Alzheimer e fragilità del metabolismo cerebrale

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come la malattia di Alzheimer non possa più essere interpretata soltanto come una patologia caratterizzata dall’accumulo di beta-amiloide e proteina tau. Tra i processi che negli ultimi anni hanno attirato maggiormente l’attenzione della ricerca vi è infatti una progressiva perdita della capacità del cervello di rispondere correttamente all’insulina. Parlare di insulino-resistenza cerebrale significa descrivere una condizione nella quale l’insulina è presente, ma le cellule del sistema nervoso centrale rispondono in maniera inadeguata al suo segnale. È un concetto simile a quello osservato nei tessuti periferici durante il diabete di tipo 2, ma con una differenza fondamentale: nel cervello l’insulina non svolge soltanto un ruolo nel metabolismo energetico: essa partecipa alla regolazione della plasticità sinaptica, dell’apprendimento, della memoria, della sopravvivenza neuronale, della perfusione cerebrale e di numerosi processi neuroendocrini. Per questo motivo una riduzione della risposta insulinica può avere conseguenze che vanno ben oltre la semplice gestione del glucosio (Bedse et al., 2015) [8]; (Rhea et al., 2024) [17].

Questa osservazione ha contribuito alla diffusione dell’espressione “diabete di tipo 3”, utilizzata da alcuni ricercatori per descrivere l’Alzheimer come una condizione caratterizzata da una marcata insulino-resistenza del cervello. La definizione è suggestiva perché sottolinea le numerose somiglianze fisiopatologiche tra diabete di tipo 2 e Alzheimer: insulino-resistenza, neuroinfiammazione, stress ossidativo, disfunzione mitocondriale, prodotti finali della glicazione avanzata e alterazioni del metabolismo energetico compaiono infatti in entrambe le condizioni (Michailidis et al., 2022) [10]. Tuttavia, il termine non deve essere interpretato come l’esistenza formale di una nuova categoria di diabete. Le evidenze ottenute direttamente nel tessuto cerebrale umano mostrano infatti che l’insulino-resistenza cerebrale possiede caratteristiche proprie e può comparire anche in soggetti che non presentano diabete sistemico (Talbot et al., 2012) [13].

Uno dei passaggi decisivi nella comprensione di questo fenomeno è arrivato proprio dallo studio del cervello umano. Analizzando campioni della formazione ippocampale, Talbot e collaboratori dimostrarono che nei pazienti affetti da Alzheimer, pur in assenza di diabete, la risposta alla stimolazione con insulina risultava significativamente ridotta. La compromissione diventava progressivamente più evidente passando dai soggetti cognitivamente normali a quelli con lieve deterioramento cognitivo fino ai pazienti con Alzheimer conclamato. Lo stesso studio evidenziò una contemporanea resistenza al segnale dell’IGF-1 (ormone che favorisce la crescita e lo sviluppo delle cellule e dei tessuti), indicando che il deficit coinvolgeva un sistema più ampio di regolazione metabolica e trofica. Un dato particolarmente importante era rappresentato dalla relazione con le prestazioni cognitive: quanto più risultavano alterati i marcatori della segnalazione insulinica, tanto peggiori erano la memoria episodica e la memoria di lavoro (Talbot et al., 2012) [13].

L’aspetto forse più interessante è che questa condizione non appare necessariamente come un fenomeno tardivo, prodotto da un cervello ormai gravemente degenerato. Al contrario, diversi studi suggeriscono che possa comparire molto precocemente. Mullins e collaboratori hanno osservato alterazioni di specifici mediatori della segnalazione insulinica neuronale molti anni prima dell’esordio clinico dell’Alzheimer. Le modificazioni risultavano inoltre associate a particolari pattern di atrofia cerebrale, mentre gli indicatori tradizionali di insulino-resistenza periferica non mostravano la stessa corrispondenza anatomica. Questo dato suggerisce che misurare soltanto la sensibilità insulinica dell’organismo non consenta necessariamente di comprendere ciò che sta accadendo nel cervello (Mullins et al., 2017) [12].

È quindi utile immaginare cervello e periferia come due stanze collegate dello stesso edificio. Un problema dell’impianto elettrico può interessarle entrambe, ma non necessariamente con la stessa intensità o nello stesso momento. La presenza di insulino-resistenza periferica può aumentare la probabilità di alterazioni cerebrali, ma i due fenomeni non sono perfettamente sovrapponibili. Questa distinzione è confermata anche dalle analisi contemporanee di sangue e liquido cerebrospinale effettuate nelle fasi iniziali della malattia. Nei soggetti con lieve deterioramento cognitivo o Alzheimer iniziale sono state infatti osservate alterazioni metaboliche sia periferiche sia centrali, ma con profili differenti: nel liquido cerebrospinale l’insulina risultava ridotta, mentre nel sangue i livelli non mostravano la stessa diminuzione (de la Monte et al., 2019) [11].

Queste osservazioni rafforzano l’idea che la disregolazione insulinica dell’Alzheimer non sia confinata a un singolo organo, ma possa inserirsi in un’alterazione metabolica più ampia. Allo stesso tempo, mostrano però che il sistema nervoso centrale mantiene una propria autonomia fisiologica. La ridotta disponibilità di insulina nel cervello può compromettere la plasticità neuronale, il mantenimento della mielina (rivestimento protettivo dei nervi che facilita la trasmissione dei segnali nervosi) e la sopravvivenza cellulare anche quando le concentrazioni periferiche dell’ormone non sembrano particolarmente alterate (de la Monte et al., 2019) [11].

Anche i modelli sperimentali forniscono un elemento temporale importante. Nei topi transgenici APP/PS1, predisposti allo sviluppo di una patologia simile all’Alzheimer, alterazioni della tolleranza al glucosio, una tendenza all’iperinsulinemia e una diminuzione della sensibilità all’insulina erano già presenti a due mesi di vita, prima della deposizione significativa di beta-amiloide e molto prima del deterioramento cognitivo, che diventava evidente soltanto diversi mesi più tardi (Macklin et al., 2017) [14]. Pur trattandosi di un modello animale e non essendo quindi possibile trasferire automaticamente questa sequenza temporale all’uomo, il dato suggerisce che la disregolazione metabolica possa precedere alcune delle manifestazioni neuropatologiche classiche anziché esserne semplicemente una conseguenza.

La ricerca ha inoltre mostrato che il rapporto tra insulino-resistenza e Alzheimer sembra essere bidirezionale. Una segnalazione insulinica compromessa crea condizioni favorevoli alla neurodegenerazione, mentre alcuni dei processi patologici dell’Alzheimer possono a loro volta peggiorare la risposta all’insulina. In particolare, gli oligomeri di beta-amiloide sono stati associati alla desensibilizzazione dei recettori insulinici e ad alterazioni dei mediatori intracellulari della risposta insulinica, contribuendo a instaurare un circuito autoalimentato (Bedse et al., 2015) [8], (Mullins et al., 2017) [12]. Il dettaglio molecolare di questa interazione verrà affrontato nei paragrafi successivi; ciò che interessa sottolineare in questa fase è che metabolismo insulinico e neuropatologia dell’Alzheimer sembrano influenzarsi reciprocamente.

Questa visione è coerente con l’interpretazione dell’Alzheimer come malattia metabolica complessa. La resistenza all’insulina e all’IGF-1 può contribuire contemporaneamente alla riduzione dell’efficienza energetica neuronale, allo stress ossidativo, alla neuroinfiammazione e alla progressiva perdita delle funzioni cellulari (de la Monte, 2012) [15].

Anche la ricerca di Zheng evidenzia che nella malattia di Alzheimer l’insulino-resistenza cerebrale può compromettere la via IRS-1/PI3K/AKT, favorendo il declino cognitivo. Alterazioni della fosforilazione di IRS-1, anche attraverso effettori come mTOR e S6K1, sono associate alla deposizione di β-amiloide e all’iperfosforilazione della proteina tau. Farmaci antidiabetici, come metformina, tiazolidinedioni e analoghi del GLP-1, potrebbero modulare questi meccanismi, migliorando la segnalazione insulinica cerebrale e rappresentando potenziali strategie terapeutiche per rallentare la progressione dell’Alzheimer (Zheng e Wang, 2021) [16].

Un ulteriore indizio a favore dell’importanza biologica di questo sistema proviene dagli studi che hanno tentato di ripristinare direttamente la disponibilità di insulina nel sistema nervoso centrale. Nel modello sperimentale di Alzheimer indotto da streptozotocina, la somministrazione prolungata di insulina intranasale ha migliorato la memoria spaziale, ridotto l’iperfosforilazione della proteina tau, attenuato l’attivazione microgliale (risposta delle cellule immunitarie del cervello a un possibile danno o stimolo) e favorito la neurogenesi ippocampale (Guo et al., 2017) [9]. Questi risultati non dimostrano che l’insulina intranasale rappresenti una terapia definitiva per l’Alzheimer, soprattutto perché derivano da un modello animale che non riproduce integralmente la malattia umana, ma forniscono una prova sperimentale importante: modificare il segnale insulinico cerebrale può influenzare contemporaneamente cognizione, neuroinfiammazione e processi neurodegenerativi.

Nel complesso, le evidenze disponibili indicano quindi che l’insulino-resistenza cerebrale non possa essere considerata un semplice effetto collaterale del diabete né una conseguenza inevitabile della degenerazione neuronale avanzata. Può manifestarsi in assenza di diabete, comparire nelle fasi precoci del deterioramento cognitivo, associarsi direttamente alla perdita delle funzioni mnemoniche e interagire con le principali alterazioni biologiche dell’Alzheimer. La domanda successiva diventa allora inevitabile: in che modo una ridotta risposta all’insulina può favorire concretamente la formazione e l’accumulo della beta-amiloide? È proprio questo il passaggio che permette di entrare nel cuore del circuito metabolico dell’Alzheimer e che costituirà il punto di partenza del prossimo paragrafo.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come l’insulino-resistenza cerebrale possa comparire precocemente nella malattia di Alzheimer e compromettere funzioni che vanno ben oltre il semplice utilizzo del glucosio. A questo punto diventa necessario comprendere come tale alterazione possa entrare concretamente nella fisiopatologia della beta-amiloide. La relazione, infatti, non sembra dipendere da un unico meccanismo. Una risposta inefficiente all’insulina può influenzare contemporaneamente la produzione di beta-amiloide (Aβ), la sua tendenza ad aggregarsi e la capacità delle cellule nervose di eliminarlo. In altre parole, l’insulino-resistenza sembra agire su entrambi i lati della bilancia: può aumentare ciò che viene prodotto e, nello stesso tempo, rendere meno efficiente ciò che dovrebbe essere rimosso.

Per comprendere questo passaggio bisogna partire dalla proteina precursore dell’amiloide, o APP. La beta-amiloide non nasce infatti come una proteina autonoma, ma viene ricavata attraverso il taglio enzimatico di questa proteina di membrana. Il modo in cui APP viene modificata e successivamente processata può quindi determinare quanto Aβ verrà prodotto. In condizioni fisiologiche, l’insulina sembra contribuire a contenere questo processo: nei neuroni corticali riduce la fosforilazione dell’APP e quindi può esercitare un effetto potenzialmente protettivo nei confronti della formazione di beta-amiloide (de la Monte, 2012) [18]; (Kim et al., 2019) [19].

La situazione cambia profondamente quando il neurone diventa insulino-resistente. Nei modelli sperimentali, l’induzione di questa condizione determina un aumento della fosforilazione basale dell’APP e rende l’insulina incapace di esercitare il precedente effetto protettivo. Lo stesso fenomeno è stato osservato in vivo in animali con sindrome metabolica indotta da una dieta ricca di grassi, nei quali la corteccia cerebrale mostrava una maggiore fosforilazione dell’APP. Queste osservazioni suggeriscono un passaggio importante: l’insulino-resistenza non si limita a privare il neurone di un segnale metabolico, ma modifica direttamente le condizioni nelle quali APP viene elaborata, creando un ambiente maggiormente favorevole alla produzione di Aβ (de la Monte, 2012) [18]; (Kim et al., 2019) [19].

Un secondo meccanismo riguarda quello che potremmo definire il sistema di riciclaggio interno della cellula. I neuroni possiedono strutture chiamate autofagosomi, coinvolte nella raccolta e nel trasferimento di materiale cellulare destinato alla degradazione. In condizioni normali questo sistema contribuisce al mantenimento dell’ordine intracellulare; il materiale viene inglobato, trasportato e successivamente eliminato. Nell’insulino-resistenza, però, questo flusso può diventare inefficiente. Gli autofagosomi si accumulano e, anziché rappresentare soltanto contenitori temporanei destinati allo smaltimento, possono trasformarsi in compartimenti nei quali si concentrano APP e gli enzimi necessari alla sua processazione (Son et al., 2012) [22].

Son e collaboratori hanno osservato questo fenomeno sia in modelli cellulari sia in animali caratterizzati da insulino-resistenza. L’alterazione della segnalazione insulinica si accompagnava all’accumulo di autofagosomi e a un aumento dell’attività delle beta- e gamma-secretasi, gli enzimi che partecipano alla produzione di Aβ. Questi compartimenti intracellulari risultavano particolarmente ricchi delle proteine coinvolte nella processazione dell’APP, come se un sistema normalmente destinato al riciclo cellulare diventasse, in determinate condizioni metaboliche, un luogo favorevole alla produzione di beta-amiloide. Quando l’accumulo degli autofagosomi veniva ridotto sperimentalmente, diminuiva anche la produzione di Aβ; analogamente, il miglioramento della sensibilità insulinica attenuava entrambe le alterazioni (Son et al., 2012) [22].

