Aterosclerosi e protezione della parete vascolare

Il legame descritto nel paragrafo precedente tra insulino-resistenza e disfunzione endoteliale rappresenta uno dei primi passaggi attraverso i quali un’alterazione inizialmente metabolica può tradursi, nel tempo, in una vera e propria modificazione strutturale della parete arteriosa. L’aterosclerosi, infatti, non compare improvvisamente con la formazione di una placca già organizzata, ma si sviluppa attraverso una lunga successione di eventi nei quali alterazioni metaboliche, infiammazione, stress ossidativo, accumulo lipidico e modificazioni della risposta delle cellule vascolari tendono progressivamente a sovrapporsi. In questo processo l’insulino-resistenza sembra assumere un ruolo particolarmente importante, tanto che la sua associazione con l’aterosclerosi può essere rilevata quando la malattia è ancora subclinica, cioè prima che produca manifestazioni cardiovascolari evidenti.

Una delle dimostrazioni più ampie deriva dall’analisi della calcificazione delle arterie coronarie, considerata un indicatore del carico aterosclerotico coronarico. Una metanalisi comprendente 15 studi e complessivamente 60.649 partecipanti ha mostrato che valori più elevati dell’indice HOMA-IR erano associati a una maggiore prevalenza di calcificazione coronarica. Considerando HOMA-IR come variabile continua, l’aumento dell’insulino-resistenza si associava a un incremento della probabilità di presentare calcificazioni coronariche, con un OR (un indicatore statistico che misura quanto un evento sia più o meno probabile) complessivo di 1,27. Ancora più interessante, nei dati longitudinali disponibili valori elevati di HOMA-IR erano associati anche alla progressione della calcificazione, con un OR di 1,44. La qualità delle evidenze, tuttavia, è stata giudicata bassa per la prevalenza e molto bassa per la progressione (Li et al., 2023) [13].

La stessa relazione emerge utilizzando un altro indicatore metabolico, l’indice trigliceridi-glucosio, o TyG, ottenuto combinando le concentrazioni a digiuno di trigliceridi e glucosio e frequentemente utilizzato come marcatore surrogato dell’insulino-resistenza. Una revisione delle evidenze disponibili ha confrontato TyG, HOMA e trigliceridi con differenti indicatori di aterosclerosi subclinica, evidenziando come il TyG mostrasse l’associazione più consistente con la calcificazione coronarica. Anche la relazione con la rigidità arteriosa, valutata attraverso la velocità dell’onda di polso (l’onda di pressione che si propaga lungo le arterie ogni volta che il cuore si contrae), risultava robusta. Particolarmente significativo è il fatto che queste alterazioni possano essere osservate anche prima della comparsa di un diabete manifesto: l’insulino-resistenza sembra quindi accompagnare il processo aterosclerotico in una fase nella quale i tradizionali criteri glicemici potrebbero non essere ancora sufficienti a identificarne la presenza (Scott et al., 2024) [14].

Le evidenze diventano ancora più concrete osservando direttamente le arterie carotidi. In uno studio condotto su 4.203 lavoratori siderurgici cinesi, i soggetti appartenenti al quartile più elevato dell’indice TyG presentavano, rispetto a quelli appartenenti al quartile più basso, probabilità oltre tre volte maggiori di aterosclerosi carotidea. L’associazione riguardava sia l’aumento dello spessore intima-media sia, soprattutto, la presenza di una vera e propria placca: per quest’ultima l’OR raggiungeva 3,7. La relazione non era completamente lineare e il rischio aumentava sensibilmente oltre un valore di TyG pari a 8,7. Lo studio suggerisce inoltre che la vulnerabilità metabolica possa interagire con altri fattori ambientali, poiché l’associazione appariva particolarmente evidente nei lavoratori esposti a lavoro a turni, calore, rumore, monossido di carbonio e polveri (Cao et al., 2025) [15].

Un quadro coerente emerge nei pazienti nei quali la malattia coronarica è già clinicamente manifesta. In 1.516 soggetti con malattia coronarica sintomatica, valori crescenti di TyG erano associati parallelamente a una maggiore estensione dell’aterosclerosi coronarica e alla presenza di placche carotidee. Rispetto al quartile inferiore, quello con i valori più elevati presentava una probabilità 2,5 volte maggiore di lesioni coronariche e 2,3 volte maggiore di placca carotidea. È importante sottolineare che l’associazione persisteva dopo l’aggiustamento per diversi fattori cardiovascolari e indipendentemente dalla presenza di diabete o iperlipidemia. Inoltre, la capacità del TyG di identificare le lesioni aterosclerotiche risultava superiore a quella ottenuta considerando separatamente glicemia o trigliceridi (Li et al., 2023) [16].

L’insulino-resistenza sembra inoltre associarsi non soltanto alla presenza della placca, ma anche alle sue caratteristiche. Questo aspetto è particolarmente importante perché non tutte le placche presentano lo stesso rischio. Una placca stabile può persistere per lungo tempo, mentre una placca instabile, caratterizzata generalmente da elementi di maggiore vulnerabilità, può andare incontro a complicazioni con conseguenze cliniche molto più importanti. In oltre 12.000 soggetti sottoposti a ecografia carotidea, valori maggiori di TyG erano significativamente associati alla presenza di placche instabili. L’associazione era presente sia negli uomini sia nelle donne, ma risultava più marcata negli uomini; diventava inoltre particolarmente evidente oltre i 60 anni e nei pazienti diabetici. L’analisi mostrava una relazione non lineare, con un rapido aumento del rischio oltre un TyG di 8,63 (Huo et al., 2025) [17].

Le osservazioni epidemiologiche trovano un importante sostegno negli studi sperimentali, che consentono di isolare il contributo della segnalazione insulinica all’interno della parete vascolare. Nei topi geneticamente predisposti all’aterosclerosi attraverso la perdita dell’apolipoproteina E, l’eliminazione selettiva del recettore dell’insulina dalle cellule endoteliali ha prodotto un risultato particolarmente significativo: nonostante sensibilità insulinica sistemica, tolleranza al glucosio, insulinemia, lipidi plasmatici e pressione arteriosa fossero sostanzialmente comparabili con quelli dei controlli, le lesioni aterosclerotiche risultavano più che raddoppiate. La perdita dell’azione insulinica nell’endotelio era accompagnata da minore attivazione di AKT ed eNOS, compromissione della vasodilatazione, aumento di VCAM-1 (una proteina presente sulla superficie delle cellule che rivestono i vasi sanguigni, che favorisce l'adesione dei globuli bianchi) e maggiore adesione dei leucociti alla parete vascolare (Rask-Madsen et al., 2010) [18].

Questo esperimento permette di compiere un passaggio concettuale importante. L’associazione tra insulino-resistenza e aterosclerosi non sembra dipendere esclusivamente dalle conseguenze sistemiche che frequentemente accompagnano l’insulino-resistenza, come iperglicemia e dislipidemia. La perdita della corretta azione insulinica direttamente nell’endotelio può essere sufficiente, almeno nel modello sperimentale utilizzato, ad accelerare fortemente l’aterogenesi. In altre parole, l’insulina fisiologicamente funzionante non appare semplicemente come un ormone metabolico che controlla la glicemia, ma esercita anche segnali vascolari che contribuiscono a mantenere l’endotelio in uno stato meno favorevole allo sviluppo dell’aterosclerosi.

Questa interpretazione è rafforzata da un esperimento quasi speculare. Se la perdita della segnalazione insulinica endoteliale accelera l’aterosclerosi, il suo potenziamento può produrre l’effetto contrario. La sovraespressione di IRS1 nelle cellule endoteliali di topi predisposti all’aterosclerosi ha infatti aumentato la risposta insulinica attraverso PI3K/AKT e ridotto significativamente le lesioni aterosclerotiche anche in presenza di insulino-resistenza, iperglicemia e iperinsulinemia. Il miglioramento era accompagnato da una minore espressione di VCAM-1 e da una maggiore produzione di NO. Lo studio ha inoltre identificato un meccanismo aggiuntivo: attraverso IRS1/PI3K/AKT, l’insulina aumentava l’espressione endoteliale di EDNRB (recettore dell’endotelina di tipo B), favorendo l’aumento di eNOS. La perdita di EDNRB produceva invece una riduzione del NO e un’accelerazione dell’aterosclerosi (Park et al., 2016) [19].

Questi risultati aiutano anche a interpretare con maggiore cautela il rapporto tra iperinsulinemia e aterosclerosi. La frequente associazione tra elevate concentrazioni di insulina, insulino-resistenza e rischio cardiovascolare potrebbe infatti indurre a considerare automaticamente l’insulina stessa come direttamente aterogena. Gli studi sperimentali forniti mostrano un quadro più complesso. In topi ApoE−/− resi obesi, insulino-resistenti, iperglicemici e iperlipidemici mediante una dieta ricca di grassi, la somministrazione cronica di insulina ha aumentato notevolmente l’insulinemia ma, anziché aggravare l’aterosclerosi, ne ha ridotto l’estensione e la complessità, aumentando l’attivazione di AKT ed eNOS e la produzione di NO. La riduzione della glicemia mediante florizina (una sostanza naturale presente soprattutto nella corteccia e nelle radici del melo), in assenza di questi effetti dell’insulina, non determinava una riduzione comparabile dell’aterosclerosi (Park et al., 2018) [20].

