potrebbe compromettere la risposta immunitaria necessaria per combattere infezioni o tumori. Come un comandante troppo prudente, AMPK potrebbe impedire alle truppe immunitarie di intervenire con forza quando serve davvero (Wang et al., 2019) [19].

In oncologia, ad esempio, si è visto che mTOR svolge un ruolo cruciale nel potenziare la risposta dei linfociti T contro le cellule tumorali. Inibire mTOR in modo indiscriminato potrebbe dunque frenare l’efficacia dell’immunoterapia. Di conseguenza, la sfida clinica è trovare il giusto equilibrio: modulare mTOR e AMPK in modo personalizzato, come se si trattasse di regolare il volume tra due altoparlanti, per ottenere una risposta immunitaria forte ma controllata, efficace ma sicura (Gerriets e Rathmell, 2012) [20].

In sintesi, mTOR e AMPK rappresentano le due facce della stessa medaglia immunitaria. Il primo spinge il sistema a reagire, il secondo lo invita alla calma. E come in ogni buon sistema di controllo, la salute dipende dalla capacità di passare da uno stato all’altro con la giusta tempistica e in base alle reali esigenze del corpo.

AMPK inibisce mTOR

Numerose ricerche hanno dimostrato con precisione molecolare come AMPK riesca a inibire l’attività di mTOR attraverso diversi meccanismi: uno dei più studiati è il coinvolgimento di TSC2, una proteina che agisce come un vero e proprio freno biochimico su mTOR e che avevamo già “incontrato” nel capitolo del pathway dell’insulina. Quando AMPK viene attivata, ad esempio in risposta a un calo dei livelli di ATP (principale fonte di energia immediatamente utilizzabile dalla cellula), essa fosforila TSC2, disattivando mTORC1 e quindi bloccando i segnali di crescita cellulare. È quanto osservato in studi sulle cellule tumorali trattate con cryptotanshinone, un composto derivato dalla Salvia: l’attivazione di AMPK porta alla fosforilazione di TSC2 e all’inibizione del complesso mTOR, riducendo la proliferazione delle cellule maligne (Chen et al., 2017) [21].

Anche l’adiponectina, un ormone prodotto dal tessuto adiposo con effetti protettivi sul sistema cardiovascolare, agisce attraverso l’attivazione di AMPK. In un modello di calcificazione vascolare, il trattamento con adiponectina ha portato all’attivazione di AMPK, alla fosforilazione di TSC2 e, di conseguenza, all’inibizione di mTORC1, riducendo la differenziazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Questo suggerisce che il circuito AMPK–TSC2–mTORC1 non è solo rilevante nel contesto tumorale, ma anche in patologie vascolari come l’aterosclerosi (Zhan et al., 2014) [22].

Un’altra conferma arriva da studi di revisione che analizzano il potenziale terapeutico di AMPK nella cura del cancro. In particolare, AMPK agisce come un regolatore pleiotropico (esercita più effetti contemporaneamente su diversi processi biologici o su più tessuti/organismi): non solo inibisce mTOR attraverso TSC2, ma interviene anche su altri nodi critici della crescita tumorale. Il risultato è una cellula che rallenta la propria proliferazione e attiva meccanismi di sopravvivenza controllata, soprattutto in condizioni di carenza energetica (Rehman et al., 2014) [23].

In sintesi, AMPK si comporta come un direttore d’orchestra del metabolismo cellulare, capace di rilevare il livello di energia e rispondere in modo tempestivo e multilivello per impedire un’attivazione eccessiva di mTOR. Attraverso la fosforilazione di TSC2, AMPK garantisce che le cellule non crescano in modo incontrollato, specialmente quando le condizioni ambientali non lo permettono. Questo equilibrio è fondamentale non solo per il metabolismo normale, ma anche per prevenire e controllare condizioni patologiche come il cancro, l’aterosclerosi e le malattie degenerative.