L’insulino-resistenza sembra però influenzare anche ciò che accade dopo la formazione del peptide. La beta-amiloide appena prodotta non possiede infatti necessariamente la stessa tossicità delle sue forme aggregate. Particolare importanza viene attribuita agli oligomeri solubili, piccoli aggregati capaci di interferire precocemente con il funzionamento delle sinapsi. In condizioni fisiologiche, la segnalazione attraverso i recettori dell’insulina e dell’IGF-1 partecipa alla regolazione della loro eliminazione. Zhao e collaboratori hanno mostrato che cellule dotate di recettori funzionanti erano maggiormente capaci di ridurre gli oligomeri di Aβ, favorendone la conversione verso forme meno aggregate e la successiva rimozione. Al contrario, quando la funzione dei recettori veniva compromessa farmacologicamente o attraverso mutazioni inattivanti, gli oligomeri tendevano ad accumularsi e ad aggregarsi ulteriormente (Zhao et al., 2009) [20].

Il significato biologico è particolarmente interessante perché evidenzia che l’insulino-resistenza può modificare non soltanto la quantità di beta-amiloide presente, ma anche il suo stato di aggregazione. È come se un normale servizio di smaltimento non riuscisse più a rimuovere piccoli accumuli di materiale: questi rimangono nell’ambiente, si incontrano progressivamente tra loro e formano aggregati sempre più grandi. Nel neurone, la perdita di una corretta funzione dei recettori insulinici riduce la clearance degli oligomeri e, contemporaneamente, favorisce la comparsa di specie amiloidi maggiormente aggregate (Zhao et al., 2009) [20].

A questo processo si aggiungono modificazioni della stessa membrana neuronale. Yamamoto e collaboratori hanno identificato un possibile collegamento tra insulino-resistenza e aggregazione di Aβ attraverso il ganglioside GM1, un componente dei microdomini lipidici presenti sulla membrana delle cellule nervose. Quando la segnalazione insulinica veniva ridotta sperimentalmente, aumentava la concentrazione e l’aggregazione di GM1 in specifiche aree della membrana presinaptica. Queste modificazioni creavano condizioni particolarmente favorevoli all’assemblaggio della beta-amiloide sulla superficie neuronale. Lo stesso pattern è stato osservato nei cervelli di topi diabetici e insulino-resistenti, nei quali la riduzione della funzione del recettore insulinico si accompagnava a una maggiore aggregazione di GM1 e a un’accelerazione dell’assemblaggio di Aβ (Yamamoto et al., 2012) [21].

Questo dato aggiunge un ulteriore tassello: l’insulino-resistenza non modifica soltanto gli enzimi o le vie intracellulari che regolano Aβ, ma può cambiare fisicamente l’ambiente di membrana nel quale il peptide incontra altre molecole e inizia ad aggregarsi. La superficie del neurone, quindi, non deve essere immaginata come una parete passiva. È piuttosto un ambiente dinamico, composto da microdomini che possono diventare più o meno favorevoli alla formazione di aggregati proteici. Alterando questa organizzazione, la perdita della segnalazione insulinica può creare una sorta di “punto di raccolta” nel quale la beta-amiloide trova condizioni più favorevoli alla fibrillogenesi (processo di formazione di fibrille attraverso l’aggregazione di proteine) (Yamamoto et al., 2012) [21].

Le diverse evidenze iniziano quindi a convergere. Da una parte, l’insulino-resistenza favorisce modificazioni dell’APP associate a una maggiore processazione amiloidogenica; dall’altra può determinare l’accumulo di compartimenti intracellulari ricchi degli enzimi necessari alla produzione di Aβ; contemporaneamente modifica la membrana neuronale rendendola più favorevole all’aggregazione del peptide e riduce l’efficienza dei sistemi deputati alla sua eliminazione. In modelli di insulino-resistenza sono state inoltre osservate riduzioni dell’enzima degradante l’insulina, IDE, accompagnate da un’ulteriore diminuzione della degradazione della beta-amiloide (Son et al., 2012) [22]. Questo particolare meccanismo verrà approfondito separatamente nel prossimo paragrafo, perché rappresenta uno dei punti di collegamento più importanti tra metabolismo dell’insulina e clearance del peptide.

La relazione è resa ancora più complessa dal fatto che la beta-amiloide non sembra essere semplicemente la conseguenza dell’insulino-resistenza. Una volta accumulati, gli oligomeri possono infatti compromettere ulteriormente la segnalazione insulinica, riducendo la disponibilità e la funzionalità dei recettori sulla superficie neuronale. Si genera così un circuito patologico nel quale una minore sensibilità all’insulina favorisce l’accumulo di Aβ e il peptide, a sua volta, rende il neurone ancora meno sensibile all’insulina (Zhao et al., 2009) [20]. È proprio questo meccanismo di reciproco rinforzo a spiegare perché una piccola alterazione metabolica, se mantenuta nel tempo, potrebbe teoricamente amplificarsi progressivamente.

Le revisioni che hanno analizzato complessivamente il rapporto tra diabete di tipo 2 e Alzheimer confermano questa interpretazione, collocando la disfunzione insulinica all’interno di una rete più ampia che comprende metabolismo del glucosio, funzione mitocondriale, stress ossidativo, infiammazione e alterazione del metabolismo dell’APP (Rad et al., 2018) [23]. Tuttavia, è importante mantenere una distinzione tra plausibilità biologica e dimostrazione clinica: una parte considerevole dei meccanismi descritti deriva da colture cellulari o modelli animali e non permette ancora di stabilire quanto ciascuna via contribuisca quantitativamente alla formazione dell’amiloide nel cervello umano.

Anche le evidenze sull’attività fisica forniscono un interessante elemento di supporto, ma invitano alla stessa prudenza. Una recente revisione sistematica ha mostrato che nei modelli animali l’esercizio fisico migliora la sensibilità insulinica e, parallelamente, riduce i livelli di Aβ e della tau fosforilata. Nell’uomo, invece, il quadro è ancora incompleto: livelli maggiori di attività fisica si associano generalmente a una migliore sensibilità all’insulina, ma le relazioni con il carico cerebrale di beta-amiloide risultano meno consistenti. Soprattutto, nessuno degli studi analizzati ha dimostrato formalmente che il miglioramento dell’insulino-resistenza rappresenti il mediatore causale attraverso il quale l’esercizio riduce Aβ (Slee et al., 2026) [24].

Nel complesso emerge quindi un modello fisiopatologico particolarmente coerente. Quando il cervello perde progressivamente la capacità di rispondere all’insulina, APP può essere indirizzata maggiormente verso processi favorevoli alla formazione di Aβ; gli autofagosomi possono accumularsi e trasformarsi in ambienti favorevoli alla sua produzione; la membrana neuronale può diventare più predisposta alla sua aggregazione; e i sistemi deputati alla rimozione degli oligomeri possono perdere efficienza. La beta-amiloide che si accumula può infine danneggiare ulteriormente la segnalazione insulinica, chiudendo il circuito. All’interno di questo sistema, un ruolo particolarmente interessante è svolto dall’enzima degradante l’insulina, IDE, una molecola capace di interagire sia con l’insulina sia con la beta-amiloide. Comprendere cosa accade a questo enzima quando aumentano insulina e insulino-resistenza permetterà quindi di aggiungere il tassello successivo alla nostra ricostruzione.

Il ruolo dell’enzima di degradazione dell’insulina, conosciuto come IDE, permette di comprendere uno dei collegamenti più interessanti tra metabolismo insulinico e accumulo di beta-amiloide. IDE (Insulin Degrading Enzyme) è una metalloproteasi (enzimi che tagliano proteine grazie alla presenza di un metallo) capace di degradare numerosi peptidi biologicamente attivi, ma due dei suoi substrati assumono particolare importanza nella fisiopatologia dell’Alzheimer: l’insulina e la beta-amiloide. In altre parole, lo stesso sistema enzimatico che contribuisce a rimuovere l’insulina partecipa anche alla clearance di Aβ. Questa caratteristica trasforma IDE in una sorta di crocevia metabolico nel quale diabete di tipo 2 e malattia di Alzheimer possono incontrarsi. La sua importanza è stata dimostrata in modo particolarmente chiaro eliminando sperimentalmente il gene IDE nei topi: la perdita dell’enzima riduceva di oltre il 50% la degradazione cerebrale della beta-amiloide e, contemporaneamente, comprometteva in misura analoga la degradazione epatica dell’insulina. Il risultato era la comparsa simultanea di accumulo cerebrale di Aβ, iperinsulinemia e intolleranza al glucosio, mostrando come la compromissione di un unico enzima possa produrre alterazioni riconducibili sia alla patologia amiloide sia al metabolismo diabetico (Farris et al., 2003) [25].

Questo dato è particolarmente importante perché dimostra che IDE non rappresenta semplicemente una delle tante proteasi capaci di degradare la beta-amiloide. Anche in presenza di sistemi alternativi di eliminazione di Aβ, la sua assenza era sufficiente a determinarne un aumento cronico nel cervello. Lo stesso studio suggerì inoltre un secondo meccanismo potenzialmente decisivo: quando l’insulina rimane cronicamente elevata, può competere con la beta-amiloide per l’enzima disponibile. In questa situazione IDE deve gestire contemporaneamente due substrati e l’eccesso di insulina può teoricamente ridurre la quota di attività degradativa disponibile per Aβ, favorendone progressivamente l’accumulo (Farris et al., 2003) [25].

Possiamo immaginare IDE come una squadra addetta allo smaltimento che deve eliminare due differenti tipi di materiale. Finché il carico rimane fisiologico, entrambe le operazioni possono procedere regolarmente. Se però uno dei due substrati aumenta in maniera persistente, come potrebbe accadere durante un’iperinsulinemia cronica, una parte crescente della capacità degradativa viene impegnata nella gestione dell’insulina. La beta-amiloide può quindi rimanere più a lungo nell’ambiente extracellulare, aumentando la probabilità di incontrare altre molecole di Aβ e aggregarsi. Questa interpretazione è ripresa anche dalle revisioni più recenti, che identificano proprio la competizione tra insulina e beta-amiloide come una delle criticità biologiche centrali nel rapporto tra diabete e deterioramento cognitivo (Tian et al., 2023) [29].

IDE, tuttavia, non è regolato indipendentemente dal segnale insulinico. Esiste una relazione più complessa nella quale l’insulina stessa può contribuire a modulare la quantità dell’enzima. Nei neuroni ippocampali, la stimolazione insulinica ha determinato un aumento di circa il 25% dei livelli di IDE. Quando la cascata intracellulare responsabile della trasmissione del segnale veniva bloccata, questo aumento scompariva. Nei cervelli di pazienti affetti da Alzheimer e in modelli murini della malattia è stata inoltre osservata un’associazione tra riduzione della segnalazione insulinica, diminuzione dell’IDE e aumento del monomero beta-amiloide (Zhao et al., 2004) [26].

Si delinea quindi un meccanismo apparentemente paradossale. Un segnale insulinico fisiologico può contribuire al mantenimento dell’IDE, favorendo indirettamente la degradazione di Aβ. Quando invece compare insulino-resistenza, la capacità della cellula di rispondere correttamente all’insulina diminuisce e anche la regolazione dell’enzima può risultare compromessa. Allo stesso tempo, se l’insulina circolante rimane cronicamente elevata, l’ormone può competere con la beta-amiloide per IDE. Ciò significa che non è semplicemente la quantità assoluta di insulina a determinare un effetto favorevole o sfavorevole, ma l’equilibrio tra disponibilità dell’ormone, sensibilità dei suoi recettori e capacità degradativa dell’enzima.

Le evidenze ottenute direttamente su neuroni umani rafforzano ulteriormente questo modello. Utilizzando neuroni corticali derivati da cellule staminali pluripotenti indotte, Rowland e collaboratori hanno confrontato il ruolo dell’IDE con quello della neprilisina (enzima che aiuta a eliminare alcuni peptidi, tra cui la beta-amiloide nel cervello) nella degradazione della beta-amiloide. L’inibizione selettiva di IDE riduceva significativamente la degradazione di Aβ e, in un sistema tridimensionale, determinava un marcato aumento dei depositi amiloidi. L’inibizione della neprilisina non produceva invece lo stesso risultato. Ancora più interessante è il fatto che questi neuroni provenivano da soggetti senza Alzheimer e senza mutazioni nelle proteine responsabili delle forme familiari della malattia: semplicemente riducendo l’attività di IDE diventava possibile favorire la deposizione della beta-amiloide (Rowland et al., 2023) [30].

Questo risultato sostiene un concetto fondamentale soprattutto per l’Alzheimer sporadico: l’accumulo di beta-amiloide non deve necessariamente derivare da una produzione eccessiva. Può comparire anche perché il normale sistema di rimozione diventa inefficiente. È la stessa differenza che esiste tra un rubinetto lasciato troppo aperto e uno scarico parzialmente ostruito: in entrambi i casi il livello dell’acqua aumenta. Nelle forme sporadiche dell’Alzheimer, una riduzione della clearance di Aβ potrebbe rappresentare un fenomeno particolarmente rilevante, e IDE sembra essere uno dei principali attori di questo processo (Rowland et al., 2023) [30].

Anche gli interventi capaci di modificare l’espressione di IDE forniscono una conferma sperimentale interessante. Nei topi transgenici APP/PS1, il trattamento con metformina ha ridotto il contenuto cerebrale di beta-amiloide e migliorato le prestazioni cognitive, senza determinare modificazioni sostanziali dei principali sistemi responsabili della produzione o del trasporto di Aβ. La variazione più evidente riguardava invece l’aumento dell’espressione di IDE, accompagnato dall’attivazione di AMPK. Gli autori hanno quindi proposto che la maggiore degradazione della beta-amiloide rappresentasse uno dei principali meccanismi associati alla riduzione del carico amiloide osservata nel modello sperimentale (Lu et al., 2020) [27].