Si delinea quindi una distinzione fisiopatologica fondamentale. Insulino-resistenza e iperinsulinemia non possono essere considerate termini equivalenti, né i loro effetti vascolari possono essere automaticamente sovrapposti. Le evidenze disponibili indicano che la perdita della corretta segnalazione insulinica, soprattutto nell’endotelio, può rimuovere importanti meccanismi vascolari protettivi e favorire l’aterogenesi. Al contrario, quando il segnale insulinico riesce ancora ad attivare efficacemente vie come IRS1/PI3K/AKT/eNOS, l’insulina può sostenere la produzione di NO, ridurre l’attivazione endoteliale e limitare alcuni processi coinvolti nella progressione della placca. Nei modelli sperimentali analizzati, persino un aumento marcato dell’insulinemia può quindi accompagnarsi a una riduzione dell’aterosclerosi quando determina un efficace ripristino di queste azioni.

Nel complesso, le evidenze epidemiologiche e sperimentali convergono quindi su un modello nel quale l’insulino-resistenza rappresenta un importante terreno metabolico associato all’aterosclerosi, dalla fase subclinica fino alla presenza e, potenzialmente, all’instabilità delle placche. HOMA-IR e soprattutto TyG mostrano associazioni con calcificazione coronarica, rigidità arteriosa, aterosclerosi carotidea e coronarica e caratteristiche di instabilità della placca. Parallelamente, gli studi sperimentali indicano che una parte del collegamento può dipendere direttamente dalla perdita della normale azione insulinica nella parete vascolare. Al centro di questo rapporto emerge nuovamente la capacità dell’insulina di attivare la cascata PI3K/AKT e di sostenere la produzione endoteliale di ossido nitrico. Proprio questo passaggio permette ora di spostare l’attenzione dall’associazione generale tra insulino-resistenza e aterosclerosi al meccanismo molecolare che potrebbe contribuire a collegarle: la relazione tra PI3K/AKT e ossido nitrico.

Nel paragrafo precedente è emerso come la perdita della corretta risposta vascolare all’insulina possa contribuire alla progressione dell’aterosclerosi. Per comprendere attraverso quale meccanismo ciò possa avvenire è necessario entrare più in profondità nella cellula endoteliale e seguire uno dei principali percorsi attraverso cui l’insulina trasforma il proprio segnale in una risposta vascolare: la cascata PI3K/AKT/eNOS. Al termine di questa sequenza si trova l’ossido nitrico, o NO, una piccola molecola gassosa che, nonostante la sua struttura estremamente semplice, svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi vascolare.

In condizioni fisiologiche, come abbiamo già visto nel capitolo 4 del pathway dell’insulina, il legame dell’ormone con il proprio recettore determina l’attivazione dei substrati IRS-1 e IRS-2, che consentono il reclutamento della fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K. L’attivazione della PI3K permette a sua volta di propagare il segnale verso AKT, una proteina chinasi che rappresenta uno dei principali nodi intracellulari della risposta insulinica. Nell’endotelio, una delle conseguenze più importanti dell’attivazione di AKT è la stimolazione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale, eNOS, l’enzima responsabile della produzione di NO. Si forma così una sequenza funzionale — insulina → IRS-1/2 → PI3K → AKT → eNOS → NO — attraverso la quale un segnale metabolico viene convertito in una risposta vascolare. La stessa cascata è associata non soltanto alla vasodilatazione, ma anche a numerose azioni vasoprotettive, mentre nell’insulino-resistenza la sua compromissione selettiva contribuisce alla disfunzione endoteliale e alle complicanze vascolari del diabete (Fu et al., 2021) [21].

Il passaggio finale di questa catena merita particolare attenzione. AKT non produce direttamente NO, ma modifica lo stato funzionale di eNOS attraverso la sua fosforilazione. Una volta attivata, eNOS aumenta la sintesi endoteliale di NO; quest’ultimo può quindi diffondere dalla cellula endoteliale verso le cellule muscolari lisce della parete vascolare, inducendone il rilassamento e favorendo la vasodilatazione. È quindi possibile immaginare la PI3K e AKT come componenti di un sistema di trasmissione: il segnale insulinico viene progressivamente trasferito fino a raggiungere eNOS, che rappresenta uno degli “esecutori” finali capaci di trasformare l’informazione molecolare in un cambiamento concreto del comportamento del vaso.

La relazione tra PI3K/AKT, eNOS e NO non rappresenta soltanto una ricostruzione teorica. Un modello matematico dinamico della segnalazione insulinica endoteliale ha riprodotto sperimentalmente la rapida attivazione della cascata dopo stimolazione insulinica: fosfo-AKT raggiungeva il proprio picco dopo circa 2 minuti, fosfo-eNOS ancora più rapidamente, mentre la produzione di NO aumentava fino a circa 325 nM dopo 5 minuti: il modello, quindi, prevedeva in condizioni fisiologiche una netta risposta vasodilatatoria. Quando invece l’attivazione di AKT veniva ridotta a un centesimo del valore normale, la produzione di NO diminuiva di circa cento volte (Muniyappa et al., 2020) [22].

Questa osservazione aiuta a comprendere meglio il significato della cosiddetta insulino-resistenza selettiva dell’endotelio. Non è necessario, infatti, che tutte le vie attivate dall’insulina diventino contemporaneamente resistenti. Il ramo IRS/PI3K/AKT può essere compromesso in maniera preferenziale. Di conseguenza, l’aumento compensatorio dell’insulina non riesce necessariamente a ripristinare la produzione di NO: il problema non risiede soltanto nella quantità di ormone disponibile, ma nella capacità della cellula di trasferirne correttamente il segnale lungo il ramo PI3K/AKT/eNOS. Il risultato è la perdita di una componente fondamentale della protezione endoteliale.

Alcuni studi permettono di individuare con precisione molecolare dove questo segnale possa essere interrotto. Nelle cellule endoteliali, l’attivazione della protein chinasi C, o PKC (un enzima che funziona come un interruttore cellulare), compromette la cascata insulinica intervenendo già a livello dei substrati IRS e della PI3K. In particolare, è stata osservata una riduzione della fosforilazione tirosinica di IRS-2 e, contemporaneamente, una minore associazione tra IRS-1 e PI3K. La conseguente minor attivazione della PI3K è seguita da una riduzione di AKT ed eNOS. Particolarmente significativo è il fatto che anche l’angiotensina II (un ormone che contribuisce a regolare la pressione sanguigna) possa produrre alterazioni analoghe attraverso l’attivazione della PKC, collegando così segnali metabolici e neuro-ormonali alla perdita della produzione endoteliale di NO (Maeno et al., 2012) [23].

L’importanza funzionale della cascata è confermata anche osservandola nella direzione opposta: quando PI3K/AKT/eNOS viene riattivata, la produzione di NO aumenta. In uno studio condotto su cellule endoteliali umane, anelli aortici e un modello murino di ipertensione, il composto sperimentale YPX-C-05 ha aumentato la fosforilazione di AKT ed eNOS e la produzione endoteliale di NO, accompagnandosi a una marcata vasodilatazione. L’utilizzo di inibitori della cascata PI3K/AKT/eNOS attenuava significativamente la risposta vasodilatatoria, indicando che l’attivazione della via contribuiva funzionalmente, e non soltanto per associazione, all’effetto osservato. Nei topi ipertesi il trattamento cronico determinava inoltre una riduzione della pressione arteriosa e del rimodellamento vascolare (Pang et al., 2024) [24].

La stessa relazione emerge in un contesto biologico completamente diverso, quello della senescenza endoteliale. Le cellule endoteliali senescenti presentavano una riduzione dell’attività PI3K/AKT/eNOS accompagnata da una minore disponibilità di NO. Il trattamento con un donatore di solfuro di idrogeno aumentava invece PI3K, la fosforilazione di AKT e quella di eNOS, incrementando parallelamente il contenuto di NO e riducendo alcuni marcatori del fenotipo senescente. Quando PI3K veniva farmacologicamente inibita con LY294002 (una sostanza utilizzata nella ricerca scientifica per bloccare l’attività di PI3K), questi effetti scomparivano. Il risultato rafforza quindi l’idea che PI3K rappresenti un passaggio necessario per propagare efficacemente il segnale verso AKT, eNOS e infine NO (Niu et al., 2023) [25].