La rapamicina e altri inibitori di mTOR

Quando parliamo di nuove strategie terapeutiche per affrontare le malattie infiammatorie e autoimmuni, il dialogo biochimico tra mTOR e AMPK emerge come un punto cruciale. Abbiamo visto come mTOR funge da acceleratore del sistema immunitario, mentre AMPK da freno: il primo spinge la risposta infiammatoria in avanti, il secondo la bilancia e, quando necessario, la rallenta. Questa dinamica, finemente orchestrata, rappresenta un'opportunità preziosa per intervenire in modo mirato nel sistema immunitario.

Un esempio emblematico è l’uso della rapamicina, un inibitore specifico di mTOR, che ha mostrato un effetto diretto e selettivo sulle cellule T regolatrici (Treg). In uno studio pionieristico, è stato dimostrato che la rapamicina è in grado di espandere in vitro le cellule T CD4+ CD25+ FoxP3+ senza comprometterne la funzione soppressiva. Questo risultato ha aperto le porte alla possibilità di utilizzare il farmaco in terapie cellulari ex vivo (con reinfusione nel paziente) per potenziare la tolleranza immunitaria in pazienti affetti da patologie autoimmuni o in contesti trapiantologici (Battaglia et al., 2005) [24].

A conferma di ciò, un altro studio ha osservato come la rapamicina migliori il decorso clinico dell’encefalomielite autoimmune sperimentale, un modello animale della sclerosi multipla. Questo miglioramento è stato ottenuto attraverso una doppia modulazione: da un lato, riduzione delle cellule T effettrici pro-infiammatorie, dall’altro, espansione delle Treg, con un bilanciamento favorevole nel rapporto tra queste due popolazioni cellulari (Esposito et al., 2010) [25].

Ma la strategia non si limita all’inibizione di mTOR. Si può anche agire sul versante opposto, potenziando AMPK, che rappresenta una sorta di "interruttore anti-infiammatorio". Sostanze naturali e composti di sintesi stanno emergendo come stimolatori di AMPK, capaci di orientare il sistema immunitario verso una risposta più regolata e meno aggressiva.

Ad esempio, l’arctigenina, un composto naturale derivato dai semi di Arctium lappa, ha dimostrato un'efficace azione antinfiammatoria nei macrofagi: non solo riduce le citochine infiammatorie come IL-1β, IL-6 e TNF-α, ma promuove anche la polarizzazione verso un fenotipo M2 antinfiammatorio, attraverso l’inibizione della via PI3K/AKT (Hyam et al., 2013) [26].

Parallelamente, LZ205, un flavonoide di nuova sintesi (sostanza naturale di origine vegetale appartenente ai polifenoli), ha mostrato di bloccare la polarizzazione dei macrofagi M1, quelli pro-infiammatori, sempre tramite la soppressione della cascata PI3K/AKT/mTOR, con una conseguente riduzione dell’infiammazione sia in modelli di colite che di peritonite (Bai et al., 2018) [27].

Nel loro insieme, questi risultati ci dicono che è possibile intervenire sul sistema immunitario sia premendo il freno (attivando AMPK) sia togliendo il piede dall’acceleratore (inibendo mTOR). In un'ottica terapeutica, la combinazione o la selezione mirata di queste strategie potrebbe rappresentare una nuova frontiera per il trattamento delle malattie immuno-mediate, offrendo approcci personalizzati che tengano conto dello stato metabolico e immunologico del paziente.

Fattori di trascrizione di Foxp3

Quando si parla di tolleranza immunitaria e regolazione della risposta infiammatoria, il fattore di trascrizione Foxp3 rappresenta una sorta di “firma molecolare” delle cellule T regolatrici, o Treg. Proprio come un direttore d’orchestra che guida l’intera sinfonia, Foxp3 regola i geni responsabili della funzione soppressiva di queste cellule, mantenendo l’equilibrio del sistema immunitario. La sua espressione non è solo un semplice marcatore, ma un requisito essenziale per conferire alle Treg la loro identità e capacità funzionale. Quando Foxp3 è assente o alterato, le Treg perdono il loro controllo sulle risposte immunitarie e si possono sviluppare gravi malattie autoimmuni, come dimostrato nei pazienti affetti dalla sindrome IPEX, legata a mutazioni nel gene FOXP3 (Bacchetta et al., 2007) [28].