La regolazione dell’IDE appare però molto più ampia e coinvolge numerosi sistemi intracellulari. Le evidenze raccolte da Tian e collaboratori indicano che differenti vie metaboliche e infiammatorie possono modificare l’espressione dell’enzima; nonostante la diversità dei meccanismi, nei modelli sperimentali l’aumento dell’IDE tende a essere associato alla riduzione della deposizione di beta-amiloide e al miglioramento delle prestazioni cognitive (Tian et al., 2023) [29]. Questo conferma quanto IDE sia inserito all’interno di una rete metabolica molto più grande, i cui singoli passaggi verranno approfonditi progressivamente nei paragrafi successivi.

Le revisioni dedicate al rapporto tra insulino-resistenza e Alzheimer collocano infatti IDE tra i meccanismi capaci di amplificare il circolo vizioso metabolico della malattia: la ridotta funzione dell’enzima diminuisce la clearance della beta-amiloide e può contemporaneamente alterare il metabolismo insulinico, mentre insulino-resistenza, stress ossidativo e neuroinfiammazione contribuiscono ulteriormente alla progressione della neurodegenerazione (Wei et al., 2021) [28].

IDE emerge quindi come un vero punto di convergenza tra due mondi che per molti anni sono stati studiati separatamente. Da un lato regola l’insulina e partecipa all’omeostasi metabolica; dall’altro contribuisce alla rimozione della beta-amiloide e limita la sua deposizione. Quando questo equilibrio viene compromesso, iperinsulinemia, insulino-resistenza e ridotta degradazione di Aβ possono iniziare ad alimentarsi reciprocamente. La comprensione di questo crocevia consente ora di compiere un ulteriore passo: osservare cosa accade quando la segnalazione metabolica che normalmente regola crescita, sintesi proteica, disponibilità energetica e autofagia rimane cronicamente attiva. È qui che entra in gioco uno dei principali regolatori metabolici della cellula, mTOR.

Dopo aver osservato come l'iperinsulinemia cronica e la riduzione dell'attività dell'Insulin Degrading Enzyme favoriscano l'accumulo della β-amiloide, emerge la necessità di comprendere quale sia il meccanismo intracellulare capace di trasformare queste alterazioni metaboliche in un progressivo danno neuronale. Negli ultimi anni l'attenzione della ricerca si è concentrata sul complesso mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), una proteina che rappresenta, come abbiamo già visto nei capitoli precedenti, uno dei principali regolatori dell'omeostasi cellulare. In condizioni fisiologiche mTOR coordina processi indispensabili per la sopravvivenza dei neuroni, tra cui la sintesi proteica, il metabolismo energetico, la crescita cellulare, la plasticità sinaptica, la memoria e l'autofagia. Il suo compito può essere paragonato a quello di un direttore d'orchestra: non produce direttamente le proteine, né elimina quelle danneggiate, ma coordina il lavoro di numerosi sistemi affinché ogni processo avvenga nel momento e con l'intensità appropriata. Quando questo equilibrio viene mantenuto, il neurone conserva la propria funzionalità; quando invece l'attività di mTOR rimane cronicamente elevata, l'intera rete di regolazione cellulare perde progressivamente la propria capacità di adattamento, favorendo l'instaurarsi della neurodegenerazione (Cai et al., 2015) [31]; (Perluigi et al., 2021) [35].

Per molti anni si è ritenuto che mTOR fosse semplicemente una proteina coinvolta nei processi di crescita cellulare. Le ricerche più recenti hanno invece dimostrato che questa chinasi occupa una posizione centrale nella fisiopatologia dell'Alzheimer, poiché riceve informazioni provenienti da numerose vie metaboliche e, contemporaneamente, controlla diversi processi responsabili dell'accumulo delle proteine patologiche. L'iperattivazione persistente di mTOR aumenta infatti la produzione della β-amiloide attraverso la modulazione del metabolismo della proteina precursore dell'amiloide (APP) e dell'attività delle β- e γ-secretasi (enzimi che tagliano specifiche proteine all’interno o vicino alla membrana cellulare), mentre contemporaneamente riduce la sua eliminazione inibendo l'autofagia. Parallelamente favorisce la formazione della proteina tau iperfosforilata, contribuendo allo sviluppo dei grovigli neurofibrillari che caratterizzano la malattia. In questo modo, un'unica via di segnalazione è in grado di influenzare contemporaneamente entrambe le principali alterazioni neuropatologiche dell'Alzheimer (Cai et al., 2015) [31].

Uno degli aspetti più interessanti emersi dalle revisioni recenti riguarda il fatto che mTOR non esercita i propri effetti esclusivamente sulla β-amiloide e sulla tau, ma coordina numerosi sistemi essenziali per il mantenimento dell'omeostasi neuronale. Tra questi figurano la funzione mitocondriale, la produzione di energia, la risposta allo stress ossidativo, la proteostasi e i meccanismi autofagici. Quando l'attività della via rimane persistentemente elevata, l'autofagia viene progressivamente soppressa, limitando la capacità del neurone di eliminare proteine aggregate e organelli danneggiati. Parallelamente aumenta la produzione di specie reattive dell'ossigeno, si altera la dinamica mitocondriale e diminuisce la produzione di ATP (principale fonte immediata di energia utilizzabile dalla cellula), instaurando un circolo vizioso nel quale disfunzione energetica, accumulo proteico e danno ossidativo si alimentano reciprocamente (Perluigi et al., 2021) [35].

Un'importante conferma del coinvolgimento di mTOR proviene direttamente dal cervello umano. Analizzando campioni ippocampali ottenuti da pazienti affetti da Alzheimer in differenti stadi di gravità, Sun e collaboratori hanno osservato un progressivo aumento dell'attività del complesso mTORC1, evidenziato dall'incremento di mTOR fosforilato, della proteina S6K1 e delle rispettive forme attivate. L'intensità dell'attivazione di mTORC1 risultava inoltre strettamente correlata alla gravità del deterioramento cognitivo, indicando che la progressione clinica dell'Alzheimer procede parallelamente all'aumento dell'attività di questa via di segnalazione (Sun et al., 2014) [32].

Le conferme sperimentali rafforzano ulteriormente questa ipotesi. In un modello murino di disfunzione cognitiva postoperatoria, caratterizzata da numerosi meccanismi comuni alla malattia di Alzheimer, l'attivazione della via mTOR si associava all'accumulo di β-amiloide, all'iperfosforilazione della proteina tau e al deterioramento della memoria. Il trattamento preventivo con rapamicina bloccava l'attivazione della cascata, riduceva contemporaneamente Aβ e tau patologica e migliorava significativamente le prestazioni cognitive degli animali. Questi risultati indicano che l'iperattivazione della via mTOR non rappresenta soltanto un marcatore della neurodegenerazione, ma contribuisce direttamente allo sviluppo delle alterazioni responsabili del deficit cognitivo (Shen et al., 2016) [33].

Ulteriori conferme provengono dal modello murino transgenico PDAPP (topo geneticamente modificato per sviluppare accumuli di beta-amiloide), nel quale la somministrazione cronica di rapamicina ha prevenuto la comparsa dei deficit cognitivi, ridotto selettivamente i livelli cerebrali di Aβ e aumentato l'attività autofagica senza modificare la produzione della proteina precursore APP. Questo suggerisce che la riduzione del carico amiloide non dipenda necessariamente da una minore produzione della β-amiloide, ma piuttosto dal ripristino della capacità del neurone di eliminarla attraverso l'autofagia. In altre parole, inibendo l'iperattività di mTOR, il sistema cellulare recupera uno dei principali meccanismi fisiologici deputati alla rimozione delle proteine aggregate (Spilman et al., 2010) [34].

La centralità di mTOR emerge anche in altre condizioni caratterizzate da una precoce neuropatologia di tipo Alzheimer. Nella sindrome di Down, ad esempio, l'iperattivazione della via PI3K/AKT/mTOR compare molti anni prima dell'esordio clinico della demenza ed è associata alla progressiva deposizione della β-amiloide, all'iperfosforilazione della tau, alla compromissione dell'autofagia e al declino cognitivo. Lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale e le alterazioni della proteostasi amplificano ulteriormente questi fenomeni, evidenziando come la disregolazione di mTOR rappresenti un punto di convergenza di molteplici processi patologici (Di Domenico et al., 2018) [36]; (Azimzadeh et al., 2024) [38].

Le evidenze disponibili suggeriscono tuttavia che il ruolo di mTOR sia più complesso di quanto possa apparire. Questa via non deve infatti essere considerata semplicemente "attiva" oppure "inibita". Come sottolineato da Maiese, la funzione biologica di mTOR dipende dall'intensità del segnale, dal tipo di complesso coinvolto, dal momento della malattia e dal contesto cellulare. Un'inibizione indiscriminata potrebbe compromettere processi indispensabili come la memoria, la plasticità sinaptica e la sopravvivenza neuronale, mentre una sua iperattivazione persistente favorisce la neurodegenerazione. L'obiettivo terapeutico non consiste quindi nell'eliminare completamente l'attività della via, ma nel ristabilire il corretto equilibrio fisiologico tra attivazione e disattivazione (Maiese, 2014) [37]; (O'Neill, 2013) [39].

L'insieme di queste osservazioni porta a una conclusione importante: mTOR non rappresenta un semplice partecipante alla fisiopatologia dell'Alzheimer, ma un vero nodo di integrazione capace di collegare metabolismo energetico, autofagia, proteostasi, funzione mitocondriale, segnalazione insulinica e sopravvivenza neuronale. Comprendere come questa via venga progressivamente iperattivata costituisce quindi il passaggio successivo per ricostruire la sequenza degli eventi molecolari che conduce alla neurodegenerazione. Proprio per questo motivo è necessario analizzare ora uno dei meccanismi più studiati degli ultimi anni: la capacità degli oligomeri di β-amiloide di attivare direttamente la cascata PI3K–AKT– mTOR, trasformando l'accumulo della proteina amiloide in un potente stimolo di alterazione metabolica intracellulare.

Dopo aver visto come l’iperattivazione di mTOR costituisca uno dei nodi centrali della malattia di Alzheimer, il passaggio successivo consiste nel comprendere da dove possa originare questa attivazione. Una parte importante della risposta sembra arrivare proprio dalla β-amiloide. Per molti anni questo peptide è stato considerato quasi esclusivamente come materiale patologico destinato ad accumularsi nel cervello; tuttavia, le evidenze mostrano che Aβ è presente anche in condizioni fisiologiche e, a basse concentrazioni, può partecipare alla normale trasduzione del segnale neuronale. Luo e collaboratori dimostrarono infatti che quantità estremamente piccole di Aβ erano in grado di attivare la PI3K. L’inibizione con wortmannina (sostanza sperimentale che blocca PI3K) aboliva completamente questo effetto, confermando che la risposta dipendeva realmente dalla PI3K. Questo dato introduce un concetto fondamentale: la β-amiloide non è necessariamente tossica in sé, ma può diventarlo quando cambia concentrazione, conformazione e durata dell’esposizione (Luo et al., 1996) [40].

Il passaggio dalla fisiologia alla patologia sembra dipendere soprattutto dalla formazione degli oligomeri. Bhaskar e collaboratori hanno confrontato direttamente monomeri, fibrille e oligomeri di Aβ, osservando che erano soprattutto questi ultimi a provocare alterazioni neuronali significative. Gli oligomeri inducevano infatti retrazione dei processi neuronali, rientro nel ciclo cellulare e incremento della fosforilazione di AKT e mTOR. L’impiego di inibitori di PI3K, AKT o mTOR bloccava gli eventi del ciclo cellulare, dimostrando che la cascata PI3K–AKT–mTOR rappresentava un passaggio indispensabile della risposta patologica. Monomeri e fibrille, nelle stesse condizioni sperimentali, mostravano invece effetti molto più limitati (Bhaskar et al., 2009) [45].

Anche AKT risponde all’Aβ in maniera dinamica. Abbott e collaboratori hanno mostrato che un’esposizione acuta ad Aβ determina un rapido aumento della fosforilazione di AKT attraverso il coinvolgimento coordinato dei recettori nicotinici α7 e dei recettori NMDA (recettore attivato dal glutammato). Questa prima risposta potrebbe rappresentare un tentativo adattativo del neurone. Quando però l’esposizione diventa cronica, il quadro cambia: nel modello murino TAS10 (topi geneticamente modificati per sviluppare alcune caratteristiche simili a quelle osservate nell’Alzheimer umano) la fosforilazione ippocampale di AKT risultava ridotta proprio in coincidenza con la comparsa delle placche amiloidi e dei deficit di memoria. L’Aβ sembra quindi esercitare un effetto bifasico, con una fase iniziale di attivazione della cascata e una successiva perdita della sua normale regolazione (Abbott et al., 2008) [47].

La connessione tra Aβ e mTOR è stata ulteriormente chiarita negli studi di Caccamo. In cellule produttrici di oligomeri naturali di β-amiloide e nei topi 3xTg-AD (modello animale geneticamente modificato usato per studiare i meccanismi dell’Alzheimer) l’attività di mTOR risultava significativamente aumentata. Quando l’accumulo di Aβ veniva prevenuto geneticamente oppure ridotto mediante anticorpi, la segnalazione di mTOR tornava verso i livelli fisiologici. Al contrario, l’iniezione di Aβ naturalmente secreto nell’ippocampo di animali sani era sufficiente ad aumentare rapidamente l’attività della via. Questi esperimenti hanno fornito una delle dimostrazioni più dirette del fatto che l’Aβ non è semplicemente associata all’iperattivazione di mTOR, ma può esserne una causa (Caccamo et al., 2011) [44].