L’asse PI3K/AKT/eNOS non è inoltre esclusivamente dipendente dall’insulina. Altri segnali fisiologici possono convergere sulla stessa cascata. Il VEGF, per esempio, attraverso il proprio recettore VEGFR2 attiva PI3K e AKT, determinando la fosforilazione di eNOS e aumentando la produzione di NO. Questa convergenza è particolarmente importante perché dimostra che PI3K/AKT/eNOS costituisce un vero nodo funzionale dell’endotelio, utilizzato da differenti segnali extracellulari. In cellule endoteliali stimolate con VEGF, l’inibizione sequenziale della fosforilazione di VEGFR2, PI3K e AKT è stata infatti accompagnata da una riduzione della fosforilazione di eNOS e della produzione di NO, insieme alla soppressione di proliferazione, migrazione, invasione e formazione di strutture tubulari (Guo et al., 2023) [26]. Il significato di questo studio, nel contesto dell’aterosclerosi, non consiste nell’attribuire all’inibizione della cascata un effetto necessariamente favorevole o sfavorevole in ogni situazione: dimostra piuttosto che PI3K/AKT/eNOS rappresenta una piattaforma comune attraverso la quale differenti stimoli possono modulare la produzione di NO e il comportamento delle cellule endoteliali.

Un ulteriore elemento emerge osservando l’endotelio linfatico. Anche in queste cellule l’esposizione acuta all’insulina attiva PI3K/AKT, aumenta la fosforilazione di eNOS e incrementa la produzione di NO. Al contrario, l’esposizione prolungata ad alte concentrazioni di glucosio e insulina induceva sperimentalmente una condizione di insulino-resistenza nella quale la fosforilazione di eNOS e la produzione di NO risultavano ridotte. Contestualmente si osservavano aumento della permeabilità endoteliale, alterazione delle giunzioni cellulari, compromissione della respirazione mitocondriale e attivazione di NF-κB (un complesso di proteine che regola l’attività di alcuni geni coinvolti nell’infiammazione, nella risposta immunitaria e nella sopravvivenza cellulare) con incremento di mediatori pro-infiammatori. Sebbene lo studio riguardi l’endotelio linfatico e non possa quindi essere trasferito automaticamente all’endotelio arterioso, dimostra come l’alterazione della risposta insulinica PI3K/AKT/eNOS possa associarsi a conseguenze cellulari molto più ampie della semplice perdita della vasodilatazione (Lee et al., 2018) [27].

La produzione di NO attraverso PI3K/AKT/eNOS non influenza inoltre esclusivamente il diametro del vaso. In cellule endoteliali esposte ad angiotensina II, l’attivazione sperimentale della cascata Ca²⁺/PI3K/AKT/eNOS aumentava la fosforilazione di eNOS e la produzione di NO, mentre diminuivano mediatori infiammatori, molecole di adesione, adesione monocitaria e attivazione di NF-κB. L’inibizione della NOS, la sottrazione del Ca²⁺ o il blocco farmacologico della PI3K abolivano tali effetti, mostrando che l’integrità dell’intera cascata era necessaria per ottenere la risposta antinfiammatoria osservata (Zhang et al., 2024) [28].

Si comprende così perché la compromissione della via PI3K/AKT possa avere conseguenze molto più profonde della semplice riduzione della vasodilatazione. Se AKT non viene adeguatamente attivata, eNOS riceve un segnale insufficiente, la disponibilità di NO diminuisce e l’endotelio perde progressivamente una parte delle proprie caratteristiche protettive. Nello stesso tempo, altre componenti della segnalazione insulinica, possono rimanere relativamente funzionanti. Il risultato non è quindi soltanto una riduzione quantitativa dell’azione dell’insulina, ma un cambiamento qualitativo del messaggio ricevuto dalla parete arteriosa: si indebolisce il ramo PI3K/AKT/eNOS/NO che sostiene l’omeostasi vascolare, mentre acquisiscono maggiore peso relativo segnali vasocostrittori e proinfiammatori.

Nel contesto dell’aterosclerosi questo squilibrio assume particolare importanza. Il NO prodotto dall’endotelio non deve infatti essere considerato soltanto come una molecola capace di dilatare il vaso. Le evidenze analizzate mostrano che la sua disponibilità si inserisce in una rete più ampia che coinvolge infiammazione, adesione leucocitaria, funzione cellulare e protezione dalla formazione della placca. La perdita del segnale insulinico PI3K/AKT può quindi trasformarsi, attraverso la riduzione dell’attività di eNOS e della produzione di NO, in una progressiva perdita della capacità dell’endotelio di mantenere la propria superficie in uno stato fisiologicamente protettivo. Diventa a questo punto necessario comprendere quale sia una delle conseguenze più importanti di questa perdita: come la riduzione dell’ossido nitrico possa favorire l’espressione delle molecole di adesione endoteliale, e in particolare di VCAM-1, preparando la parete arteriosa al reclutamento delle cellule infiammatorie.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come l’attivazione della via PI3K/AKT conduca alla fosforilazione di eNOS e alla produzione di ossido nitrico. Questo passaggio assume un significato particolarmente importante nell’aterosclerosi perché il NO non agisce soltanto sul tono vascolare. Una parte rilevante della sua funzione consiste infatti nel contribuire a mantenere l’endotelio in uno stato quiescente, scarsamente adesivo e poco incline a reclutare cellule infiammatorie. Quando la biodisponibilità di NO diminuisce, viene quindi meno non soltanto uno stimolo vasodilatatore, ma anche uno dei sistemi attraverso cui la superficie interna del vaso limita la propria attivazione infiammatoria.

In questo processo assume particolare importanza la molecola di adesione cellulare vascolare 1, o VCAM-1. In condizioni fisiologiche la sua espressione sulla superficie endoteliale è molto bassa; in presenza di segnali infiammatori, invece, può aumentare considerevolmente. La sua comparsa modifica funzionalmente l’endotelio perché favorisce l'interazione con i leucociti (chiamati anche globuli bianchi, sono cellule del sangue che difendono l’organismo da virus, batteri e altri agenti dannosi) circolanti, contribuendo alla loro adesione e al successivo reclutamento nella parete vascolare. L’aumento di VCAM-1 rappresenta pertanto uno dei passaggi attraverso cui un endotelio normalmente poco adesivo acquisisce progressivamente caratteristiche proinfiammatorie e proaterogene.

Una delle dimostrazioni più dirette del rapporto tra NO e VCAM-1 deriva da esperimenti condotti su cellule endoteliali umane stimolate con TNF-α (una proteina prodotta principalmente dalle cellule del sistema immunitario che agisce come messaggero chimico, favorendo l'infiammazione). L’aumento sperimentale della disponibilità di NO determinava una riduzione del 65% dell’espressione superficiale di VCAM-1 indotta dalla citochina. L’effetto del NO appariva quindi almeno in parte selettivo e particolarmente evidente proprio nei confronti di VCAM-1. Ancora più importante, la riduzione non riguardava soltanto la quantità di proteina presente sulla superficie cellulare: diminuivano anche l’accumulo dell’mRNA di VCAM-1 e l’attivazione trascrizionale del suo promotore (Khan et al., 1996) [29].

La relazione diventa ancora più significativa quando si considera che la semplice riduzione del NO prodotto fisiologicamente dall’endotelio può essere sufficiente a modificare il comportamento della cellula anche senza una forte stimolazione infiammatoria esterna. In HUVEC (cellule umane prelevate dalla vena del cordone ombelicale), l’inibizione della sintesi endogena di NO mediante L-NMMA (una sostanza utilizzata nella ricerca scientifica per bloccare l’attività dell’enzima ossido nitrico sintasi) determinava infatti un aumento concentrazione-dipendente di VCAM-1, che alla concentrazione sperimentale di 5 mmol/L raggiungeva circa 4,8 volte il valore basale. L’aumento della molecola di adesione aveva inoltre una conseguenza concreta: le cellule endoteliali diventavano maggiormente capaci di trattenere cellule monocitoidi (cellule che presentano caratteristiche simili ai monociti). La diminuzione del NO non produceva quindi soltanto un cambiamento biochimico, ma trasformava funzionalmente la superficie endoteliale rendendola più adesiva (Lazzerini et al., 2009) [30].

Questa relazione è stata osservata anche attraverso modelli sperimentali nei quali la produzione endoteliale di NO viene aumentata. La xantotossina (una sostanza naturale presente in alcune piante), in cellule endoteliali umane, incrementava la fosforilazione di AKT ed eNOS e la produzione di NO; contemporaneamente riduceva l’espressione di VCAM-1 e ICAM-1 (una proteina presente sulla superficie di diverse cellule, soprattutto quelle che rivestono i vasi sanguigni). Quando eNOS veniva inibita, l’effetto antinfiammatorio risultava attenuato (Cao et al., 2020) [31]. La relazione è importante perché collega funzionalmente i due passaggi sviluppati in questi paragrafi: a monte AKT → eNOS → NO, a valle una minore espressione delle molecole che rendono l’endotelio capace di interagire con i leucociti

Una dinamica simile emerge dagli studi sulla progranulina (una proteina prodotta dall’organismo che contribuisce a regolare l’infiammazione). Nelle cellule endoteliali umane questa proteina aumentava la fosforilazione di AKT e di eNOS, determinando un incremento della produzione di NO. Parallelamente riduceva VCAM-1, ICAM-1 e MCP-1 (una proteina che richiama i monociti nelle zone dell’organismo interessate da infiammazione). La conseguenza finale era una diminuzione dell’adesione monocitaria alle cellule endoteliali. Il blocco farmacologico di AKT impediva inoltre l’attivazione di eNOS indotta dalla progranulina, confermando la continuità funzionale tra segnalazione AKT/eNOS, disponibilità di NO e controllo dell’attivazione infiammatoria dell’endotelio (Hwang et al., 2013) [32].