Le cellule Treg CD4+ CD25+, prodotte soprattutto nel timo, svolgono un ruolo centrale nel prevenire che il sistema immunitario attacchi i tessuti dell’organismo stesso. Foxp3 agisce attivamente in queste cellule, bloccando i geni che stimolano l’infiammazione e attivando quelli che promuovono la tolleranza. Se pensiamo al sistema immunitario come a un sistema di sicurezza, Foxp3 è il “regolatore centrale” che previene i falsi allarmi: impedisce che il corpo reagisca contro i propri tessuti in modo eccessivo o errato (Sakaguchi et al., 2006) [29].

L’ambiente metabolico in cui operano queste cellule influisce profondamente sulla stabilità e sull’efficacia della loro funzione. La via mTOR, attivata da abbondanza di nutrienti e segnali di crescita, tende a promuovere la proliferazione di cellule T effettrici e può interferire con la stabilità del fenotipo Treg. Al contrario, l’attivazione di AMPK, un sensore cellulare attivato da digiuno, esercizio o stress energetico, crea un contesto metabolico favorevole alla funzione di Foxp3, promuovendo una risposta più accettabile e meno infiammatoria. In termini semplici, potremmo dire che AMPK “nutre” la calma e l’equilibrio immunitario, mentre mTOR può alimentare l’attivazione e l’aggressività delle risposte (Bacchetta et al., 2007) [28].

Anche la dieta gioca un ruolo importante: regimi alimentari ricchi di calorie e nutrienti, che stimolano fortemente mTOR, sembrano ridurre l’espressione e la stabilità di Foxp3, favorendo uno squilibrio che può facilitare lo sviluppo di malattie infiammatorie. Al contrario, la restrizione calorica o approcci nutrizionali che stimolano AMPK possono aumentare l’espressione di Foxp3, rafforzando così la capacità delle Treg di mantenere l’omeostasi immunitaria (Sakaguchi et al., 2006) [29].

Questo tipo di approccio potrebbe rivoluzionare la gestione delle patologie autoimmuni, dove la carenza o la disfunzione delle Treg è una delle principali cause della malattia. Potenziare la via di Foxp3, sia attraverso strategie metaboliche (come la dieta o l’attivazione di AMPK), sia con farmaci immunomodulanti (come la rapamicina), rappresenta un’opportunità concreta per ristabilire l’equilibrio immunologico e contenere l’aggressività delle risposte autoimmuni. In altre parole, sostenere l’azione di Foxp3 nelle Treg equivale a dare forza al “freno naturale” del sistema immunitario, aiutandolo a distinguere tra ciò che va difeso e ciò che va tollerato.

mTOR inattiva Foxp3

L’ambiente metabolico in cui operano le Treg – e in particolare l’attività di sensori chiave come mTOR e AMPK – modula direttamente l’efficacia di Foxp3. mTOR, il nostro acceleratore cellulare che spinge verso la crescita e l’attività effettrice, tende a ridurre l’espressione di Foxp3, soprattutto nelle fasi iniziali della differenziazione delle Treg. È stato dimostrato che l’attivazione dell’asse PI3K/AKT/mTOR ostacola l'induzione di Foxp3: quando questa via è iperattiva, le cellule CD4+ fanno fatica a trasformarsi in vere Treg (Sauer et al., 2008) [30]. In modo simile, un AKT costitutivamente attivo, se espresso prima dell’induzione di Foxp3, blocca selettivamente la comparsa del fenotipo Treg, ostacolando l’inizio della tolleranza immunitaria. Questo effetto, tuttavia, non influenza le Treg già mature, suggerendo che lo stato epigenetico delle cellule (cambiamento nel modo in cui un gene viene acceso o spento) gioca un ruolo protettivo una volta stabilita l’espressione di Foxp3 (Haxhinasto et al., 2008) [31].

Al contrario, AMPK, il nostro “freno metabolico” attivato da condizioni di stress energetico, promuove un ambiente favorevole alla stabilità e alla funzione delle Treg. Quando AMPK è attivo, per esempio durante la restrizione calorica, l’esercizio fisico o l’esposizione a specifici nutrienti, facilita la stabilità epigenetica di Foxp3 e sostiene il profilo soppressivo delle cellule regolatorie. È un equilibrio dinamico, una sorta di tiro alla fune molecolare in cui mTOR spinge verso una risposta infiammatoria e AMPK tenta di ristabilire la calma immunologica.