Il lavoro precedente di Caccamo e collaboratori aveva già mostrato le conseguenze funzionali di questa relazione. Nei topi 3xTg-AD e nei sistemi cellulari produttori di oligomeri, l’accumulo di Aβ si accompagnava a un aumento della segnalazione di mTOR e alla riduzione dell’autofagia. Quando mTOR veniva inibito con rapamicina, le prestazioni di apprendimento e memoria miglioravano, mentre diminuivano sia Aβ sia tau patologica. Soprattutto, quando l’autofagia veniva sperimentalmente impedita, la rapamicina perdeva la capacità di ridurre la β-amiloide. Questo dimostra che l’iperattivazione di mTOR può trasformarsi in un amplificatore della patologia: Aβ attiva mTOR, mTOR sopprime l’autofagia e la ridotta autofagia favorisce ulteriore accumulo di Aβ (Caccamo et al., 2010) [42].

La review di Oddo integra questi risultati mostrando come questo circuito non riguardi esclusivamente la clearance delle proteine patologiche. Le forme solubili di Aβ possono attivare PI3K/AKT, aumentare mTOR e alterare contemporaneamente sintesi proteica, plasticità sinaptica, autofagia e metabolismo di tau. Gli stessi dati evidenziano però l’esistenza di una finestra fisiologica ottimale: un’attività insufficiente di mTOR compromette il consolidamento della memoria, ma anche un’attivazione eccessiva produce deficit cognitivi. Nella malattia di Alzheimer il problema sembra quindi essere soprattutto la perdita della normale capacità di accendere e spegnere la via in maniera appropriata (Oddo, 2012) [41].

Lee e collaboratori hanno aggiunto un ulteriore livello di dettaglio, mostrando come gli oligomeri di Aβ possano attivare PI3K/AKT/mTORC1 attraverso un aumento dell’ingresso di calcio e della produzione di specie reattive dell’ossigeno. L’attivazione di mTORC1 aumentava anche la sintesi di HIF-1α (proteina che aiuta le cellule ad adattarsi alla carenza di ossigeno) e contemporaneamente sopprimeva l’autofagia. Questa combinazione favoriva l’espressione di proteine del ciclo cellulare e l’attivazione di CDK2 (enzima che contribuisce a regolare quando una cellula cresce e si divide), che a sua volta promuoveva la fosforilazione patologica della tau, la destabilizzazione dei microtubuli e la morte neuronale (Lee et al., 2017) [43].

L’iperattivazione della cascata produce inoltre conseguenze funzionali molto precoci. Wang e collaboratori hanno dimostrato che gli oligomeri di Aβ sopprimono le oscillazioni gamma ippocampali (attività elettrica ritmica dell’ippocampo) attraverso l’asse mTOR/S6K1. La rapamicina impediva questa alterazione, mentre l’attivazione farmacologica di mTOR tramite leucina la riproduceva. L’inibizione selettiva di S6K1 ripristinava inoltre la sincronizzazione neuronale sia nei preparati ippocampali sia nei topi APP/PS1, indicando che la cascata Aβ–mTOR–S6K1 può compromettere la comunicazione tra reti cerebrali prima ancora che si manifesti una perdita neuronale estesa (Wang et al., 2023) [46].

Nel complesso, queste evidenze descrivono una sequenza coerente: Aβ fisiologica può partecipare alla normale segnalazione di PI3K, ma quando il peptide si accumula sotto forma di oligomeri la stessa cascata viene sfruttata in modo patologico. PI3K attiva AKT, AKT contribuisce a rimuovere il freno esercitato su mTORC1 che rimane cronicamente iperattivo. Da qui derivano riduzione dell’autofagia, alterazioni della sintesi proteica, attivazione di S6K1, rientro aberrante nel ciclo cellulare, modificazioni della tau e compromissione delle reti neuronali. Rimane però da chiarire un altro passaggio fondamentale: come la β-amiloide interagisca con il sistema glutamatergico e con i recettori NMDA, trasformando l’alterazione della segnalazione cellulare in eccitotossicità. È questo il punto di partenza del prossimo paragrafo.

Se nel capitolo precedente abbiamo visto come gli oligomeri della β-amiloide siano in grado di attivare la cascata PI3K–AKT–mTOR, rimane ancora da comprendere quale sia il meccanismo che mette realmente in moto questa risposta cellulare. Una parte fondamentale della spiegazione risiede nel glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. Ogni pensiero, ogni ricordo e ogni movimento dipendono dall'equilibrio con cui questa molecola viene rilasciata nello spazio sinaptico (spazio tra due neuroni attraverso cui passa il segnale chimico) e successivamente rimossa. Si potrebbe immaginare il glutammato come l'acceleratore di un'automobile: una pressione lieve permette di avanzare con fluidità, mentre un'accelerazione continua e incontrollata porta inevitabilmente a perdere il controllo del veicolo. Nel cervello avviene qualcosa di molto simile. Una stimolazione glutammatergica fisiologica è indispensabile per apprendimento e memoria; un eccesso persistente, invece, diventa tossico per i neuroni.

Le ricerche più recenti dimostrano che la β-amiloide altera questo equilibrio fin dalle prime fasi della malattia. Contrariamente a quanto si era ipotizzato in passato, il primo effetto degli oligomeri di Aβ non consiste in una riduzione immediata della trasmissione glutammatergica, ma in una sua marcata iperattivazione. Utilizzando un biosensore elettrochimico capace di misurare il rilascio di glutammato da singole varicosità neuronali (piccoli rigonfiamenti dei neuroni da cui possono essere rilasciati neurotrasmettitori), Yang e collaboratori hanno osservato che già dopo trenta minuti di esposizione agli oligomeri di Aβ il rilascio vescicolare del neurotrasmettitore aumenta in maniera significativa. Solo successivamente, dopo diverse ore di esposizione, le riserve di glutammato iniziano progressivamente a esaurirsi, fino a determinare una marcata riduzione della trasmissione sinaptica (Yang et al., 2019) [48].

Questa osservazione è stata confermata anche da Brito-Moreira e collaboratori, che hanno dimostrato come gli oligomeri solubili della β-amiloide aumentino contemporaneamente la concentrazione extracellulare di glutammato e quella della D-serina, un co-agonista indispensabile per la piena attivazione dei recettori NMDA. L'incremento del glutammato dipende dall'attività elettrica dei neuroni, dall'ingresso di calcio e dall'attivazione degli stessi recettori NMDA, creando un circuito di amplificazione nel quale l'attivazione dei neuroni favorisce ulteriore rilascio del neurotrasmettitore. Gli autori hanno inoltre osservato un aumento dell'esocitosi delle vescicole presinaptiche (processo con cui un neurone rilascia i neurotrasmettitori nello spazio tra due cellule nervose) e una maggiore attività postsinaptica spontanea, indicando che la rete neuronale entra rapidamente in uno stato di ipereccitabilità (Brito-Moreira et al., 2011) [49].

L'accumulo extracellulare di glutammato non dipende però esclusivamente da un aumento del rilascio. Un secondo meccanismo, altrettanto importante, consiste nella riduzione della sua ricaptazione. Li e collaboratori hanno dimostrato che gli oligomeri solubili di Aβ compromettono la capacità delle terminazioni nervose di rimuovere il glutammato dallo spazio extracellulare. Quando la ricaptazione viene ridotta, il neurotrasmettitore permane più a lungo attorno alle sinapsi, favorendo un'attivazione persistente dei recettori glutammatergici. Questo fenomeno facilita la depressione a lungo termine (LTD) nell'ippocampo, un processo fisiologico coinvolto nel rimodellamento delle connessioni neuronali che, se eccessivamente attivato, contribuisce alla perdita delle sinapsi (Li et al., 2009) [50].

A questo punto entra in gioco un altro protagonista fondamentale della fisiologia cerebrale: l'astrocita. Per molto tempo queste cellule sono state considerate semplici elementi di sostegno dei neuroni. Oggi sappiamo invece che rappresentano i principali "addetti alle pulizie" delle sinapsi, perché rimuovono rapidamente il glutammato in eccesso attraverso i trasportatori GLT-1 e GLAST. Matos e collaboratori hanno dimostrato che il peptide β-amiloide compromette profondamente questa funzione. L'esposizione ad Aβ riduce infatti sia l'attività sia l'espressione dei due principali trasportatori; il risultato finale è una drastica riduzione della capacità degli astrociti di eliminare il glutammato extracellulare, creando un ambiente favorevole all'eccitotossicità neuronale (Matos et al., 2008) [51].

Ma gli astrociti non si limitano a perdere la capacità di eliminare il glutammato: diventano essi stessi una nuova sorgente del neurotrasmettitore. Talantova e collaboratori hanno identificato una cascata patogenetica completamente nuova nella quale gli oligomeri di Aβ attivano i recettori nicotinici α7 presenti sugli astrociti, inducendo un massiccio rilascio di glutammato nello spazio extracellulare. Nel giro di pochi minuti compaiono una corrente glutamatergica tonica, un aumento della produzione di ossido nitrico, l'iperfosforilazione della proteina tau e una progressiva perdita delle spine dendritiche (piccole strutture dei neuroni che ricevono segnali da altri neuroni). Gli autori hanno inoltre dimostrato che questo processo può essere contrastato farmacologicamente: mentre la memantina (farmaco che modula l’azione del glutammato nel cervello) esercita una protezione solo parziale, la Nitromemantina (composto sperimentale derivato dalla memantina, studiato per proteggere i neuroni dall'eccessiva attività del glutammato) previene quasi completamente la perdita sinaptica indotta dalla β-amiloide, confermando il ruolo centrale dei recettori NMDA nella neurodegenerazione (Talantova et al., 2013) [52].

Un'ulteriore conferma dallo studio di Sanz-Blasco e collaboratori che mostra come la β-amiloide oligomerica (Aβ) stimoli negli astrociti il rilascio di glutammato, attraverso un meccanismo vescicolare dipendente dal calcio. Il levetiracetam (LEV), farmaco antiepilettico già associato a miglioramenti cognitivi nell’Alzheimer, riduce questo rilascio di glutammato indotto da Aβ. L’effetto è confermato dalla sensibilità alla neurotossina tetanica, che blocca il rilascio vescicolare. Questi risultati suggeriscono che il farmaco levetiracetam potrebbe limitare l’ipereccitabilità neuronale nell’Alzheimer modulando la comunicazione patologica tra astrociti e neuroni (Sanz-Blasco et al., 2016) [53].

Nel loro insieme, queste evidenze descrivono una sequenza patogenetica estremamente coerente. Gli oligomeri della β-amiloide determinano inizialmente un eccessivo rilascio di glutammato, aumentano il caricamento delle vescicole sinaptiche, compromettono progressivamente la ricaptazione del neurotrasmettitore sia da parte dei neuroni sia degli astrociti e trasformano infine gli stessi astrociti in una sorgente aggiuntiva di glutammato. Il risultato è un persistente accumulo del neurotrasmettitore nello spazio extracellulare, capace di mantenere una stimolazione cronica dei recettori NMDA e di creare le condizioni ideali per l'attivazione delle principali vie intracellulari coinvolte nella progressione dell'Alzheimer. Proprio il collegamento tra l'eccesso di glutammato e l'attivazione della cascata PI3K–AKT–mTOR rappresenterà l'argomento del prossimo paragrafo.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come la β-amiloide possa alterare profondamente l’omeostasi del glutammato, aumentandone il rilascio, compromettendone la ricaptazione e favorendone l’accumulo nello spazio extracellulare. Per comprendere perché questa alterazione sia così importante nella progressione della malattia di Alzheimer è necessario seguire il segnale del glutammato oltre la membrana neuronale. Il glutammato, infatti, non rappresenta soltanto il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello: attraverso differenti recettori è capace di modificare l’attività di numerose vie intracellulari, tra cui PI3K, AKT e mTOR. In condizioni fisiologiche questo dialogo è essenziale per permettere alle sinapsi di adattarsi, rafforzarsi o indebolirsi in risposta agli stimoli. Quando però la stimolazione glutamatergica diventa persistente e incontrollata, la stessa rete molecolare può perdere la propria regolazione e contribuire al danno neuronale.

Una delle dimostrazioni più chiare del collegamento tra glutammato e PI3K– AKT –mTOR proviene dallo studio dei recettori metabotropici del glutammato (mGluR). Nell’area CA1 dell’ippocampo (zona dell’ippocampo coinvolta soprattutto nella formazione e nel consolidamento dei ricordi), l’attivazione dei recettori mGluR1 e mGluR5 determina rapidamente l’aumento della fosforilazione di AKT e mTOR. I ricercatori dimostrarono che bloccando PI3K con due differenti inibitori veniva impedita l’attivazione sia di AKT sia di mTOR, identificando una sequenza precisa nella quale PI3K occupa una posizione a monte delle due chinasi. La cascata risultava attiva anche nei compartimenti sinaptici e la sua inibizione impediva la depressione a lungo termine mediata dai recettori mGluR, mostrando come PI3K–AKT–mTOR rappresenti il collegamento attraverso cui il glutammato può trasformare uno stimolo recettoriale in nuove modificazioni della sintesi proteica e della plasticità sinaptica (Hou e Klann, 2004) [54].

Una seconda via di accesso alla cascata è rappresentata dai recettori AMPA. In uno studio sulla sarcosina (sostanza naturale coinvolta nel metabolismo e nella regolazione di alcuni segnali nervosi), è stato osservato un rapido incremento della fosforilazione di AKT e mTOR associato a un maggiore inserimento dei recettori AMPA nella membrana neuronale. Il blocco di AMPAR con NBQX (composto utilizzato nella ricerca neuroscientifica che blocca i recettori AMPA del glutammato) impediva l’attivazione di AKT e mTOR, mentre la rapamicina bloccava mTOR senza impedire le modificazioni del recettore AMPA. Questo rapporto gerarchico collocava quindi AMPAR a monte della cascata intracellulare, mostrando sperimentalmente che una modificazione della trasmissione glutamatergica può propagarsi fino a mTOR (Chen et al., 2015) [55].