Queste evidenze consentono anche di collegare direttamente il segnale insulinico discusso nei paragrafi precedenti con il comportamento adesivo dell’endotelio. In un modello di ischemia/riperfusione miocardica, l’insulina attivava AKT, aumentava la fosforilazione di eNOS e incrementava la produzione di NO nelle cellule endoteliali. Parallelamente diminuivano P-selectina (proteina presente sulla superficie delle piastrine attivate) e ICAM-1 e si riduceva l’adesione dei leucociti. L’aspetto meccanicisticamente più importante era rappresentato dagli esperimenti di inibizione: bloccando AKT venivano aboliti l’attivazione di eNOS, l’aumento del NO e l’effetto antiadesivo dell’insulina; analogamente, l’inibizione di eNOS o della produzione di NO impediva all’insulina di ridurre l’adesione leucocitaria. Pur non essendo VCAM-1 la molecola analizzata in questo studio, i risultati dimostrano direttamente che la sequenza insulina → AKT → eNOS → NO può tradursi in una minore capacità dell’endotelio di trattenere i leucociti (Li et al., 2009) [33].

L’importanza dell’equilibrio tra NO, stress ossidativo e VCAM-1 emerge ulteriormente in un modello animale di ipertensione DOCA-sale (un modello sperimentale di pressione alta, ottenuto attraverso la somministrazione di un ormone sintetico). Il trattamento con celiprololo (un farmaco betabloccante, utilizzato principalmente per trattare l’ipertensione arteriosa) aumentava l’espressione e la fosforilazione di eNOS e la fosforilazione di AKT; tali effetti venivano soppressi dall’inibitore della PI3K wortmannina. L’aumento del NO e la riduzione dello stress ossidativo possono così cooperare nello spostare l’endotelio verso un fenotipo meno adesivo e meno proaterogeno (Kobayashi et al., 2003) [34].

Lo stesso principio è osservabile quando l’endotelio viene sottoposto a uno stimolo più direttamente riconducibile all’aterogenesi. Nelle cellule endoteliali aortiche murine esposte a lipoproteine LDL ossidate, le oxLDL determinavano una condizione caratterizzata da infiammazione e disfunzione endoteliale. La sovraespressione dell’adipochina CTRP3 (una proteina prodotta principalmente dal tessuto adiposo, che contribuisce a regolare il metabolismo e l’infiammazione) aumentava la fosforilazione di PI3K, AKT ed eNOS, ristabiliva l’equilibrio tra NO ed endotelina-1 e riduceva contemporaneamente ICAM-1 e VCAM-1. L’utilizzo dell’inibitore della PI3K LY294002 o dell’inibitore della NOS L-NAME attenuava gli effetti protettivi, sostenendo il coinvolgimento funzionale dell’asse PI3K/AKT/eNOS (Chen et al., 2019) [35].

Un’associazione analoga tra recupero della segnalazione PI3K/AKT/eNOS e riduzione delle molecole di adesione è stata osservata anche in un modello di danno cerebrale diabetico. Nei ratti diabetici risultavano ridotti eNOS e i rapporti p-PI3K/PI3K e p-AKT/AKT, mentre aumentavano ICAM-1 e VCAM-1. Il trattamento con 1,25-diidrossivitamina D3 invertiva queste modificazioni, aumentando l’attivazione di PI3K/AKT ed eNOS e diminuendo le due molecole di adesione, senza una significativa riduzione concomitante della glicemia. Sebbene il modello riguardi il microcircolo cerebrale diabetico e non direttamente la placca aterosclerotica, esso rafforza l’associazione tra compromissione della segnalazione PI3K/AKT/eNOS e acquisizione di un fenotipo vascolare maggiormente infiammatorio (Song et al., 2025) [36].

Anche esperimenti condotti in un modello cellulare cardiaco sottoposto a stimolazione infiammatoria forniscono un’indicazione coerente, pur richiedendo cautela nell’estrapolazione all’endotelio arterioso. Il licochalcone C (un composto naturale appartenente alla famiglia dei flavonoidi, presente nella radice di liquirizia) aumentava infatti l’attivazione della via PI3K/AKT/eNOS, riducendo contemporaneamente l’espressione di ICAM-1 e VCAM-1. Il blocco della PI3K mediante LY294002 aboliva gran parte di questi effetti e determinava nuovamente una riduzione dell’attività di eNOS e un aumento delle molecole di adesione (Franceschelli et al., 2017) [37].

Nel complesso, queste evidenze consentono di attribuire al NO una funzione molto più ampia rispetto alla sola regolazione del calibro vascolare. In condizioni fisiologiche, la produzione tonica di NO contribuisce a mantenere la superficie endoteliale in uno stato poco adesivo. Quando invece la biodisponibilità di NO diminuisce, viene progressivamente rimosso un freno sulla segnalazione redox e sull’attivazione di fattori trascrizionali, soprattutto NF-κB. Aumenta così la trascrizione di VCAM-1 e l’endotelio diventa maggiormente capace di catturare e trattenere i leucociti circolanti. La sequenza può quindi essere schematizzata come riduzione di PI3K/AKT/eNOS → riduzione del NO → maggiore attività proinfiammatoria di NF-κB → aumento di VCAM-1 → maggiore adesività endoteliale.

Questo passaggio rappresenta un punto cruciale nella costruzione della lesione aterosclerotica: il vaso non è più soltanto caratterizzato da una minore capacità vasodilatatoria, ma la sua superficie assume progressivamente le caratteristiche di un’interfaccia capace di favorire il reclutamento cellulare e l’infiammazione della parete. Resta tuttavia da comprendere quale sia uno degli stimoli capaci di sostenere e amplificare questa trasformazione. Tra i principali candidati vi sono proprio le LDL ossidate, già emerse sperimentalmente come capaci di alterare contemporaneamente disponibilità di NO, molecole di adesione e funzione endoteliale. È quindi sul rapporto tra insulino-resistenza e oxLDL che può ora proseguire la ricostruzione del processo aterosclerotico.

Nel percorso seguito finora abbiamo visto come l’insulino-resistenza vascolare possa compromettere la via PI3K/AKT/eNOS, ridurre la disponibilità di ossido nitrico e favorire l’acquisizione da parte dell’endotelio di un fenotipo maggiormente infiammatorio e adesivo. Tuttavia, l’aterosclerosi non dipende soltanto dalla risposta delle cellule della parete vascolare. Un altro passaggio fondamentale riguarda infatti ciò che accade alle lipoproteine che trasportano il colesterolo nel sangue e, in particolare, alle LDL quando vengono sottoposte a modificazione ossidativa.

Le LDL native svolgono una normale funzione di trasporto lipidico. In presenza di un ambiente caratterizzato da un eccesso di specie ossidanti, però, i lipidi e l’apolipoproteina B che costituiscono queste particelle possono subire modificazioni progressive, generando LDL ossidate, comunemente indicate come oxLDL. Non si tratta semplicemente di LDL presenti in quantità maggiore, ma di particelle che hanno acquisito caratteristiche biologiche differenti. Questo aspetto è particolarmente importante perché le alterazioni metaboliche che accompagnano l’insulino-resistenza possono creare contemporaneamente condizioni favorevoli sia alla modificazione delle caratteristiche delle LDL sia all’aumento dello stress ossidativo.

Una prima evidenza di questa relazione è stata ottenuta in uomini sovrappeso non diabetici. Una minore sensibilità all’insulina risultava associata a concentrazioni maggiori di trigliceridi e VLDL-TG e alla presenza di particelle LDL di dimensioni inferiori. La sensibilità insulinica mostrava inoltre una correlazione inversa, seppure relativamente modesta, con le oxLDL. Particolarmente interessante era però l’analisi multivariata: quando trigliceridi e HDL-C venivano inseriti nel modello, la sensibilità insulinica perdeva la propria capacità di predire indipendentemente le dimensioni delle LDL. Il dato suggerisce quindi che una parte del rapporto tra insulino-resistenza e caratteristiche delle LDL passi attraverso le alterazioni del metabolismo lipidico che accompagnano la ridotta azione dell’insulina, soprattutto attraverso l’aumento dei trigliceridi (Ho et al., 2002) [38].

Il fenomeno non sembra essere confinato all’età adulta. In bambini e adolescenti, le concentrazioni di oxLDL sono risultate significativamente maggiori nei soggetti sovrappeso e obesi rispetto ai normopeso e correlate positivamente con BMI (un valore che mette in relazione il peso con l’altezza di una persona), percentuale di grasso corporeo, circonferenza vita, grasso del tronco e quantità di tessuto adiposo sia viscerale sia sottocutaneo. Ancora più significativo, le oxLDL mostravano una relazione inversa con la sensibilità insulinica misurata direttamente mediante clamp euglicemico insulinico (un esame utilizzato nella ricerca scientifica per misurare con precisione la sensibilità dell’organismo all’insulina): all’aumentare delle oxLDL corrispondeva una minore sensibilità all’insulina e questa associazione rimaneva significativa anche dopo l’aggiustamento per adiposità. La relazione tra insulino-resistenza e ossidazione delle LDL non sembra quindi spiegabile esclusivamente con la maggiore quantità di tessuto adiposo (Kelly et al., 2010) [39].