Questo equilibrio è talmente cruciale che oggi rappresenta un vero bersaglio terapeutico: è stato dimostrato che l’uso di rapamicina, un noto inibitore di mTOR, permette di espandere ex vivo le cellule Treg Foxp3(+) in modo selettivo, senza perdere la loro identità. In sole due settimane, il numero di queste cellule aumenta di oltre dieci volte, mantenendo un’elevata espressione di FOXP3 e CD25 e conservando la capacità di sopprimere la proliferazione delle cellule T effettrici di oltre il 70% (Battaglia et al., 2005) [24].

In sintesi, la relazione tra metabolismo e sistema immunitario si riflette in modo diretto sull’espressione di Foxp3 e sulla funzione delle Treg. mTOR e AMPK non sono soltanto due vie biochimiche: rappresentano due strategie opposte che il nostro organismo può attivare a seconda delle condizioni ambientali, alimentari e terapeutiche, per mantenere o ripristinare l’equilibrio immunitario. La capacità di modulare questo equilibrio, sia attraverso farmaci come la rapamicina sia con interventi sullo stile di vita, rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti nella prevenzione e nel trattamento delle malattie autoimmuni.

L’azione dei glucocorticoidi su Foxp3

Un ulteriore tassello viene dai glucocorticoidi, farmaci ampiamente usati in contesti allergici e autoimmuni. Al di là del loro noto effetto antinfiammatorio, è emerso che i glucocorticoidi aumentano direttamente l’espressione di FOXP3 e la produzione di citochine regolatorie come IL-10, favorendo la generazione di cellule Treg.

Una conferma sperimentale particolarmente significativa è arrivata da uno studio del 2018 condotto su modelli murini. Il trattamento con glucocorticoidi ha determinato un aumento dell’espressione di Foxp3 nelle cellule T regolatorie, associato a una maggiore produzione di citochine immunosoppressive come IL-10, TGF-β e IL-35. I glucocorticoidi sembrano quindi poter intervenire non soltanto sulla sopravvivenza delle cellule regolatorie, ma anche sulla loro identità trascrizionale e sulla capacità di produrre segnali capaci di contenere l’infiammazione (Ugor et al., 2018) [32].

Un ulteriore avanzamento è stato ottenuto nel 2020, quando è stato dimostrato che le cellule FOXP3⁺ Treg costituiscono un bersaglio indispensabile dell’azione antinfiammatoria dei glucocorticoidi. In modelli murini di infiammazione autoimmune e allergica, la dexametasone perdeva infatti gran parte della propria capacità terapeutica quando le Treg venivano eliminate oppure quando il recettore dei glucocorticoidi veniva rimosso selettivamente da queste cellule. Questo risultato amplia notevolmente il significato biologico di FOXP3: le Treg FOXP3⁺ non rappresentano semplicemente cellule influenzate dai glucocorticoidi, ma uno dei principali strumenti attraverso cui questi farmaci esercitano la loro azione antinfiammatoria (Kim et al., 2020) [33].

Nello stesso periodo, uno studio comparativo condotto su cellule T umane ha mostrato che il prednisolone possiede una particolare capacità di favorire la generazione di cellule T regolatorie. Tra diversi agenti immunomodulatori analizzati, prednisolone e rapamicina sono risultati quelli maggiormente capaci di aumentare la popolazione CD4⁺CD25^highFOXP3^high e l’espressione di FOXP3. Le cellule ottenute mantenevano inoltre una buona stabilità fenotipica e una reale attività soppressiva nei test funzionali. Questi risultati indicano che, almeno in specifiche condizioni sperimentali, i glucocorticoidi possono favorire non soltanto l’espressione di FOXP3, ma anche la formazione di cellule regolatorie funzionalmente competenti (Janyst et al., 2020) [34].