Lo stesso principio è stato confermato con l’echinacoside (sostanza naturale di origine vegetale studiata per i suoi possibili effetti protettivi sulle cellule). La stimolazione della trasmissione mediata dai recettori AMPA aumentava la fosforilazione di AKT e mTOR nell’ippocampo; quando AMPAR veniva bloccato, l’attivazione dell’intera cascata scompariva. Anche se lo studio nasce in un contesto antidepressivo e non nell’Alzheimer, fornisce una conferma indipendente del fatto che l’attivazione glutamatergica attraverso AMPAR può raggiungere AKT ed mTOR e modificare la plasticità neuronale (Chuang et al., 2022) [56].

Una conferma particolarmente recente proviene dagli esperimenti con danshensu (sostanza naturale della Salvia miltiorrhiza studiata per le sue proprietà protettive e antiossidanti). Anche in questo caso la stimolazione di AMPAR rappresentava l’evento iniziale, seguito dall’attivazione di AKT e successivamente di mTOR. Il blocco farmacologico dei recettori AMPA impediva infatti l’aumento della fosforilazione di tutte queste proteine, mentre l’inibizione di AKT interrompeva la trasduzione verso mTOR. Ancora una volta emerge quindi una comunicazione diretta tra sistema glutamatergico e macchinario intracellulare responsabile della plasticità sinaptica (Chuang et al., 2024) [57].

L’acido vanillico (sostanza naturale vegetale con proprietà antiossidanti) ha permesso di isolare ulteriormente questa sequenza. Uno studio, infatti, ha mostrato che l’acido vanillico produce effetti antidepressivi nei topi, riducendo i comportamenti associati alla depressione senza modificare l’attività locomotoria. Nella corteccia prefrontale, il composto aumenta l’attività del recettore AMPAR e attiva la via AKT-mTOR, senza coinvolgere ERK (proteina che trasmette segnali cellulari regolando crescita e attività della cellula). Il blocco di AMPAR, AKT o mTOR attenua infatti l’effetto antidepressivo. I risultati indicano quindi che l’acido vanillico potrebbe esercitare la propria azione attraverso la via AMPAR-AKT-mTOR, suggerendo un potenziale meccanismo neurobiologico rilevante per la depressione (Chuang et al., 2020) [58].

Una revisione del 2020 consente di inserire questi risultati in un quadro più ampio. Quando la concentrazione extracellulare di glutammato supera la capacità dei sistemi fisiologici di controllo, l’eccessiva attivazione recettoriale provoca aumento del calcio intracellulare, produzione di specie reattive dell’ossigeno, riduzione del glutatione (sostanza antiossidante che protegge le cellule dai danni ossidativi) e accumulo di perossido di idrogeno. Parallelamente vengono coinvolte la via PI3K/AKT/mTOR e le vie dell’autofagia (Afshari et al., 2020) [59].

La complessità di questa risposta è confermata anche dagli esperimenti condotti con esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali (cellule capaci di generare alcuni tipi di tessuto e contribuire alla loro riparazione). Nelle cellule neuronali HT22 (cellule coltivate in laboratorio usate come modello), il glutammato determinava un marcato incremento dell’apoptosi; gli esosomi riducevano invece il danno e aumentavano la sopravvivenza cellulare. Quando PI3K/AKT o mTOR venivano farmacologicamente inibiti, questa protezione diminuiva significativamente. Lo studio mostra quindi che la via PI3K–AKT–mTOR non rappresenta esclusivamente un meccanismo di danno: in presenza di uno stimolo eccitotossico può essere reclutata anche come sistema di sopravvivenza. Il significato dell’attivazione dipende dunque dal contesto e dalla durata del segnale (Rong et al., 2024) [60].

È proprio questa apparente contraddizione a diventare decisiva per comprendere l’Alzheimer. Alcuni ricercatori hanno dimostrato che, dopo esposizione eccitotossica al glutammato, i neuroni sviluppano rapidamente una forma di insulino-resistenza. L’aumento del Ca²⁺ intracellulare e la depolarizzazione mitocondriale si accompagnavano infatti a una riduzione del 48% dell’attivazione del recettore insulinico, del 72% di AKT, del 44% di mTOR e del 38% della fosforilazione inibitoria di GSK3β (enzima che regola diversi processi cellulari) in risposta all’insulina (Pomytkin et al., 2019) [61].

Si delinea quindi un quadro più complesso di una semplice “attivazione” di mTOR. Il glutammato fisiologico utilizza PI3K–AKT–mTOR per regolare plasticità e sintesi proteica; l’eccesso glutamatergico può attivare in maniera anomala queste stesse reti, alterare calcio e mitocondri e, contemporaneamente, rendere il neurone meno capace di rispondere all’insulina. Nell’Alzheimer, dove la β-amiloide favorisce proprio l’accumulo extracellulare di glutammato, questi meccanismi possono quindi convergere verso una progressiva perdita della normale regolazione metabolica neuronale. Per comprendere come questa alterazione possa trasformarsi in un circuito capace di autosostenersi, bisogna ora seguire mTOR verso uno dei suoi principali effettori: S6K1, e osservare come quest’ultimo possa interferire con IRS-1, collegando direttamente l’attività di mTOR allo sviluppo dell’insulino-resistenza.

Nel paragrafo precedente abbiamo osservato come il glutammato, quando passa da normale strumento di comunicazione neuronale a segnale eccitotossico, possa alterare profondamente la regolazione della via PI3K– AKT–mTOR e, contemporaneamente, compromettere la capacità della cellula di rispondere all’insulina. Rimane però una domanda fondamentale: come può una via che appartiene alla stessa cascata insulinica contribuire, quando rimane eccessivamente attiva, alla comparsa dell’insulino-resistenza? La risposta si trova in uno dei principali effettori di mTORC1, la proteina ribosomiale S6 chinasi 1, o S6K1. In condizioni fisiologiche questo sistema funziona come un sofisticato meccanismo di autoregolazione. Quando nutrienti e segnali anabolici sono abbondanti, mTORC1 attiva S6K1, favorendo crescita e sintesi proteica; contemporaneamente, però, S6K1 può esercitare un feedback negativo sulla segnalazione insulinica. È come un termostato: raggiunta una determinata temperatura, il sistema riduce automaticamente il segnale che lo ha attivato. Il problema emerge quando questo freno, invece di essere temporaneo, rimane costantemente inserito.

Uno studio del 2006 ha descritto S6K1 come un importante punto di incontro tra disponibilità di nutrienti e sensibilità insulinica. mTORC1 e S6K1 possono quindi continuare a ricevere un forte segnale nutrizionale anche mentre la capacità dell’insulina di trasmettere il proprio messaggio si sta progressivamente riducendo. Negli studi sull’uomo, l’infusione di aminoacidi determinava infatti un aumento dell’attività di S6K1 associato a una riduzione della sensibilità insulinica di circa il 25%, alla fosforilazione di IRS-1, alla riduzione dell’attivazione della PI3K e a un minore assorbimento di glucosio nel muscolo scheletrico (Um et al., 2006) [62].

Per comprendere questo meccanismo bisogna soffermarsi su IRS-1. Questa proteina può essere immaginata come un ponte molecolare: dopo l’attivazione del recettore insulinico, permette al segnale di raggiungere PI3K e, successivamente, AKT. La sua funzione dipende però anche dal modo in cui viene fosforilata. Ancora più significativo, nell’uomo l’infusione di aminoacidi produceva contemporaneamente attivazione di S6K1, aumento della fosforilazione di IRS-1 con perdita di funzionalità di IRS-1 e comparsa di insulino-resistenza nel muscolo scheletrico (Tremblay et al., 2007) [63].

Si comprende così che l’iperattività di mTOR/S6K1 non si limita a mettere temporaneamente un freno al segnale insulinico: se persiste, può progressivamente impoverire la cellula degli stessi intermedi necessari per trasmetterlo. Alcuni ricercatori hanno fornito una dimostrazione particolarmente chiara di questo fenomeno. La perdita di TSC1 o TSC2, produceva un’attivazione costitutiva della cascata mTOR/S6K1 accompagnata da una marcata riduzione di IRS-1 e, in misura minore, IRS-2. Nonostante AKT fosse ancora presente in quantità normale, l’insulina non riusciva più ad attivarlo. Il problema, quindi, non consisteva nella mancanza di AKT, ma nell’interruzione della comunicazione a monte: diminuivano IRS-1/2 e la loro associazione con il recettore insulinico e PI3K (Shah et al., 2004) [64].

Lo stesso studio aggiunge un elemento essenziale. L’iperattivazione della via mTOR/S6K1 accelerava la degradazione di IRS-1 e IRS-2 e ne riduceva contemporaneamente gli mRNA; entrambi gli effetti erano reversibili attraverso l’inibizione di mTOR con rapamicina. Inoltre, la sovraespressione di IRS-1 o di una PI3K costitutivamente attiva riusciva a ripristinare l’attivazione di AKT. Questo risultato localizza con notevole precisione il difetto: l’insulino-resistenza emerge perché il segnale viene interrotto a livello degli IRS, prima di raggiungere adeguatamente PI3K e AKT. La via mTOR/S6K, quando costitutivamente attiva, finisce quindi per indebolire la stessa cascata insulinica che normalmente contribuisce alla sua regolazione (Shah et al., 2004) [64].

Un modello indipendente rafforza ulteriormente questo principio: uno studio condotto nel 2020 ha focalizzato l’attenzione su podociti murini (cellule renali di topo utilizzate nella ricerca scientifica) esposti al palmitato (forma di un comune acido grasso saturo utilizzato dalle cellule nel metabolismo dei grassi), quindi un sistema sperimentale relativo alla nefropatia diabetica e non alla malattia di Alzheimer; lo studio fornisce una conferma meccanicistica del rapporto tra attivazione di mTORC1/S6K1, modificazione di IRS-1 e perdita della risposta insulinica. Il palmitato attivava infatti mTORC1/S6K1 e aumentava la fosforilazione di IRS-1, accompagnandosi a una riduzione della fosforilazione di AKT in risposta all’insulina. L’inibizione di mTORC1 mediante rapamicina riduceva la fosforilazione di IRS-1 e ripristinava quella di AKT (Denhez et al., 2020) [65].

A questo punto il collegamento con quanto descritto nei paragrafi precedenti diventa particolarmente interessante. Abbiamo visto che la β-amiloide può favorire una disregolazione del glutammato e che la trasmissione glutamatergica è capace di raggiungere PI3K–AKT–mTOR; abbiamo inoltre osservato che l’eccitotossicità può compromettere la risposta neuronale all’insulina. Gli studi analizzati in questo paragrafo aggiungono ora un ulteriore tassello: una volta che mTORC1/S6K1 rimane eccessivamente attivo, esiste un meccanismo molecolare attraverso cui questa stessa via può esercitare un feedback negativo su IRS-1 e IRS-2, ostacolando la propagazione del segnale insulinico.

Il quadro che emerge è quindi quello di un circuito di autoregolazione che può trasformarsi in un circolo vizioso. Un’eccessiva attività di mTORC1 mantiene elevata S6K1; S6K1 modifica e indebolisce IRS-1, mentre l’attivazione cronica dell’asse mTOR/S6K1 può favorire anche la perdita di IRS-1 e IRS-2; diminuendo gli IRS, il recettore insulinico riesce sempre meno efficacemente a trasferire il proprio segnale a PI3K e AKT. La cellula può così trovarsi nella condizione apparentemente paradossale di possedere una via mTOR/S6K1 fortemente attiva e, nello stesso tempo, rispondere sempre meno all’insulina. È proprio da questa separazione tra attività di mTOR e funzionalità del segnale insulinico che possiamo proseguire verso il prossimo passaggio della nostra storia molecolare: comprendere cosa accade ad AKT e GSK3β, e perché la loro alterazione diventi particolarmente importante nella malattia di Alzheimer.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come l’iperattivazione persistente dell’asse mTORC1–S6K1 possa trasformare un normale sistema di regolazione in un meccanismo capace di indebolire progressivamente la risposta cellulare all’insulina. Quando IRS-1 e IRS-2 perdono efficienza, il segnale che dovrebbe raggiungere PI3K e successivamente AKT viene attenuato. Nel cervello questa alterazione assume un significato particolarmente importante, perché AKT non rappresenta soltanto un passaggio della segnalazione insulinica: agisce anche come uno dei principali sistemi di controllo della glicogeno sintasi chinasi-3β, o GSK-3β, una proteina che occupa una posizione centrale nella fisiopatologia della malattia di Alzheimer. Per comprendere questo rapporto può essere utile immaginare AKT come un freno molecolare. Quando la via funziona correttamente, AKT fosforila GSK-3β, riducendone l’attività. Quando invece il segnale PI3K–AKT si indebolisce, questo freno viene progressivamente rilasciato e GSK-3β può diventare eccessivamente attiva (Limantoro et al., 2023) [66].

Questo passaggio permette di comprendere perché l’insulino-resistenza cerebrale possa avere conseguenze che vanno ben oltre una semplice difficoltà nell’utilizzazione del glucosio. In un modello sperimentale di Alzheimer sporadico ottenuto mediante somministrazione intracerebroventricolare di streptozotocina (sostanza usata nella ricerca per danneggiare le cellule pancreatiche che producono insulina), alcuni ricercatori hanno osservato una compromissione della segnalazione insulinica cerebrale accompagnata da una riduzione dell’attività di PI3K e delle vie dipendenti da AKT. Contemporaneamente diminuiva la fosforilazione inibitoria di GSK-3β, lasciando quindi la chinasi maggiormente attiva (Deng et al., 2009) [67]. È un risultato importante perché costruisce un ponte molecolare molto preciso: se il segnale insulinico perde forza a monte, AKT esercita meno efficacemente il proprio controllo e GSK-3β può aumentare la sua attività.