È importante sottolineare proprio quest’ultimo aspetto. Obesità e insulino-resistenza sono strettamente associate, ma non sono fenomeni sovrapponibili. Se le oxLDL aumentassero esclusivamente come conseguenza dell’accumulo di grasso corporeo, l’associazione con la sensibilità insulinica dovrebbe attenuarsi completamente una volta considerata statisticamente l’adiposità. La persistenza dell’associazione osservata mediante clamp suggerisce invece che stress ossidativo e ridotta sensibilità insulinica possano rappresentare componenti metaboliche interconnesse già durante l’età pediatrica (Kelly et al., 2010) [39].

La relazione emerge però con particolare chiarezza quando insulino-resistenza e oxLDL vengono osservate longitudinalmente. In uomini obesi seguiti complessivamente per 32 mesi durante un programma di riduzione ponderale, consulenza dietetica, esercizio e successivo follow-up, le variazioni di HOMA-IR mostravano un andamento sorprendentemente parallelo a quelle delle oxLDL e del rapporto oxLDL/HDL-C. Durante il miglioramento metabolico diminuivano sia HOMA-IR sia le LDL ossidate; quando successivamente l’insulino-resistenza aumentava nuovamente, anche le oxLDL tornavano a crescere. I soggetti appartenenti al quartile più elevato di HOMA-IR presentavano valori di oxLDL e oxLDL/HDL-C superiori del 23–51% rispetto a quelli appartenenti al quartile più basso (Linna et al., 2015) [40].

Ancora più interessante, durante il follow-up le variazioni delle oxLDL rimanevano associate all’insulina a digiuno e all’HOMA-IR anche dopo il controllo per BMI e circonferenza vita, mentre le variazioni della glicemia a digiuno non mostravano una relazione analoga. Ciò non dimostra che l’insulina sia direttamente responsabile dell’ossidazione delle LDL, ma suggerisce che l’associazione possa essere più strettamente legata all’alterazione del metabolismo insulinico che alla sola concentrazione di glucosio a digiuno. Gli autori sottolineano infatti che il disegno dello studio non consente di stabilire il meccanismo né una causalità diretta (Linna et al., 2015) [40].

Il rapporto diventa ancora più interessante quando si passa dalla glicemia a digiuno alle oscillazioni metaboliche successive a un carico di glucosio. In 120 soggetti con BMI superiore a 25 kg/m² sottoposti a OGTT (un esame che valuta la capacità dell’organismo di regolare la glicemia) con 75 g di glucosio, l’aumento progressivo dell’HOMA-IR era accompagnato da concentrazioni progressivamente maggiori sia di oxLDL sia di TBARS, indicatore della perossidazione lipidica (un processo dannoso in cui i radicali liberi attaccano i grassi). I soggetti appartenenti al quartile con maggiore insulino-resistenza presentavano quindi il carico ossidativo più elevato. L’aumento acuto della disponibilità di glucosio può inoltre favorire la produzione di ROS e processi di ossidazione e glicossidazione delle lipoproteine, indicando come le escursioni metaboliche postprandiali possano inserirsi in un ambiente già predisposto allo stress ossidativo (Bielawska et al., 2023) [41].

I dati ottenuti nei giovani suggeriscono inoltre che la relazione non sia necessariamente identica nei due sessi. In una popolazione di 136 soggetti, suddivisi tra individui con e senza insulino-resistenza, le giovani donne con IR presentavano concentrazioni significativamente maggiori di oxLDL rispetto sia alle donne senza IR sia agli uomini insulino-resistenti, mentre negli uomini non emergeva la stessa associazione. Lo studio ha inoltre rilevato una relazione tra maggiore consumo di carboidrati e concentrazioni superiori di oxLDL. Gli autori ipotizzano che l’iperinsulinemia compensatoria, le differenze ormonali e le alterazioni del metabolismo lipidico possano contribuire alle differenze osservate, ma la natura trasversale dello studio non permette di stabilire rapporti causali (Marchán-Figueroa et al., 2024) [42].

Anche la possibilità di modificare contemporaneamente il profilo metabolico e quello ossidativo emerge dagli studi di intervento. In adolescenti latinoamericani obesi con prediabete, un programma di 12 settimane basato sulla modificazione dello stile di vita determinava una riduzione della massa grassa del 7%, un miglioramento dei trigliceridi, del colesterolo totale, delle VLDL e del colesterolo non-HDL, insieme a un aumento della capacità cardiorespiratoria. Nello stesso periodo le oxLDL diminuivano significativamente da 51,0 a 48,7 U/L (Rentería-Mexía et al., 2019) [43].

Un quadro analogo, ma in una condizione di obesità più severa, è stato osservato dopo sleeve gastrectomy (un intervento chirurgico per il trattamento dell’obesità). A dodici mesi dall’intervento, 93 pazienti mostravano contemporaneamente riduzione di BMI e rapporto vita-fianchi, miglioramento del profilo lipidico, diminuzione dell’HOMA-IR e riduzione di leptina, hs-CRP e oxLDL. Significativamente, diminuiva anche lo spessore intima-media carotideo, indicatore di aterosclerosi subclinica. Sebbene l’assenza di un gruppo di controllo impedisca di attribuire direttamente questi effetti alla procedura chirurgica, la concomitanza tra miglioramento dell’insulino-resistenza, riduzione delle oxLDL e modificazione favorevole di un parametro strutturale vascolare rafforza il collegamento tra metabolismo, stress ossidativo e aterosclerosi (Hany et al., 2026) [44].

Il rapporto potrebbe inoltre essere bidirezionale. Uno studio prospettico multicentrico comprendente 3056 partecipanti, dei quali 1521 con prediabete seguiti per cinque anni, ha mostrato che concentrazioni maggiori di lipoproteine ossidate erano associate a un rischio progressivamente maggiore di evoluzione verso il diabete di tipo 2. In particolare, oxLDL-C e oxHDL-C correlavano positivamente con HOMA-IR e negativamente con HOMA-IS (un indice che stima la sensibilità dell’organismo all’insulina); concentrazioni maggiori erano inoltre associate a una minore funzione β-cellulare (Gu et al., 2026) [45].

Considerate nel loro insieme, queste evidenze suggeriscono quindi che insulino-resistenza e oxLDL non siano due fenomeni indipendenti. La ridotta sensibilità all’insulina si associa frequentemente a ipertrigliceridemia, maggiore produzione di VLDL, rimodellamento delle LDL, adiposità viscerale e incremento dello stress ossidativo: un insieme di condizioni che può aumentare la probabilità che le LDL vengano modificate ossidativamente. Allo stesso tempo, concentrazioni elevate di lipoproteine ossidate si associano a un metabolismo insulinico progressivamente più compromesso; i dati disponibili delineano un circuito metabolico-ossidativo, nel quale insulino-resistenza, alterazioni lipoproteiche e stress ossidativo possono sostenersi reciprocamente.

La presenza delle oxLDL introduce però un ulteriore problema. Una volta modificate dall’ossidazione, le LDL non si comportano più come semplici particelle deputate al trasporto del colesterolo: acquisiscono proprietà capaci di modificare direttamente il comportamento delle cellule vascolari. Diventa quindi necessario tornare al mediatore che nei paragrafi precedenti abbiamo identificato come uno dei principali sistemi protettivi dell’endotelio, l’ossido nitrico, per comprendere cosa accade quando questo equilibrio incontra proprio le LDL ossidate.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come l’insulino-resistenza si associ frequentemente a un aumento delle LDL ossidate, creando un collegamento tra alterazione del metabolismo insulinico, stress ossidativo e rischio aterosclerotico. A questo punto diventa necessario tornare all’ossido nitrico, perché le evidenze mostrano che NO e ossidazione delle LDL non rappresentano fenomeni indipendenti. L’NO prodotto nella parete vascolare può infatti interferire direttamente con la trasformazione ossidativa delle LDL e contribuire così a impedire che una normale particella deputata al trasporto del colesterolo acquisisca progressivamente caratteristiche aterogene.

L’ossidazione delle LDL può essere immaginata, in termini molto semplificati, come una reazione che tende ad autoalimentarsi. Una volta formati i primi radicali lipidici, questi possono propagare l’ossidazione ad altre molecole, generando nuovi intermedi e mantenendo attiva la catena di perossidazione. L’NO può inserirsi proprio in questa sequenza. Esperimenti condotti utilizzando SNAP (una sostanza chimica utilizzata nella ricerca scientifica per rilasciare ossido nitrico), nitroprussiato di sodio (un farmaco vasodilatatore che provoca il rapido rilassamento dei vasi sanguigni) e NO direttamente disciolto hanno dimostrato che la molecola può ridurre il consumo di ossigeno, la formazione di composti che si formano durante l’ossidazione dei grassi. Il meccanismo proposto consiste nella capacità dell’NO di reagire con i radicali liberi, interrompendo la propagazione della reazione. In questo senso, l’NO può comportarsi come un antiossidante capace di “spezzare la catena” della perossidazione lipidica (Hogg et al., 1993) [46].