Il ruolo delle Treg FOXP3⁺ nella risposta ai glucocorticoidi è stato ulteriormente confermato nel 2021 in un modello di infiammazione allergica delle vie respiratorie resistente agli steroidi. In questo studio, l’efficacia della dexametasone dipendeva direttamente dalla capacità delle cellule FOXP3⁺ di rispondere al segnale glucocorticoide. La modulazione delle diverse isoforme del recettore dei glucocorticoidi nelle Treg era infatti sufficiente a modificare la sensibilità o la resistenza alla terapia steroidea. Le cellule T regolatorie FOXP3⁺ emergono quindi come una componente funzionale indispensabile attraverso cui i glucocorticoidi possono limitare la risposta immunitaria, mentre una loro alterata sensibilità può contribuire alla resistenza farmacologica osservata in alcune condizioni infiammatorie (Nguyen et al., 2021) [35].

L’importanza della Vitamina D

La vitamina D, nella sua forma attiva chiamata calcitriolo (1,25(OH)₂D₃), agisce quasi come un direttore d’orchestra per il sistema immunitario. I linfociti T, incluse le cellule T regolatrici (Treg), possiedono un recettore specifico per questa vitamina, noto come VDR (Vitamin D Receptor). Quando il calcitriolo si lega a questo recettore, attiva una cascata di segnali che porta alla modulazione dell’espressione di centinaia di geni, molti dei quali direttamente coinvolti nel bilanciamento tra tolleranza e infiammazione. È come se la vitamina D potesse decidere, in parte, se l’orchestra immunitaria debba suonare una sinfonia calma e armoniosa oppure scatenare un assalto infiammatorio.

Uno degli effetti più significativi del calcitriolo è la sua capacità di indirizzare le cellule T naïve verso un destino regolatorio, trasformandole in Treg piuttosto che in cellule effettrici pro-infiammatorie come le Th1 o le Th17. Questo orientamento avviene principalmente grazie a due meccanismi: il primo è l’aumento dell’espressione del fattore di trascrizione FOXP3, vero e proprio marchio d’identità delle Treg. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione di vitamina D promuove in modo diretto la produzione di FOXP3, rinforzando le capacità soppressive delle Treg e il mantenimento dell’omeostasi immunitaria (Terrier et al., 2012) [36].

Il secondo meccanismo riguarda le cellule dendritiche, che rappresentano una sorta di “insegnanti” per le cellule T immature. In presenza di vitamina D, queste cellule adottano un comportamento più ordinato, ossia meno propenso a stimolare l’infiammazione, facilitando così la trasformazione delle cellule T in regolatrici piuttosto che in effettrici infiammatorie (Hafkamp et al., 2022) [37].

Questo doppio effetto produce un chiaro spostamento del bilancio immunitario: da uno stato pro-infiammatorio dominato da cellule Th1 e Th17, responsabili di malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico, la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide, a uno stato di tolleranza immunologica. In pazienti con lupus, ad esempio, l’integrazione di vitamina D ha portato a una netta riduzione delle cellule Th1 e Th17, accompagnata da un aumento delle Treg e da un calo degli autoanticorpi anti-DNA, marcatori tipici della malattia (Terrier et al., 2012) [36].

La stessa direzione è stata osservata anche nei neonati pretermine, una popolazione notoriamente vulnerabile a squilibri immunitari. In uno studio controllato randomizzato, una supplementazione giornaliera di 800 UI di vitamina D3 ha determinato un aumento fino al 73% delle Treg, rispetto a un modesto 1,8% nel gruppo che riceveva 400 UI (Aly et al., 2019) [38]. Questi dati suggeriscono non solo l’efficacia della vitamina D nel favorire una regolazione immunitaria più stabile, ma anche un chiaro effetto dose-dipendente.

In sintesi, la vitamina D può essere considerata una vera e propria leva terapeutica per riorientare il sistema immunitario. Attraverso l’induzione di FOXP3 e la promozione di cellule dendritiche più tolleranti, essa favorisce l’espansione e la funzione delle Treg, spostando l’equilibrio immunitario verso la calma e la tolleranza, piuttosto che verso l’aggressione infiammatoria. Un intervento semplice come la supplementazione può quindi avere effetti profondi, tanto nella prevenzione quanto nella gestione di malattie autoimmuni e infiammatorie.