Il problema diventa evidente quando si considera uno dei principali bersagli di GSK-3β: la proteina tau. In condizioni fisiologiche tau contribuisce alla stabilizzazione dei microtubuli, strutture che possono essere paragonate ai binari lungo i quali vengono trasportate molecole indispensabili da una regione all’altra del neurone. La fosforilazione di tau è un normale processo regolatorio, ma quando diventa eccessiva la proteina perde progressivamente la propria capacità di interagire correttamente con i microtubuli. GSK-3β rappresenta una delle principali chinasi coinvolte in questo processo e la sua iperattività favorisce l’accumulo di tau iperfosforilata e la formazione dei grovigli neurofibrillari (Zhang et al., 2018) [68].

Nello studio del 2009 visto precedentemente, questa sequenza è osservabile con particolare chiarezza. Alla riduzione dell’attività PI3K– AKT e alla conseguente maggiore attività di GSK-3β si associava un aumento della fosforilazione della tau. Non si trattava soltanto di una modificazione biochimica: la tau isolata dal cervello degli animali perdeva significativamente la capacità di legarsi ai microtubuli (Deng et al., 2009) [67]. Il segnale metabolico alterato si traduce quindi in una modificazione concreta dell’architettura neuronale: meno attività di AKT significa meno inibizione di GSK-3β; una GSK-3β più attiva favorisce la fosforilazione patologica della tau; la tau modificata perde parte della propria funzione stabilizzatrice.

La rilevanza di GSK-3β nell’Alzheimer, tuttavia, non termina con la tau. Alcuni ricercatori descrivono questa chinasi come un nodo capace di influenzare contemporaneamente diversi aspetti della malattia. La sua attività aumenta con l’età e risulta ulteriormente elevata nel sistema nervoso centrale nell’Alzheimer; oltre alla fosforilazione della tau, GSK-3β partecipa alla regolazione della produzione di β-amiloide, interferisce con la plasticità sinaptica e il potenziamento a lungo termine, influenza la neurogenesi e contribuisce alla risposta neuroinfiammatoria (Lauretti et al., 2020) [69]. In altre parole, GSK-3β sembra trovarsi in una posizione dalla quale una sua disregolazione può propagarsi contemporaneamente verso molte delle caratteristiche biologiche dell’Alzheimer.

Anche il legame con la β-amiloide merita attenzione. Le evidenze raccolte indicano che GSK-3β può influenzare quindi la processazione amiloidogenica dell’APP (trasformazione dell’APP che porta alla produzione di beta-amiloide) (Lauretti et al., 2020) [69]. Una conferma sperimentale interessante proviene da uno studio del 2007: nei topi transgenici che esprimevano APP umana, la riduzione dell’attività di GSK-3β ottenuta farmacologicamente con litio oppure geneticamente mediante una forma dominante negativa della chinasi determinava una diminuzione della fosforilazione della tau, ma anche della produzione di β-amiloide e del carico di placche. A questi cambiamenti molecolari si associavano una migliore conservazione della struttura dendritica (rete di ramificazioni del neurone) nell’ippocampo e nella corteccia frontale e un miglioramento delle prestazioni cognitive (Rockenstein et al., 2007) [70].

Lo studio suggerisce inoltre che GSK-3β possa intervenire più a monte nella formazione dell’amiloide, modificando la fosforilazione e la maturazione dell’APP. Riducendo l’attività della chinasi diminuiva infatti la fosforilazione dell’APP e la disponibilità della proteina matura nei compartimenti intracellulari favorevoli alla sua processazione amiloidogenica. Gli autori ipotizzano così che l’inibizione di GSK-3β possa limitare contemporaneamente due processi caratteristici dell’Alzheimer: la patologia della tau e quella della β-amiloide (Rockenstein et al., 2007) [70].

La relazione tra AKT, GSK-3β e neuropatologia trova ulteriore sostegno in un modello sperimentale più recente. Nei neuroni ippocampali e nei ratti esposti a staurosporina (sostanza sperimentale che blocca diverse chinasi e può favorire la morte programmata delle cellule), i ricercatori hanno osservato una riduzione della fosforilazione di AKT e, parallelamente, della fosforilazione inibitoria di GSK-3β. Questa alterazione si accompagnava a iperfosforilazione della tau, aumento della produzione di Aβ, perdita delle spine dendritiche, riduzione delle proteine sinaptiche e deterioramento dell’apprendimento e della memoria. Il trattamento con Gipenoside IX (un composto naturale appartenente alle saponine) ripristinava la fosforilazione di AKT e di GSK-3β e contemporaneamente attenuava molte di queste alterazioni (Lei et al., 2023) [71].

Le ricerche più recenti ampliano ulteriormente il quadro. GSK3 appare coinvolta non soltanto nella tau e nell’amiloide, ma anche nello stress ossidativo, nella neuroinfiammazione, nella funzione mitocondriale e nell’autofagia. Nel cervello affetto da Alzheimer sono stati descritti un aumento dell’espressione e dell’attività di GSK3 insieme alla riduzione delle sue forme inattive fosforilate (Zhao et al., 2024) [72]. Anche altri studiosi collocano GSK-3β tra i principali mediatori condivisi delle malattie neurodegenerative, sottolineando il suo coinvolgimento nell’aggregazione proteica, nella funzione mitocondriale, nella neuroinfiammazione e nelle principali vie intracellulari di sopravvivenza (Yu et al., 2023) [73].

Tutto questo rende comprensibile perché GSK-3β sia stata proposta come bersaglio terapeutico. Litio e altri inibitori hanno prodotto risultati interessanti nei modelli sperimentali, riducendo in diversi contesti la fosforilazione della tau, la tossicità associata ad Aβ o altre manifestazioni neurodegenerative. Tuttavia, il passaggio dal laboratorio alla clinica si è rivelato molto più difficile: i risultati ottenuti nell’uomo sono ancora limitati e l’inibizione indiscriminata di una chinasi coinvolta in numerosi processi fisiologici pone importanti problemi di selettività e sicurezza (Yu et al., 2023) [73].

Si delinea così un passaggio fondamentale della nostra ricostruzione. La riduzione della segnalazione insulinica può diminuire l’attività della via PI3K–AKT; una minore attività di AKT può ridurre la fosforilazione inibitoria di GSK-3β; una GSK-3β meno controllata può contribuire all’iperfosforilazione della tau e, attraverso altri meccanismi, alla patologia amiloide, alla compromissione sinaptica e alla neurodegenerazione. La GSK-3β diventa quindi uno dei punti nei quali la disfunzione metabolica e quella neurodegenerativa sembrano incontrarsi. È proprio questa convergenza che rende particolarmente interessante l’ipotesi di un collegamento tra diabete, insulino-resistenza e Alzheimer, pur senza permettere di identificare semplicisticamente l’Alzheimer con un “diabete di tipo 3” (Zhang et al., 2018) [68].

Ma questa storia non riguarda soltanto il controllo della tau. Quando la risposta insulinica cerebrale si deteriora, cambia anche il modo in cui il neurone riesce ad approvvigionarsi e a utilizzare energia. Nel modello di Deng del 2009, infatti, alla compromissione di PI3K–AKT e all’iperattivazione di GSK-3β si associa anche una diminuzione di GLUT1 e GLUT3 (trasportatori che permettono alle cellule, in particolare quelle del sistema nervoso, di ricevere glucosio) (Deng et al., 2009) [67]. A questo punto, quindi, il percorso ci porta inevitabilmente oltre la sola segnalazione molecolare: verso quella disregolazione energetica che rappresenta il prossimo passaggio per comprendere come un neurone possa trovarsi progressivamente privo dell’energia necessaria per mantenere le proprie funzioni.

Il cervello umano rappresenta uno degli organi metabolicamente più esigenti dell’organismo. Pur costituendo una frazione relativamente piccola della massa corporea, deve sostenere continuamente processi ad alto costo energetico: mantenere i gradienti ionici attraverso le membrane, generare e propagare impulsi nervosi, consentire la comunicazione tra neuroni e preservare l’efficienza delle sinapsi. Per farlo dipende in larga misura dal glucosio, che deve raggiungere il tessuto nervoso, entrare nelle cellule ed essere trasformato attraverso una successione ordinata di reazioni metaboliche fino alla produzione di ATP. Nell’Alzheimer, però, questo delicato sistema energetico sembra progressivamente perdere efficienza. L’ipometabolismo cerebrale del glucosio è infatti una delle alterazioni più costanti associate alla malattia e, soprattutto, può essere rilevato molto prima che il deterioramento cognitivo diventi clinicamente evidente (Chen et al., 2013) [74].

Questo dato modifica profondamente il modo in cui possiamo interpretare la neurodegenerazione. Se il metabolismo del glucosio diminuisse soltanto dopo la perdita dei neuroni, potremmo considerarlo semplicemente una conseguenza della malattia: meno cellule funzionanti richiederebbero inevitabilmente meno energia. Le osservazioni ottenute mediante FDG-PET (esame che mostra l’attività metabolica dei tessuti attraverso il loro utilizzo di glucosio) raccontano però una storia più complessa. L’ipometabolismo è stato documentato nell’MCI (nell’MCI), nei portatori presintomatici di mutazioni associate all’Alzheimer familiare, nei portatori dell’allele APOE ε4 (variante genetica associata a un aumento del rischio di Alzheimer), in persone con disturbi soggettivi della memoria e persino in individui cognitivamente normali successivamente evoluti verso MCI o Alzheimer (Mosconi et al., 2008) [75]. Le regioni maggiormente coinvolte comprendono le cortecce parieto-temporali e la corteccia cingolata posteriore, alle quali si aggiungono, con la progressione della malattia, altre aree cerebrali. Ancora più significativo è il fatto che l’entità dell’ipometabolismo si associ alla gravità del deterioramento cognitivo.

Ma parlare semplicemente di “poco glucosio nel cervello” sarebbe fuorviante. Uno degli studi più interessanti in questo senso proviene dall’analisi post mortem della coorte del Baltimore Longitudinal Study of Aging. Alcuni ricercatori hanno osservato che nelle regioni cerebrali vulnerabili alla patologia di Alzheimer la concentrazione tissutale di glucosio era addirittura maggiore, e questo aumento si associava alla gravità delle placche amiloidi, della patologia neurofibrillare e dei sintomi clinici (An et al., 2018) [76]. Apparentemente sembra un paradosso: come può un cervello essere definito ipometabolico se al suo interno troviamo più glucosio? La risposta sta nella differenza tra avere un combustibile e riuscire a utilizzarlo. È come osservare un’automobile con il serbatoio pieno ma con un motore incapace di trasformare efficacemente quel carburante in movimento.

Lo studio mostra infatti che all’aumento del glucosio tissutale corrisponde una riduzione del flusso glicolitico. Nelle regioni corticali vulnerabili risultavano compromesse importanti tappe della glicolisi, mentre il cervelletto, relativamente risparmiato dalla patologia, non presentava alterazioni significative. Il glucosio, dunque, può accumularsi proprio perché la sua utilizzazione metabolica è inefficiente. Ancora più interessante è l’associazione osservata tra l’aumento progressivo della glicemia a digiuno negli anni precedenti la morte e maggiori concentrazioni di glucosio nel tessuto cerebrale, indipendentemente dalla presenza di diabete. Questo risultato crea un collegamento tra metabolismo periferico e cerebrale, pur senza dimostrare da solo una relazione causale (An et al., 2018) [76].

Una fotografia complementare arriva direttamente dal liquido cerebrospinale: uno studio del 2019 ha analizzato 122 metaboliti appartenenti alle principali vie del metabolismo centrale e ha osservato che le differenze significative tra pazienti con Alzheimer e controlli riguardavano specificamente la glicolisi. Cinque specifici intermedi risultavano significativamente ridotti nei pazienti, mentre la concentrazione del glucosio non mostrava differenze significative (Bergau et al., 2019) [77]. Ancora una volta, quindi, il problema non sembra riducibile alla semplice disponibilità del glucosio: ciò che appare compromesso è il suo percorso metabolico. Gli stessi metaboliti glicolitici mostravano inoltre associazioni con biomarcatori della patologia amiloide e, combinati con Tau, miglioravano in quello studio le prestazioni diagnostiche rispetto all’impiego dei soli metaboliti, pur non potendo sostituire i biomarcatori consolidati (Bergau et al., 2019) [77].

La disregolazione energetica sembra inoltre estendersi molto oltre la glicolisi. Studiando cellule progenitrici neurali e astrociti ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte di pazienti con Alzheimer ad esordio tardivo, i ricercatori hanno identificato riduzione dell’assorbimento del glucosio, minore risposta alla stimolazione con insulina e IGF-1, diminuzione dei livelli di NAD/NADH (sistema che trasferisce elettroni e aiuta la cellula a produrre energia) e profonde anomalie bioenergetiche (Ryu et al., 2021) [78]. Le cellule non apparivano però metabolicamente inattive. Al contrario, tentavano di compensare le proprie inefficienze attraverso un aumento di altre attività metaboliche, modificando l’equilibrio tra glicolisi e fosforilazione ossidativa. È come se la cellula, trovando progressivamente meno efficiente la propria strada energetica abituale, fosse costretta ad aprire percorsi secondari per mantenere in funzione il sistema. Questa compensazione potrebbe funzionare inizialmente, ma diventare insufficiente con l’invecchiamento e con l’aumento delle richieste metaboliche.