Esiste inoltre un’altra variabile decisiva: la velocità con cui l’NO viene prodotto. Utilizzando donatori caratterizzati da differenti cinetiche di rilascio, è stata osservata una relazione bifasica tra produzione di NO e protezione delle LDL. Non vale quindi semplicemente il principio secondo cui “più NO significa maggiore protezione”. Quando l’ossidazione procedeva rapidamente era necessario un rilascio relativamente rapido di NO per ottenere la massima inibizione; quando invece la perossidazione era più lenta, risultava maggiormente efficace un rilascio più graduale. L’attività antiossidante dipende quindi dall’equilibrio cinetico tra la velocità con cui vengono generati i radicali e quella con cui l’NO diventa disponibile per intercettarli (Goss et al., 1997) [47].

Questo concetto aiuta a comprendere perché l’NO prodotto fisiologicamente e in maniera continua dalla parete vascolare possa avere un significato differente rispetto a un’elevata concentrazione somministrata improvvisamente. Una produzione endoteliale lenta e controllata potrebbe costituire una sorta di difesa antiossidante permanente, mentre la perdita di questo equilibrio o una produzione concomitante eccessiva di specie ossidanti potrebbe modificarne completamente gli effetti.

La capacità dell’NO endogeno di limitare l’ossidazione delle LDL è stata osservata direttamente nei macrofagi. Macrofagi murini attivati mostravano una minore capacità di ossidare le LDL rispetto alle cellule non stimolate e, contemporaneamente, producevano NO. Quando la NOS veniva inibita con NMMA (una molecola che inibisce la produzione di ossido nitrico), la capacità di ossidare le LDL veniva ripristinata. Anche privando le cellule dell’arginina, substrato necessario alla sintesi di NO, scompariva l’effetto protettivo; reintroducendo l’arginina aumentavano nuovamente i nitriti e diminuiva l’ossidazione delle LDL. Queste osservazioni stabiliscono una relazione funzionale inversa tra produzione cellulare di NO e modificazione ossidativa delle lipoproteine (Jessup e Dean, 1993) [48].

Una relazione analoga è stata osservata nelle cellule muscolari lisce vascolari. L’induzione della iNOS mediante IL-1β aumentava la produzione di NO e contemporaneamente riduceva gli indicatori dell’ossidazione delle LDL. Inibendo la sintesi di NO, la protezione risultava attenuata. Inoltre, i donatori SNAP riducevano in maniera dose-dipendente l’ossidazione indotta dal rame. Anche cellule diverse dall’endotelio possono quindi produrre localmente NO e modificare l’ambiente ossidativo della parete arteriosa (Rikitake et al., 1998) [49].

La rilevanza di questo meccanismo diventa ancora più evidente passando dai sistemi cellulari all’aterosclerosi sperimentale. Nei topi ApoE−/− (animali da laboratorio geneticamente modificati, privi del gene che produce l’apolipoproteina E) alimentati con dieta occidentale, l’angiopoietina-2 (una proteina che regola la stabilità e il funzionamento dei vasi sanguigni) aumentava la produzione endoteliale di NO e determinava una riduzione di circa il 40% dell’area aterosclerotica, senza modificare significativamente i lipidi plasmatici. Nelle placche diminuivano contemporaneamente oxLDL e macrofagi. Nelle cellule endoteliali, Ang-2 riduceva del 57% l’ossidazione delle LDL, mentre l’inibizione della NOS attenuava questo effetto e aboliva la protezione dall’aterosclerosi osservata negli animali (Ahmed et al., 2009) [50].

Un risultato particolarmente significativo è stato ottenuto utilizzando un’aspirina capace di rilasciare NO. Nei topi ipercolesterolemici deficienti del recettore LDL, dodici settimane di trattamento con NCX-4016 riducevano del 39,8% l’area cumulativa delle lesioni aortiche, mentre l’aspirina convenzionale non produceva un effetto comparabile. Contemporaneamente diminuivano suscettibilità delle LDL all’ossidazione, oxLDL nella parete arteriosa e cellule schiumose derivate dai macrofagi. Questi effetti si verificavano senza una riduzione della colesterolemia, suggerendo che una parte della protezione potesse dipendere proprio dalla modifica dello stato ossidativo delle lipoproteine e della parete vascolare (Napoli et al., 2002) [51].

Esistono anche evidenze nell’uomo, sebbene più limitate. In pazienti con malattia coronarica stabile, quattro settimane di supplementazione con L-arginina, substrato fisiologico utilizzato dalla NOS per produrre NO, aumentavano significativamente la dilatazione flusso-mediata e prolungavano del 27,1% il tempo necessario perché le LDL iniziassero a ossidarsi. Le concentrazioni plasmatiche di LDL non cambiavano, indicando una modificazione della loro suscettibilità all’ossidazione piuttosto che della loro quantità (Yin et al., 2005) [52].

Nel complesso emerge quindi una relazione bidirezionale particolarmente importante. Una normale disponibilità di NO può limitare la modificazione ossidativa delle LDL; contemporaneamente, quando lo stress ossidativo aumenta, il superossido può inattivare rapidamente l’NO e compromettere i meccanismi necessari alla sua produzione. Le stesse oxLDL possono inoltre interferire con la funzione di eNOS, contribuendo a ridurre ulteriormente la disponibilità della molecola. Può così instaurarsi un circuito nel quale meno NO favorisce un ambiente maggiormente permissivo all’ossidazione delle LDL, mentre l’aumento delle oxLDL contribuisce ulteriormente alla disfunzione endoteliale e alla perdita del NO (Davignon e Ganz, 2004) [53].

Il quadro deve tuttavia essere interpretato senza attribuire all’NO una funzione antiossidante universale. La sua azione dipende dalla concentrazione, dalla velocità di produzione e soprattutto dal contesto ossidoriduttivo. È quindi l’equilibrio tra NO e specie ossidanti, più che la semplice quantità assoluta della molecola, a determinare la direzione finale della risposta biologica.

Questo equilibrio assume un significato centrale nell’aterosclerosi. Se l’endotelio perde progressivamente la capacità di produrre NO e contemporaneamente aumenta lo stress ossidativo, le LDL presenti nell’ambiente vascolare possono diventare più facilmente suscettibili alla modificazione. Una volta ossidate, tuttavia, queste particelle devono essere riconosciute dalle cellule della parete arteriosa. È proprio qui che entra in gioco il passaggio successivo della nostra ricostruzione: le oxLDL acquisiscono la capacità di interagire con specifici recettori scavenger (proteine presenti sulla superficie di alcune cellule, soprattutto quelle del sistema immunitario, che agiscono come spazzini cellulari), tra i quali assume particolare importanza CD36.

Nel momento in cui una LDL subisce una modificazione ossidativa, non cambia soltanto la sua composizione chimica: cambia anche il modo in cui viene riconosciuta dalle cellule. Questo passaggio rappresenta uno snodo fondamentale nella progressione del processo aterosclerotico. Le LDL native vengono normalmente gestite attraverso sistemi recettoriali finemente regolati, mentre l’ossidazione genera nuovi determinanti molecolari che rendono la particella un ligando per una famiglia differente di recettori, definiti scavenger receptors, letteralmente recettori “spazzini”. Tra questi, CD36 occupa una posizione particolarmente importante perché riconosce con elevata efficacia le LDL ossidate e ne permette la captazione da parte di diverse popolazioni cellulari, soprattutto dei macrofagi.

Una delle dimostrazioni sperimentali più significative di questa selettività è stata ottenuta studiando macrofagi derivati da monociti umani. Il blocco di CD36 mediante uno specifico anticorpo riduceva di circa il 50% il legame delle oxLDL e del 26% la loro degradazione. Ancora più evidente risultava l’effetto quando CD36 umano veniva espresso artificialmente in cellule che normalmente possedevano una capacità molto inferiore di interagire con queste lipoproteine: la presenza del recettore aumentava di circa quattro volte il legame, l’internalizzazione e la degradazione delle oxLDL. Lo stesso aumento non veniva osservato con le LDL native, indicando che CD36 non riconosce semplicemente una particella LDL, ma mostra una particolare capacità di riconoscere le modificazioni generate dall’ossidazione (Nicholson et al., 1995) [54].

La preferenza di CD36 per le oxLDL è stata successivamente osservata anche attraverso un approccio completamente differente, utilizzando la microscopia a forza atomica per visualizzare direttamente, su scala nanometrica, l’interazione tra differenti lipoproteine e i recettori CD36 e SR-B1 (una proteina che funziona come un recettore che permette di assorbire il colesterolo trasportato dalle HDL). Sebbene tutte le lipoproteine analizzate mostrassero una certa capacità di interazione, per CD36 emergeva una gerarchia precisa: oxLDL > LDL > VLDL. Soprattutto, le oxLDL possedevano una capacità di legame con CD36 superiore di oltre due volte rispetto alle altre lipoproteine esaminate. L’ossidazione modifica quindi le proprietà recettoriali della particella, trasformandola in un ligando particolarmente efficace per CD36 (Gan et al., 2018) [55].