La vitamina D inibisce mTOR e attiva REDD1

La vitamina D, spesso associata alla salute delle ossa, ha in realtà un’influenza ben più ampia sul nostro organismo, agendo come un vero e proprio direttore d’orchestra del sistema immunitario e del metabolismo. La sua forma attiva, chiamata calcitriolo, funziona come una chiave che apre porte genetiche: una volta legata al recettore nucleare VDR (recettore della Vitamina D), entra nelle cellule e modula l’espressione di numerosi geni coinvolti nella regolazione immunitaria, nella crescita cellulare e nella risposta allo stress.

Tra gli attori principali che rispondono a questo comando vi è REDD1, una proteina che, come abbiamo già visto nel pathway dell’insulina, entra in scena quando la cellula è sotto pressione, ad esempio in condizioni di ipossia, esposizione ai radicali liberi (sostanze molto reattive che, se eccessive, possono provocare danni cellulari) o carenza di nutrienti. REDD1 ha un ruolo chiave: è incaricata di mettere il freno al complesso mTORC1, il nostro acceleratore cellulare che promuove la crescita e la sintesi di proteine. Il meccanismo, anche questo approfondito in precedenza nel capitolo 4, risulta efficiente: REDD1 stimola il complesso TSC1/TSC2, che una volta attivato, inibisce mTOR; la cellula, dunque, smette di attivarsi e ritorna a uno stato più prudente e meno infiammatorio.

La vitamina D contribuisce direttamente a questo processo. Studi recenti hanno mostrato che il calcitriolo può aumentare l’espressione di REDD1 in diverse tipologie cellulari, inclusi muscoli e cellule immunitarie, proprio attraverso l’attivazione del recettore VDR che si lega a regioni specifiche di REDD1 (Lisse e Hewison, 2011) [39].

Questo collegamento tra vitamina D e REDD1 rappresenta un ponte importante tra ambiente, metabolismo e risposta immunitaria: quando la vitamina D è presente in quantità adeguate, la cellula si orienta verso un comportamento più conservativo, attivando meccanismi di protezione come l’autofagia e riducendo segnali che porterebbero a crescita incontrollata o infiammazione cronica.

In ambito oncologico, invece, è stato osservato che il trattamento con vitamina D attiva porta a un aumento di REDD1 e a una conseguente inibizione del complesso mTOR, con riduzione della proliferazione cellulare nei tumori solidi. Questo effetto si accompagna anche a un controllo della risposta infiammatoria, suggerendo un potenziale terapeutico della vitamina D in patologie autoimmuni, infettive e neoplastiche (Vishlaghi e Lisse, 2020) [40].

In sintesi, la vitamina D non è solo una vitamina: è un regolatore fine delle decisioni cellulari. Attraverso la stimolazione di REDD1 e l’inibizione di mTOR, essa agisce come una voce saggia che invita le cellule a non bruciare troppo velocemente le proprie energie, a evitare risposte infiammatorie esagerate e a mantenere l’equilibrio tra crescita e sopravvivenza. Una carenza di vitamina D, al contrario, può compromettere questo delicato bilancio, favorendo condizioni metaboliche sfavorevoli, infiammazione e malattie autoimmuni.

Le patologie del sistema immunitario: il punto di partenza

Nel corso dei capitoli precedenti, è emersa con forza una realtà fisiopatologica tanto semplice quanto dirompente: la variabilità glicemica è il terreno su cui germoglia o si incrina ogni equilibrio sistemico. A fare da regia silenziosa e costante non è solo il valore assoluto della glicemia, ma per l’appunto la sua variabilità, ovvero quanto oscillano i livelli di glucosio nel sangue nel corso dei pasti, della giornata, degli anni. A lungo trascurata, oggi la variabilità glicemica post-prandiale (glicemia entro le 1/2/3 ore dopo il pasto) si impone come il primo segnale di disfunzione, molto prima che la glicemia a digiuno o l’HbA1c risultino alterate.