A rendere ancora più fragile questo equilibrio interviene la relazione con i mitocondri e con lo stress ossidativo. L’invecchiamento si accompagna a una progressiva compromissione della funzione mitocondriale e a un aumento dello stress ossidativo. Nel contesto dell’Alzheimer può così instaurarsi un possibile circuito di amplificazione: una minore efficienza energetica favorisce un ambiente cellulare più vulnerabile al danno ossidativo, mentre l’ossidazione di proteine, lipidi, acidi nucleici ed enzimi metabolici può compromettere ulteriormente la capacità di utilizzare il glucosio (Mosconi et al., 2008) [75].

La natura precoce del problema emerge anche dalla relazione tra metabolismo e struttura cerebrale. Uno studio del 2023 evidenzia che l’ipometabolismo può precedere sia l’atrofia cerebrale sia la comparsa dei sintomi clinici e descrive una rete di possibili alterazioni comprendente trasporto del glucosio, barriera emato-encefalica, insulino-resistenza e disfunzione mitocondriale (Raut et al., 2023) [79]. Questo suggerisce che la perdita di efficienza energetica non debba essere considerata necessariamente il semplice risultato finale della morte neuronale. Potrebbe invece contribuire a creare, molto prima, un ambiente nel quale il neurone possiede progressivamente meno margine per rispondere alle richieste energetiche, riparare i danni e mantenere efficiente la comunicazione sinaptica.

Esiste infine un’osservazione che rende questa storia ancora più interessante. Se nell’Alzheimer il cervello avesse perso genericamente la capacità di utilizzare qualsiasi combustibile, dovremmo aspettarci una compromissione anche delle fonti energetiche alternative. Alcuni ricercatori hanno invece confrontato direttamente, mediante PET con doppio tracciante, il metabolismo cerebrale del glucosio e dei corpi chetonici () in 24 anziani cognitivamente sani, 20 soggetti con MCI e 19 pazienti con Alzheimer iniziale. Nei pazienti con Alzheimer il metabolismo del glucosio risultava ridotto di circa l’11% nelle principali regioni corticali, mentre nei soggetti con MCI era già osservabile una riduzione più circoscritta, pari a circa il 7% nel giro del cingolo. Il metabolismo dei corpi chetonici, al contrario, rimaneva sostanzialmente invariato nei tre gruppi (Croteau et al., 2018) [80].

Questo dato suggerisce una distinzione fondamentale: nell’MCI e nell’Alzheimer precoce il cervello non sembra perdere indistintamente la capacità di utilizzare energia, ma manifesta un deficit particolarmente evidente nel metabolismo del glucosio, mentre conserva almeno in queste fasi la capacità di metabolizzare i corpi chetonici. Gli autori dello studio interpretano questa conservazione come il razionale biologico per studiare strategie capaci di fornire substrati energetici alternativi, ma il loro studio era trasversale e non valutava gli effetti clinici di un intervento chetogenico; non consente quindi di concludere che tali strategie possano rallentare la progressione della malattia (Croteau et al., 2018) [80].

La disregolazione energetica dell’Alzheimer emerge dunque come qualcosa di molto più complesso di una semplice “mancanza di energia”. Il glucosio può essere presente e tuttavia non essere utilizzato adeguatamente; la glicolisi può rallentare, gli intermedi metabolici diminuire, i sistemi mitocondriali perdere efficienza e la cellula può essere costretta ad attivare meccanismi compensatori per continuare a soddisfare le proprie necessità. È una condizione nella quale il neurone sembra progressivamente perdere quella flessibilità metabolica che gli consente di adattarsi alle richieste energetiche. Ma prima ancora che il glucosio possa essere metabolizzato deve compiere un passaggio fondamentale: deve raggiungere il tessuto cerebrale ed entrare nelle cellule che dovranno utilizzarlo. Ed è proprio qui che entrano in gioco due trasportatori fondamentali, GLUT1 e GLUT3, la cui alterazione nell’Alzheimer rappresenterà il passaggio successivo della nostra ricostruzione fisiopatologica.

Nel paragrafo precedente abbiamo osservato un apparente paradosso: nel cervello affetto dalla malattia di Alzheimer il glucosio può essere presente, ma la capacità di utilizzarlo in modo efficiente risulta compromessa. Per comprendere dove possa originarsi almeno una parte di questa difficoltà dobbiamo però compiere un passo indietro. Prima di essere metabolizzato, infatti, il glucosio deve raggiungere il tessuto cerebrale e successivamente entrare nelle cellule che dovranno utilizzarlo. Non può attraversare liberamente le membrane cellulari e necessita quindi di specifiche proteine di trasporto. Tra queste, GLUT1 e GLUT3 occupano una posizione fondamentale: il primo svolge un ruolo essenziale nel trasferimento del glucosio attraverso la barriera emato-encefalica (una barriera protettiva che separa il sangue dal cervello), mentre il secondo rappresenta il principale trasportatore neuronale e possiede un’elevata affinità per il glucosio, caratteristica che permette ai neuroni di captarlo efficacemente anche quando la sua concentrazione extracellulare diminuisce (Peng et al., 2021) [81].

Possiamo immaginare questo sistema come una catena di rifornimento. GLUT1 costituisce uno dei principali varchi attraverso cui il combustibile presente nel sangue viene reso disponibile al cervello; GLUT3 permette poi al neurone di appropriarsi efficacemente di quel combustibile. L’efficienza di GLUT3 è particolarmente importante perché il neurone possiede richieste energetiche elevate e continue: deve mantenere il potenziale di membrana, sostenere la trasmissione sinaptica e garantire plasticità e sopravvivenza cellulare. La sua elevata affinità e capacità di trasporto consentono quindi di mantenere relativamente stabile l’approvvigionamento energetico anche quando la disponibilità extracellulare di glucosio varia (Peng et al., 2021) [81].

Lo studio mostra che nella malattia di Alzheimer i trasportatori cerebrali GLUT1 e GLUT3 risultano significativamente ridotti, compromettendo potenzialmente l’assorbimento del glucosio. Questa riduzione potrebbe dipendere dalla minore attività di HIF-1α ed è associata a minore O-glicosilazione e maggiore iperfosforilazione della proteina tau. I risultati collegano quindi il deficit del trasporto cerebrale del glucosio alla degenerazione neurofibrillare dell’Alzheimer, indicando nel miglioramento del metabolismo glucidico cerebrale un possibile bersaglio terapeutico (Liu et al., 2008) [82].

Per GLUT1, tuttavia, disponiamo anche di evidenze sperimentali capaci di suggerire un ruolo molto più ampio del semplice trasporto energetico. Alcuni ricercatori hanno ridotto geneticamente GLUT1 in topi che sovraesprimevano APP. La conseguenza iniziale non è stata soltanto una minore disponibilità di glucosio, ma una precoce degenerazione della microcircolazione cerebrale, accompagnata da perdita di capillari, riduzione della perfusione, compromissione della barriera emato-encefalica e diminuzione dell’assorbimento cerebrale del glucosio (Winkler et al., 2015) [83]. Ancora più interessante è la sequenza temporale: le alterazioni vascolari comparivano prima della riduzione dell’attività neuronale, dei deficit comportamentali, dell’accumulo di β-amiloide e della neurodegenerazione.

GLUT1 sembra quindi partecipare anche alla conservazione dell’unità neurovascolare. La riduzione selettiva del trasportatore nell’endotelio cerebrale produceva la compromissione della barriera emato-encefalica, mentre la sua riduzione negli astrociti non determinava lo stesso fenotipo vascolare (Winkler et al., 2015) [83]. Inoltre, la carenza di GLUT1 si accompagnava alla diminuzione di LRP1 (recettore cellulare che lega diverse molecole e ne regola il trasporto) nel microcircolo. Poiché LRP1 partecipa alla rimozione dell’Aβ attraverso la barriera emato-encefalica, la sua riduzione comprometteva la clearance dell’amiloide e ne favoriva l’accumulo. Il ripristino sperimentale di GLUT1 e LRP1 nell’ippocampo migliorava invece la clearance dell’Aβ. Si delinea così un possibile circuito nel quale la riduzione di GLUT1 non limita soltanto il rifornimento energetico, ma indebolisce contemporaneamente la struttura vascolare e uno dei sistemi deputati all’eliminazione della β-amiloide.

Quando allarghiamo l’osservazione all’insieme della letteratura, il fenomeno appare consistente, anche se la sua collocazione temporale diventa più complessa. Una review del 2021 ha analizzato sistematicamente 43 studi, 23 condotti sull’uomo e 20 su roditori: le evidenze mostravano complessivamente una riduzione di GLUT1 e GLUT3 soprattutto nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale dei soggetti con Alzheimer, accompagnata da una diminuzione della captazione cerebrale del glucosio (Kyrtata et al., 2021) [84].

La stessa revisione introduce una precisazione fondamentale. Nei modelli longitudinali murini analizzati, le alterazioni di GLUT1 e GLUT3 tendevano a manifestarsi dopo lo sviluppo della patologia β-amiloide, e diversi studi indicavano la stessa Aβ come possibile responsabile della riduzione dei trasportatori (Kyrtata et al., 2021) [84]. Non possiamo quindi costruire una sequenza universale nella quale prima diminuiscono i GLUT e soltanto successivamente compare l’amiloide. Le evidenze disponibili suggeriscono piuttosto la possibilità di una relazione bidirezionale: la patologia amiloide può contribuire a compromettere il trasporto del glucosio e, una volta instaurato, il deficit metabolico e neurovascolare può creare condizioni capaci di aggravare ulteriormente la patologia.

Una revisione recente del 2025 rafforza questa interpretazione metabolica di GLUT1. La sua riduzione viene collegata non soltanto alla diminuzione dell’ingresso di glucosio, ma anche al deficit di ATP, alla compromissione della barriera emato-encefalica, alla disfunzione mitocondriale, allo stress ossidativo, alla neuroinfiammazione e alle alterazioni di Aβ e tau (Fakorede et al., 2025) [85]. Tuttavia, gli stessi autori riconoscono che non è ancora completamente definito se la diminuzione di GLUT1 rappresenti una causa primaria della malattia oppure una conseguenza della sua progressione e che molte strategie dirette a ripristinarne l’attività rimangono ancora sperimentali.

Un ulteriore indizio sulla possibilità di modificare questo sistema proviene dall’esercizio fisico. In topi modello di Alzheimer, altri ricercatori hanno osservato che l’esercizio regolare aumentava significativamente l’espressione cerebrale di GLUT1 e GLUT3. Parallelamente aumentavano la produzione di ATP e il numero delle sinapsi, migliorava l’integrità ultrastrutturale dei mitocondri e diminuivano β-amiloide e tau fosforilata; gli animali mostravano inoltre migliori prestazioni nei test di apprendimento spaziale e memoria (Pang et al., 2019) [86]. Il risultato è interessante perché dimostra che, almeno nel modello animale utilizzato, l’espressione dei trasportatori non rappresenta una caratteristica immutabile, ma può accompagnare adattamenti metabolici associati a una migliore funzione cerebrale. Non permette però di stabilire che l’aumento di GLUT1 e GLUT3 sia da solo responsabile dei benefici osservati.

GLUT1 e GLUT3 emergono così come due componenti complementari di una stessa catena energetica. Se GLUT1 diventa insufficiente, il rifornimento di glucosio attraverso l’interfaccia neurovascolare può essere compromesso; se diminuisce GLUT3, anche la capacità del neurone di appropriarsi efficacemente del glucosio disponibile può ridursi. Quando entrambe le alterazioni convivono, il cervello può trovarsi progressivamente intrappolato in una condizione nella quale diminuiscono contemporaneamente approvvigionamento e utilizzazione del suo principale substrato energetico. Il risultato potenziale non è soltanto meno ATP, ma un ambiente favorevole alla disfunzione sinaptica, alla vulnerabilità neuronale e all’amplificazione delle alterazioni amiloidi e della tau.

Rimane però ancora una domanda fondamentale: perché GLUT1 e GLUT3 diminuiscono? Lo studio sul cervello umano del 2008 visto precedentemente offre un indizio importante, perché alla riduzione dei due trasportatori si accompagna anche una significativa diminuzione di HIF-1α (Liu et al., 2008) [82]. Non approfondiremo ancora questo passaggio. Per comprenderlo dobbiamo prima osservare come insulina e mTOR possano convergere sulla regolazione di HIF-1α: sarà questo il prossimo anello della nostra ricostruzione.

Nel paragrafo precedente abbiamo lasciato aperta una domanda importante. Se GLUT1 e GLUT3 rappresentano due delle principali porte attraverso cui il glucosio raggiunge il cervello e viene acquisito dai neuroni, quali segnali cellulari possono contribuire a regolarne l’espressione? Per avvicinarci alla risposta dobbiamo introdurre HIF-1, un fattore di trascrizione tradizionalmente associato alla risposta all’ipossia, ma che in realtà si trova al centro di una rete molto più ampia, nella quale convergono disponibilità di ossigeno, segnali metabolici e fattori di crescita. HIF-1 è formato da due subunità: HIF-1β, espressa in maniera relativamente costitutiva, e HIF-1α, che rappresenta invece la componente maggiormente regolata. In presenza di normali concentrazioni di ossigeno, HIF-1α viene rapidamente degradata; quando l’ossigeno diminuisce, la proteina viene stabilizzata, può accumularsi e raggiungere il nucleo, dove contribuisce all’attivazione di geni coinvolti nell’adattamento metabolico, nell’angiogenesi e nella sopravvivenza cellulare (Hudson et al., 2002) [87].

Questa spiegazione, tuttavia, racconta soltanto una parte della storia. HIF-1α non risponde esclusivamente alla quantità di ossigeno disponibile. La cellula può infatti modificarne la quantità anche attraverso segnali provenienti dall’esterno, e tra questi compare l’insulina. In altre parole, esistono almeno due modi concettualmente differenti per aumentare HIF-1α: rallentare la degradazione della proteina già presente oppure aumentarne la produzione. È soprattutto attraverso questa seconda possibilità che il segnale insulinico entra nel nostro percorso.