Ma quale parte della LDL ossidata viene effettivamente riconosciuta? I primi esperimenti avevano già fornito un’indicazione importante: eliminando la componente lipidica delle oxLDL scompariva l’aumento del legame mediato da CD36. Questo suggeriva che il segnale attraverso cui il recettore distingue una LDL ossidata da una LDL nativa risiedesse almeno in parte nei lipidi modificati dall’ossidazione (Nicholson et al., 1995) [54]. Studi successivi hanno permesso di definire meglio questo meccanismo, mostrando che CD36 può riconoscere determinanti presenti sia nella frazione lipidica sia nella componente proteica delle oxLDL. L’anticorpo EO6, diretto contro specifici epitopi fosfolipidici ossidati (parti di grassi presenti nelle membrane cellulari modificati dall’ossidazione), riduceva di circa il 70% il legame delle oxLDL intatte a CD36 e dell’85% quello della loro frazione lipidica. Più della metà del riconoscimento delle oxLDL da parte di CD36 poteva così essere attribuito a fosfolipidi ossidati presenti liberamente nella componente lipidica (Boullier et al., 2000) [56].

Le conoscenze strutturali più recenti hanno spinto questa interpretazione ancora più in profondità. CD36 non sembra infatti comportarsi semplicemente come una sorta di “gancio” presente sulla superficie cellulare. Analisi basate su spettrometria di massa, docking molecolare e simulazioni dinamiche hanno identificato specifici residui del recettore distribuiti dall’apice del dominio extracellulare fino all’interno di un vero e proprio tunnel di trasporto lipidico. CD36 potrebbe quindi non limitarsi a riconoscere i fosfolipidi ossidati, ma contribuire alla loro progressiva traslocazione verso la membrana cellulare (Gao et al., 2025) [57].

Questo modello è particolarmente interessante perché permette di comprendere come l’ossidazione possa cambiare letteralmente il “destino recettoriale” della LDL. Una particella inizialmente gestita prevalentemente attraverso le normali vie del metabolismo lipoproteico acquisisce strutture molecolari che vengono riconosciute con grande efficacia dai recettori scavenger. Non significa, tuttavia, che CD36 possieda esclusivamente una funzione patologica. Esperimenti condotti in vivo hanno mostrato che il suo ruolo dipende dal tessuto e dal contesto metabolico. Nei topi privi di CD36, infatti, la clearance delle oxLDL risultava rallentata, dimostrando che il recettore contribuisce fisiologicamente alla loro eliminazione. Nelle cellule epatiche questo processo può avere un significato potenzialmente protettivo, perché favorisce la rimozione delle lipoproteine modificate dalla circolazione. Lo stesso recettore, quando espresso nei macrofagi della parete arteriosa, può invece favorirne l’accumulo intracellulare. CD36 deve pertanto essere considerato un sistema di riconoscimento e gestione dei lipidi modificati il cui significato biologico dipende fortemente dalla cellula nella quale viene espresso (Luangrath et al., 2008) [58].

Un ulteriore elemento modifica profondamente l’interpretazione di CD36: il recettore non rappresenta soltanto una porta attraverso cui le oxLDL possono entrare nella cellula. Il loro legame può avviare vere e proprie cascate di segnalazione intracellulare e il riconoscimento recettoriale è considerato un evento attivo: la particella si lega a CD36 e il recettore trasforma questa informazione extracellulare in un segnale capace di modificare il comportamento del macrofago (Rahaman et al., 2006) [59].

Lo studio dimostra che le lipoproteine LDL ossidate (oxLDL) favoriscono la formazione delle placche aterosclerotiche attraverso l'attivazione dei macrofagi. Le oxLDL si legano al recettore CD36, che, grazie alla proteina NKA (una proteina che utilizza energia per espellere sodio e introdurre potassio), attiva specifici segnali intracellulari. Questo processo favorisce l'accumulo di colesterolo nei macrofagi, trasformandoli in cellule schiumose che rimangono intrappolate nelle pareti arteriose. Nei modelli sperimentali, ridurre NKA ha limitato l'accumulo di colesterolo e lo sviluppo dell'aterosclerosi, suggerendo nuove possibilità terapeutiche per contrastare la formazione delle placche. (Chen et al., 2015) [60].

Lo studio dimostra che le lipoproteine LDL ossidate (oxLDL) favoriscono l'aterosclerosi aumentando lo stress ossidativo nei macrofagi. Legandosi al recettore CD36, attivano la proteina PKM2 (un enzima che aiuta le cellule a ricavare energia dal glucosio attraverso la glicolisi), che raggiunge i mitocondri e aumenta la produzione di sostanze ossidanti (ROS). Questo processo stimola i macrofagi ad assorbire più materiale, favorendo l'accumulo di grassi e la formazione di cellule schiumose nelle arterie. I ricercatori suggeriscono che limitare l'attività di PKM2 e la produzione di ROS potrebbe contribuire a contrastare l'aterosclerosi, preservando le normali difese cellulari. (Zhang et al., 2025) [61].

Il significato di questa interazione diventa ancora più evidente in condizioni metaboliche alterate. Nei macrofagi umani esposti contemporaneamente ad alte concentrazioni di glucosio e oxLDL è stato osservato un maggiore accumulo intracellulare di lipidi, mediato principalmente da CD36. La combinazione dei due stimoli produceva inoltre una risposta infiammatoria più intensa, con aumento di messaggeri infiammatori e diminuzione di IL-10 (proteina che svolge un’importante funzione antinfiammatoria). Tuttavia, gli autori hanno evidenziato un'importante distinzione: mentre CD36 risultava centrale per l’accumulo lipidico, non sembrava essere il principale responsabile dell’intera risposta infiammatoria (Sanjurjo et al., 2023) [62].

CD36 è inoltre espresso sulle piastrine. Anche in queste cellule il riconoscimento delle oxLDL produce conseguenze funzionali: l’esposizione alle lipoproteine ossidate aumenta la formazione di vescicole extracellulari quando le piastrine vengono successivamente stimolate con trombina (un enzima fondamentale per la coagulazione del sangue) e collagene. Il blocco di CD36 sopprime ampiamente questo fenomeno. Il medesimo asse oxLDL-CD36 può quindi collegare il metabolismo delle lipoproteine ossidate non soltanto ai macrofagi, ma anche alla comunicazione tra piastrine, coagulazione e cellule immunitarie (Maaninka et al., 2023) [63].

Nel complesso, l’ossidazione delle LDL rappresenta dunque molto più di un semplice danno chimico della lipoproteina. Essa genera nuovi epitopi, soprattutto a livello dei fosfolipidi ossidati, che trasformano la particella in un ligando ad alta affinità per CD36. Il recettore la riconosce, può facilitarne l’internalizzazione e, contemporaneamente, converte questo riconoscimento in segnali intracellulari capaci di modificare metabolismo, stress ossidativo, fagocitosi e comportamento cellulare. La sequenza può quindi essere sintetizzata come LDL → ossidazione → formazione di epitopi lipidici ossidati → riconoscimento da parte di CD36 → captazione e attivazione della segnalazione cellulare.

È proprio il luogo in cui questo processo avviene, tuttavia, a determinarne gran parte delle conseguenze. Se il riconoscimento e la rimozione delle oxLDL avvengono attraverso sistemi deputati alla loro clearance, CD36 può partecipare all’eliminazione delle particelle modificate. Quando invece le oxLDL vengono trattenute nella parete arteriosa e incontrano monociti e macrofagi che esprimono CD36, lo stesso sistema di riconoscimento può assumere un significato completamente diverso. Diventa quindi necessario comprendere come l’interazione oxLDL-CD36, una volta trasferita nel microambiente della parete arteriosa, contribuisca direttamente allo sviluppo e alla progressione dell’aterosclerosi.

Il riconoscimento delle oxLDL da parte di CD36, descritto nel paragrafo precedente, assume il suo significato patologico più importante quando avviene all’interno della parete arteriosa. Qui le lipoproteine modificate non rappresentano semplicemente materiale da eliminare: incontrano monociti e macrofagi, vengono captate attraverso i recettori scavenger e possono alimentare un processo nel quale accumulo lipidico, infiammazione e permanenza delle cellule nella lesione si sostengono reciprocamente. CD36 occupa una posizione centrale in questo passaggio perché non si limita a favorire l’ingresso delle oxLDL, ma converte il loro riconoscimento in segnali capaci di modificare profondamente il comportamento del macrofago. In questo modo, l’asse oxLDL–CD36 può trasformarsi da sistema di riconoscimento delle lipoproteine alterate a vero meccanismo di amplificazione dell’aterogenesi (Park, 2014) [64].