A valle di queste fluttuazioni si sviluppa inevitabilmente una condizione cronica e subdola: l’iperinsulinemia compensatoria. Non si tratta ancora di insulino-resistenza conclamata né di diabete, ma di un iperstimolo insulinico costante, necessario per contenere i picchi glicemici generati da uno stile di vita inadeguato e improduttivo. Questo eccesso cronico di insulina rappresenta l’anello centrale del disadattamento metabolico, attivando percorsi intracellulari profondamente conservati (insieme di meccanismi e vie biochimiche che sono rimaste pressoché invariate nel corso dell’evoluzione) e sensibili alla disponibilità energetica.

Tra questi, come abbiamo già visto nei precedenti capitoli, il complesso mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) svolge un ruolo cruciale: agisce come sensore e regolatore della crescita cellulare, rispondendo alla presenza di nutrienti, insulina e fattori di crescita. In condizioni fisiologiche, mTOR orchestra la proliferazione, la riparazione e l’anabolismo. Ma in presenza di iperinsulinemia cronica e segnali metabolici alterati, mTOR può risultare eccessivamente attivato, contribuendo a stati infiammatori, disregolazioni immunitarie e autoimmunità.

Perché tutto questo è importante in ambito immunitario?

Per comprendere le patologie autoimmuni o infiammatorie croniche, come artrite reumatoide, psoriasi, malattie infiammatorie croniche intestinali ecc., è fondamentale partire da quel che avviene all’interno del pathway dell’insulina, il cui attore principale è proprio mTOR. Non ci troviamo più di fronte a un sistema immunitario “impazzito” in modo casuale, ma a un contesto in cui il segnale energetico disturbato altera l’omeostasi immunitaria, modulando: M1 e M2 (i due principali stati funzionali dei macrofagi), la polarizzazione dei linfociti T eff e T reg (i due sottogruppi di linfociti T), l’attivazione cronica delle cellule dell’immunità innata (la prima linea di difesa dell’organismo, attiva fin dalla nascita), la produzione persistente di citochine pro-infiammatorie che attivano la risposta immunitaria e, infine, l’esaurimento immunologico e la perdita di tolleranza.

Nel prossimo capitolo affronteremo alcune delle principali patologie del sistema immunitario, condizioni che non rappresentano soltanto una disfunzione di difesa, ma il risultato di un intreccio complesso tra metabolismo e abitudini quotidiane. Il sistema immunitario, infatti, non vive isolato: dialoga costantemente con ormoni, nutrienti e segnali provenienti dal nostro stile di vita. Ogni scelta alimentare, ogni oscillazione glicemica, ogni fattore ambientale contribuisce a modularne la forza o a comprometterne l’equilibrio.

Ogni patologia che affronteremo nei prossimi paragrafi avrà la sua specificità, la sua genetica e il suo target d’organo, ma tutte, nessuna esclusa, saranno osservate con un nuovo sguardo: quello che parte dalla nuova frontiera definita “immunometabolismo”. Questo ci permetterà non solo di spiegare in modo più coerente l’origine dei sintomi e dei danni d’organo, ma anche di individuare strategie concrete di intervento, basate sulla modulazione di insulina, mTOR e degli stimoli nutrizionali che li influenzano.

Conclusioni

Le evidenze scientifiche analizzate in questo capitolo mostrano come il sistema immunitario e il metabolismo siano profondamente interconnessi. Il percorso è iniziato distinguendo l’immunità innata, nella quale i macrofagi possono assumere fenotipi pro-infiammatori M1 o antinfiammatori e riparativi M2, dall’immunità adattativa, affidata principalmente ai linfociti T e B. Questa organizzazione non dipende soltanto dal riconoscimento degli antigeni: le cellule immunitarie modificano infatti il proprio metabolismo in relazione alla funzione che devono svolgere. I macrofagi M1 e le cellule T effettrici utilizzano maggiormente la glicolisi, mentre fenotipi regolatori e riparativi si affidano maggiormente al metabolismo ossidativo e all’ossidazione degli acidi grassi. Nasce da questa relazione il concetto di immunometabolismo, attraverso il quale la disponibilità energetica diventa parte integrante della regolazione immunitaria.