Alcuni ricercatori lo hanno dimostrato in cellule epiteliali retiniche umane: l’insulina determinava un aumento dose- e tempo-dipendente della proteina HIF-1α, seguito dall’aumento dell’attività di HIF-1 e dell’espressione di VEGF (proteina che favorisce la formazione di nuovi vasi sanguigni). Il passaggio fondamentale riguarda però il modo in cui questo incremento avveniva. I livelli dell’mRNA di HIF-1α non aumentavano e gli esperimenti condotti dagli autori indicavano che il fenomeno dipendeva principalmente da una maggiore sintesi della proteina, piuttosto che dalla sua stabilizzazione (Treins et al., 2002) [88].

È come se l’ipossia e l’insulina potessero arrivare allo stesso interruttore partendo da strade differenti. La prima rende più difficile eliminare HIF-1α; la seconda, nel modello studiato, aumenta soprattutto la quantità prodotta. Il risultato finale può essere comunque un aumento della disponibilità della subunità regolatoria e quindi una maggiore attività di HIF-1.

A questo punto ritroviamo una cascata che abbiamo già incontrato molte volte: PI3K, AKT e mTOR. Nello stesso studio, l’inibizione di PI3K eliminava l’accumulo di HIF-1α indotto dall’insulina, mentre l’inibizione di mTOR mediante rapamicina ne riduceva l’effetto di circa il 40-50%. Inoltre, l’attivazione costitutiva di PI3K/AKT era sufficiente ad aumentare HIF-1α anche in assenza dello stimolo insulinico. Gli autori proposero quindi un asse nel quale l’insulina trasmette il proprio segnale attraverso PI3K/AKT/mTOR, favorendo la traduzione di HIF-1α (Treins et al., 2002) [88].

Un risultato complementare era stato ottenuto, nel 2001, da altri ricercatori: anche in questo caso l’insulina aumentava selettivamente la quantità di HIF-1α senza produrre variazioni significative dell’mRNA corrispondente. L’effetto dipendeva dall’attività di PI3K: bloccando questa via, l’aumento della proteina veniva inibito, mentre il ripristino di PTEN, regolatore negativo della segnalazione PI3K, riduceva HIF-1α. Il segnale non rimaneva confinato all’accumulo della proteina. L’insulina aumentava infatti l’attività di VEGF, mentre l’inibizione di PI3K o di HIF-1 sopprimeva questa risposta (Jiang et al., 2001) [89].

mTOR assume così una posizione particolarmente interessante. Non è semplicemente una molecola coinvolta nella crescita cellulare: attraverso il controllo della traduzione proteica può contribuire a determinare quanta HIF-1α venga effettivamente resa disponibile. Hudson e collaboratori hanno mostrato, in un differente modello cellulare, che l’attività di mTOR può influenzare anche la risposta di HIF-1 all’ipossia. L’inibizione di mTOR riduceva l’accumulo di HIF-1α e la trascrizione dipendente da HIF-1, mentre la sovraespressione di mTOR amplificava la risposta (Hudson et al., 2002) [87]. In quel contesto sperimentale, mTOR sembrava intervenire anche sulla stabilità della proteina attraverso il dominio di degradazione dipendente dall’ossigeno.

Questo dettaglio è importante perché impedisce di ridurre la relazione mTOR–HIF-1α a un unico meccanismo universale. A seconda del tipo cellulare e dello stimolo, mTOR può contribuire alla regolazione della sintesi oppure della stabilità di HIF-1α. Gli stessi autori sottolineano infatti che la regolazione determinata dai fattori di crescita e quella provocata dall’ipossia possono utilizzare meccanismi differenti (Hudson et al., 2002) [87].

Un’ulteriore conferma arriva da uno studio del 2006 sulle cellule muscolari lisce vascolari: anche in condizioni di normossia (normale disponibilità di ossigeno nei tessuti), l’insulina aumentava HIF-1α sia nel citoplasma sia nel nucleo e incrementava l’attività di HIF-1 sul promotore del VEGF. L’inibizione della sintesi proteica aboliva l’effetto, mentre il blocco di PI3K e di mTOR lo attenuava significativamente.

Nel modello studiato, quindi, la resistenza insulinica non significava soltanto una risposta metabolica meno efficace all’ormone: significava anche una minore capacità del segnale insulinico di raggiungere HIF-1α e di attivare il programma HIF-1/VEGF. Gli autori collegano questa alterazione alla compromissione della capacità angiogenica osservata negli stati di insulino-resistenza e obesità (Doronzo et al., 2006) [90].

La relazione tra PI3K/AKT/mTOR e HIF-1α è ulteriormente sostenuta da esperimenti nei quali la cascata viene artificialmente interrotta: alcuni ricercatori hanno mostrato che l’inibizione simultanea di PI3K e mTOR mediante NVP-BEZ235 (sostanza sperimentale che blocca contemporaneamente PI3K e mTOR) sopprime fortemente HIF-1α interferendo con la traduzione proteica (Karar et al., 2012) [91]. Analogamente, un altro studio ha osservato che il bortezomib (farmaco che blocca la degradazione delle proteine nelle cellule) riduce HIF-1α contemporaneamente alla defosforilazione di AKT e della proteina S6K1 (Befani et al., 2012) [92]. Questi esperimenti farmacologici non devono essere interpretati come dimostrazione diretta di ciò che avviene nel cervello umano affetto da Alzheimer, poiché provengono da modelli tumorali; rappresentano però una verifica meccanicistica della capacità della cascata PI3K/AKT/mTOR di controllare la disponibilità di HIF-1α.

Possiamo quindi ricomporre il percorso. Il segnale insulinico può raggiungere PI3K e AKT, convergere su mTOR e favorire la disponibilità di HIF-1α attraverso meccanismi che coinvolgono soprattutto la regolazione della sintesi proteica; in altri contesti, mTOR può contribuire anche alla stabilità della proteina. Una volta disponibile, HIF-1α può partecipare alla formazione del complesso HIF-1 e modificare l’espressione di geni coinvolti nell’adattamento metabolico e vascolare. Se la segnalazione insulinica diventa inefficiente, anche questo ramo della risposta cellulare può risultare compromesso. Vedremo ora nel paragrafo successivo come l’attivazione di HIF-1α sia condizione necessaria per l’espressione dei geni riconducibili ai trasportatori del glucosio GLUT1 e GLUT3.

Nel paragrafo precedente abbiamo seguito il segnale insulinico fino a HIF-1α, osservando come la disponibilità di questo fattore di trascrizione possa essere modulata non soltanto dall’ipossia, ma anche da segnali metabolici che convergono sulla cascata PI3K–AKT–mTOR. Rimane ora da completare l’ultimo tratto del percorso: capire che cosa accade quando HIF-1α diventa attivo e raggiunge i geni responsabili dell’approvvigionamento energetico della cellula. Tra questi, due assumono particolare importanza nel cervello: GLUT1 e GLUT3.

Il principio biologico è intuitivo. Quando l’ossigeno diminuisce, la cellula dispone di una minore capacità di affidarsi al metabolismo ossidativo e deve adattare rapidamente il proprio programma energetico. Aumentare la disponibilità dei trasportatori del glucosio rappresenta una possibile risposta a questa necessità. HIF-1α svolge precisamente una funzione di collegamento tra la percezione dello stato metabolico e l’attivazione dei geni necessari all’adattamento. Chen e collaboratori hanno mostrato che il promotore del gene GLUT1 contiene una regione funzionale riconosciuta da HIF-1 e che l’attività trascrizionale di GLUT1 dipende, almeno in parte, proprio da questo sistema regolatorio (Chen et al., 2001) [93].

Una dimostrazione ancora più netta della dipendenza dei trasportatori da HIF-1α arriva dallo studio di Ren e collaboratori. In condrociti murini, l’esposizione all’ipossia aumentava significativamente sia GLUT1 sia GLUT3, parallelamente all’accumulo di HIF-1α. Quando però HIF-1α veniva eliminato geneticamente, l’ipossia non era più in grado di indurre i due trasportatori (Ren et al., 2008) [94]. Pur trattandosi di cellule non neuronali, l’esperimento è importante dal punto di vista meccanicistico: non mostra soltanto che HIF-1α e i GLUT aumentano contemporaneamente, ma dimostra che, in quel modello, la presenza di HIF-1α è indispensabile affinché la risposta ipossica di GLUT1 e GLUT3 possa verificarsi.

Nel sistema nervoso, GLUT3 merita un’attenzione particolare perché rappresenta il principale trasportatore neuronale del glucosio ed è caratterizzato da un’elevata affinità per il substrato. Yu e collaboratori hanno ricostruito nelle cellule PC12 (modello di laboratorio usato per studiare il funzionamento delle cellule nervose) una sequenza molecolare particolarmente interessante. La stimolazione con IGF-1 aumentava HIF-1α e GLUT3; quando HIF-1 α veniva inibito farmacologicamente oppure silenziato mediante siRNA, l’aumento di GLUT3 scompariva (Yu et al., 2012) [95].

In questo modello possiamo quindi seguire quasi senza interruzioni la sequenza che abbiamo costruito negli ultimi paragrafi: un segnale appartenente alla famiglia insulinica attiva PI3K–AKT–mTOR, favorisce HIF-1α e quest’ultimo raggiunge un elemento regolatorio del gene GLUT3, aumentando la capacità della cellula di produrre il trasportatore.

Il significato funzionale di questo sistema emerge anche in vivo. Wu e collaboratori hanno studiato ratti sottoposti a precondizionamento ipossico prima di un trauma cranico. Il trattamento determinava un aumento precoce e prolungato di HIF-1α, GLUT1 e GLUT3 nella corteccia cerebrale. Parallelamente aumentava la sopravvivenza neuronale, diminuivano le cellule apoptotiche e risultava maggiore la coespressione neuronale di GLUT3 (Wu et al., 2021) [96].

Lo studio dimostra qualcosa di estremamente utile per il nostro ragionamento: nel cervello di un organismo vivente, l’attivazione della risposta HIF-1α può accompagnarsi all’aumento di GLUT1 e GLUT3 e a una migliore capacità del tessuto nervoso di affrontare uno stress energetico. Gli stessi autori interpretano questo adattamento come un meccanismo attraverso il quale l’aumento del trasporto del glucosio può sostenere la produzione energetica quando il metabolismo aerobico risulta compromesso (Wu et al., 2021) [96].

A questo punto possiamo tornare all’Alzheimer. Ed è qui che i diversi tasselli costruiti finora assumono un significato particolare. Nei campioni cerebrali post-mortem di pazienti affetti dalla malattia, Liu e collaboratori hanno osservato una significativa diminuzione di GLUT1 e GLUT3 accompagnata da una riduzione di HIF-1α (Liu et al., 2008) [82]. Il dato è particolarmente interessante perché la diminuzione di GLUT3 non sembrava essere semplicemente una conseguenza della perdita dei neuroni: nella corteccia frontale, infatti, i livelli del marcatore neuronale calbindina (proteina che lega e aiuta a regolare il calcio nelle cellule) non risultavano significativamente differenti tra Alzheimer e controlli.

La rilevanza della risposta HIF-1α per il metabolismo cerebrale trova un contesto più ampio nella revisione di Han e collaboratori. Gli autori descrivono la riduzione della captazione del glucosio, la disfunzione mitocondriale e il deficit energetico come caratteristiche condivise da diverse malattie neurodegenerative e analizzano l’attivazione della risposta ipossica come possibile modalità di riprogrammazione metabolica (Han et al., 2021) [97]. Nei modelli di Alzheimer esaminati nella review, il condizionamento ipossico intermittente si associava a miglioramenti metabolici, bioenergetici e cognitivi, oltre che a una riduzione della β-amiloide; tuttavia, gran parte delle evidenze rimane sperimentale e gli autori sottolineano la necessità di ulteriori studi clinici prima di attribuire a questo approccio un valore terapeutico nell’uomo.

Un’ulteriore conferma meccanicistica, proveniente però da un contesto oncologico e quindi da interpretare con particolare prudenza, è stata recentemente fornita da Wang e collaboratori. Nelle cellule di carcinoma colorettale, la stimolazione con IGF-1 e insulina attivava AKT–mTOR, favorendo l’accumulo di HIF-1α e la successiva induzione di GLUT3 (Wang et al., 2026) [98]. Il risultato non costituisce una prova nell’Alzheimer, ma conferma in un sistema biologico indipendente l’esistenza di un asse capace di collegare segnali insulinici, mTOR, HIF-1α e acquisizione del glucosio.

Possiamo così chiudere il percorso iniziato molti paragrafi fa. Il metabolismo cerebrale del glucosio non dipende soltanto dalla quantità di glucosio presente nel sangue, ma dalla capacità del tessuto nervoso di renderlo disponibile alle proprie cellule. GLUT1 contribuisce al passaggio e alla distribuzione del glucosio a livello cerebrale, mentre GLUT3 ne sostiene l’acquisizione neuronale. HIF-1α rappresenta uno dei regolatori capaci di aumentare l’espressione di entrambi quando la cellula deve adattare il proprio metabolismo.

Nell’Alzheimer, la contemporanea riduzione di HIF-1α, GLUT1 e GLUT3 descritta nel cervello umano suggerisce quindi l’esistenza di un punto di convergenza tra alterazione della segnalazione metabolica e deficit energetico. Non possiamo ancora affermare che una singola sequenza lineare spieghi da sola la malattia. Possiamo però osservare come molti dei meccanismi analizzati finora finiscano per incontrarsi nello stesso problema: un neurone che, proprio mentre necessita continuamente di energia per mantenere membrane, sinapsi e comunicazione, può trovarsi progressivamente meno capace di utilizzare il suo principale combustibile.