In questo sistema mTOR rappresenta uno dei principali punti di integrazione tra nutrienti, fattori di crescita e attivazione immunologica: infatti, l’attivazione di mTORC1 sostiene crescita e differenziazione delle cellule T effettrici e favorisce un metabolismo glicolitico. Un passaggio fondamentale avviene attraverso HIF-1α, che mTORC1 può sostenere anche indipendentemente dall’ipossia. HIF-1α incrementa GLUT1 e gli enzimi glicolitici, fornendo energia alle cellule effettrici, ma interviene anche sulla loro differenziazione, favorendo il fenotipo Th17 e contrastando quello regolatorio associato a FOXP3. Coerentemente, l’inibizione di HIF-1α è stata associata sperimentalmente a riduzione della glicolisi e dell’infiammazione, riequilibrio Th17/Treg e modificazione della polarizzazione macrofagica.

Al controllo esercitato da mTOR si contrappone quello di AMPK, sensore dello stato energetico cellulare. Se mTOR favorisce crescita, glicolisi e risposta effettrice, AMPK sostiene un metabolismo maggiormente orientato all’efficienza energetica e può favorire condizioni compatibili con la funzione regolatoria. Un meccanismo documentato coinvolge la fosforilazione di TSC2, attraverso cui AMPK contribuisce all’inibizione di mTORC1. Le evidenze analizzate mostrano quindi che l’equilibrio immunitario non richiede semplicemente l’attivazione o l’inibizione di una singola via, ma una corretta modulazione tra segnali capaci di sostenere la risposta immunitaria e sistemi deputati a contenerla.

Questa relazione spiega l’interesse terapeutico verso mTOR. La rapamicina, per esempio, ha dimostrato inibendolo che può favorire l’espansione delle Treg FOXP3⁺ e ridurre popolazioni effettrici pro-infiammatorie. Anche altri composti capaci di interferire con PI3K/AKT/mTOR o favorire percorsi antinfiammatori hanno mostrato effetti sulla polarizzazione dei macrofagi, evidenziando la possibilità di intervenire sull’immunità attraverso i suoi regolatori metabolici.

Un ulteriore passaggio conduce quindi a FOXP3, fattore essenziale per l’identità e la funzione soppressiva delle Treg. L’attivazione dell’asse PI3K/AKT/mTOR può ostacolare l’induzione di FOXP3 nelle fasi di differenziazione, mentre condizioni metaboliche favorevoli alla regolazione contribuiscono al mantenimento del fenotipo Treg. Anche i glucocorticoidi intervengono su questo equilibrio: gli studi riportati mostrano un aumento di FOXP3 e di mediatori regolatori come IL-10, TGF-β e IL-35 e indicano le Treg FOXP3+ come importanti mediatori della loro attività antinfiammatoria.

Infine, la vitamina D aggiunge un ulteriore livello di regolazione: attraverso il VDR, il calcitriolo può favorire FOXP3, le Treg e un fenotipo più tollerogenico delle cellule dendritiche, riducendo parallelamente l’orientamento verso risposte Th1 e Th17. Le evidenze riportate collegano inoltre la vitamina D all’aumento di REDD1, che attraverso TSC1/TSC2 può contribuire all’inibizione di mTOR.

Si delinea così un unico filo conduttore: nutrienti e segnali metabolici → mTOR/AMPK → HIF-1α e metabolismo cellulare → differenziazione delle cellule immunitarie → equilibrio tra cellule effettrici e Treg → FOXP3 e tolleranza immunitaria. Il sistema immunitario emerge pertanto non come una struttura isolata, ma come una rete continuamente influenzata dallo stato metabolico dell’organismo. È proprio questa integrazione tra metabolismo e immunità a fornire la base concettuale per comprendere, nei capitoli successivi, come la perdita di tale equilibrio possa inserirsi nella fisiopatologia delle malattie infiammatorie e autoimmuni.

Riferimenti

[1] Alternative activation of macrophages: mechanism and functions

Gordon e Martinez, 2010

Immunity. 2010 May 28;32(5):593-604.