Una delle evidenze sperimentali più nette deriva dai modelli nei quali CD36 è stato geneticamente eliminato. Nei topi privi sia di apoE (una proteina che aiuta a trasportare e smaltire i grassi) sia di CD36 e sottoposti a dieta occidentale, l’area aterosclerotica dell’intero albero aortico risultava ridotta del 76,5% rispetto agli animali apoE-null (che non produce l’apolipoproteina E) che conservavano CD36. Anche con dieta normale le lesioni del seno aortico erano inferiori del 45%. Parallelamente, i macrofagi privi di CD36 mostravano una riduzione superiore al 60% del legame e dell’internalizzazione delle LDL modificate, accompagnata da una diminuzione di almeno il 50% dell’accumulo lipidico e della formazione di cellule schiumose. Particolarmente significativo è che la protezione si verificasse nonostante alcuni parametri lipoproteici potenzialmente più aterogeni. Ciò suggerisce che la semplice presenza in circolo di lipoproteine suscettibili di modificazione non sia sufficiente a spiegare l’intero processo: anche la capacità delle cellule della lesione di riconoscerle e internalizzarle attraverso CD36 costituisce un passaggio determinante (Febbraio et al., 2000) [65].

Questa osservazione è stata successivamente rafforzata utilizzando modelli geneticamente più omogenei e confrontando CD36 con un altro importante recettore scavenger, SRA I/II. Dopo dodici settimane di dieta occidentale, l’assenza di CD36 riduceva l’area delle lesioni aortiche del 61% nei maschi e del 74% nelle femmine. La contemporanea eliminazione di CD36 e SRA non produceva una protezione superiore rispetto alla sola assenza di CD36, indicando che i due sistemi non contribuiscono semplicemente in maniera additiva all’aterogenesi. Inoltre, i macrofagi privi di CD36 presentavano un fenotipo meno infiammatorio, una minore produzione di specie reattive dell’ossigeno e una diversa risposta migratoria. CD36 emerge quindi non soltanto come recettore responsabile della captazione lipidica, ma come componente di una risposta cellulare più ampia capace di contribuire all’ambiente infiammatorio della lesione (Kuchibhotla et al., 2008) [66].

All’interno di questo processo può instaurarsi un vero circuito di autoamplificazione. I lipidi ossidati internalizzati attraverso CD36 possono attivare PPARγ (una proteina che regola l’attività di alcuni geni coinvolti nel metabolismo dei grassi e degli zuccheri), che a sua volta aumenta la trascrizione dello stesso CD36. Il macrofago che ha già incontrato le oxLDL può quindi acquisire una capacità ancora maggiore di riconoscerne e captarne altre. Coerentemente, il tamoxifene (un farmaco utilizzato principalmente per trattare e prevenire le recidive di alcuni tumori al seno) ha mostrato sperimentalmente di interrompere questo circuito: nei topi ApoE−/− ha ridotto l’aterosclerosi insieme all’espressione di CD36 e PPARγ nelle lesioni, mentre nei monociti e macrofagi umani ha diminuito CD36 e l’accumulo intracellulare di oxLDL. L’effetto dipendeva dall’inattivazione funzionale di PPARγ e veniva perso nei macrofagi carenti di questo fattore trascrizionale. Lo studio fornisce quindi una dimostrazione indiretta ma importante del fatto che modulare l’asse PPARγ–CD36 modifica contemporaneamente la captazione delle oxLDL e il processo aterosclerotico (Yu et al., 2016) [67].

Un’ulteriore conferma proviene dall’interferenza diretta con CD36. L’acido salvianolico B (un composto naturale appartenente alla famiglia dei polifenoli) è stato identificato come antagonista non peptidico capace di legarsi direttamente al recettore. Il composto riduceva in maniera dose-dipendente la captazione delle LDL modificate nei macrofagi e attenuava anche l’aumento dell’espressione di CD36 indotto dalle oxLDL. Quando CD36 veniva silenziato, l’effetto aggiuntivo del composto sulla captazione lipidica sostanzialmente scompariva; al contrario, l’espressione artificiale del recettore conferiva sensibilità al trattamento (Bao et al., 2012) [68].

Il controllo dell’espressione di CD36 appare inoltre molto più articolato di quanto possa sembrare. Dati recenti identificano nella chinasi PIM1 (una proteina enzimatica che regola la crescita, la sopravvivenza e la moltiplicazione delle cellule) un importante regolatore a monte del recettore. Nei macrofagi privi di PIM1, l’espressione proteica di CD36 diminuiva fino al 96,7%, la formazione di cellule schiumose dopo esposizione alle oxLDL si riduceva del 49,6% e il colesterolo cellulare del 25,5%. L’inibizione farmacologica delle chinasi PIM riduceva inoltre del 64,5% il legame e del 57,9% l’assorbimento delle oxLDL. Il dato più significativo emergeva però in vivo: nei topi Apoe−/− con deficit mieloide di Pim1, la formazione della placca diminuiva del 69,4%. Le analisi molecolari indicavano PPARγ come mediatore importante di questa relazione, delineando un asse PIM1–PPARγ–CD36 capace di modulare la captazione delle oxLDL e l’aterogenesi (Beg et al., 2026) [69].

La rilevanza di CD36 diventa ancora più interessante quando l’aterosclerosi viene inserita nel contesto delle alterazioni metaboliche già discusse nei paragrafi precedenti. In dieci soggetti sani, un’infusione lipidica della durata di 24 ore ha raddoppiato gli acidi grassi liberi circolanti e ridotto di circa il 20% lo smaltimento sistemico del glucosio durante clamp euglicemico iperinsulinemico. Contemporaneamente, l’espressione superficiale di CD36 nei monociti aumentava di circa il 25% e l’internalizzazione di LDL ossidate del 50%. L’espressione di CD36 risultava inoltre inversamente correlata allo smaltimento del glucosio. I risultati mostrano come una perturbazione metabolica indotta dai lipidi possa accompagnarsi rapidamente all’acquisizione di un fenotipo monocitario caratterizzato da maggiore CD36 e maggiore capacità di captare oxLDL (Kashyap et al., 2009) [70].

Anche il metabolismo glucidico può contribuire alla regolazione di questo sistema. Nei monociti di soggetti sani, elevate concentrazioni di glucosio aumentavano transitoriamente l’mRNA di CD36 e la proteina non glicata, mentre nei pazienti aterosclerotici normoglicemici, prediabetici e diabetici emergevano differenze più complesse, soprattutto nelle modificazioni post-traduzionali del recettore. Gli autori hanno inoltre osservato segnali di alterazione dell’espressione di CD36 già nella condizione prediabetica. I dati clinici indicano che CD36 potrebbe rappresentare uno dei punti nei quali alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico convergono sui meccanismi cellulari dell’aterogenesi (Lopez-Carmona et al., 2017) [71].

Un esempio particolarmente significativo di amplificazione ambientale dell’asse oxLDL-CD36 è rappresentato dalla nicotina. A concentrazioni comparabili a quelle osservate nei fumatori, essa aumentava CD36 nei monociti/macrofagi attraverso una sequenza associata ad aumento dei ROS e incremento di PPARγ. In presenza di oxLDL, la nicotina accentuava l’accumulo lipidico; il silenziamento di CD36 impediva questi effetti. Ancora più rilevante, nei topi ApoE−/− la nicotina aggravava l’accumulo di placche, mentre tale effetto non veniva osservato nei topi contemporaneamente privi di CD36. Il recettore appare quindi come un punto attraverso il quale un fattore di rischio esterno può amplificare gli effetti aterogeni delle lipoproteine ossidate (Zhou et al., 2013) [72].

Il ruolo di CD36 non è inoltre limitato ai macrofagi. Le cellule muscolari lisce vascolari possono anch’esse accumulare lipidi e contribuire alla componente schiumosa delle lesioni. In cellule muscolari lisce aortiche di ratto, l’esposizione all’acido oleico determinava un aumento di circa cinque volte dei trigliceridi intracellulari e un fenotipo compatibile con la trasformazione in cellule schiumose; l’inibizione di CD36 attenuava significativamente entrambi i fenomeni. Nei topi ApoE-null, l’aumento degli acidi grassi liberi indotto dalla dieta contenente acido oleico si accompagnava a una maggiore estensione delle lesioni, mentre la loro riduzione mediante acipimox (un farmaco derivato dall’acido nicotinico) attenuava parzialmente l’aterosclerosi. Pur non riguardando direttamente la captazione delle oxLDL, questi risultati ampliano il significato biologico di CD36 mostrando come lo stesso recettore possa integrare differenti segnali lipidici aterogeni in differenti cellule della parete vascolare (Ma et al., 2011) [73].

Considerate nel loro insieme, queste evidenze permettono quindi di superare una visione troppo semplice dell’aterosclerosi come mero deposito passivo di colesterolo. La disponibilità delle oxLDL rappresenta certamente un presupposto importante, ma la loro capacità di produrre conseguenze patologiche dipende anche da come le cellule della parete arteriosa le riconoscono e rispondono alla loro presenza. CD36 costituisce uno dei principali punti di contatto tra questi due livelli. L’interazione con le oxLDL aumenta la captazione lipidica, può attivare segnali infiammatori e può alimentare circuiti di amplificazione che aumentano ulteriormente l’espressione del recettore. Contemporaneamente, fattori metabolici e ambientali, insulino-resistenza, alterazioni glicemiche, elevati acidi grassi liberi e nicotina, possono modulare lo stesso sistema e rendere monociti e macrofagi maggiormente predisposti a rispondere alle lipoproteine ossidate.

Le evidenze disponibili indicano con una notevole coerenza che l’asse oxLDL–CD36 rappresenta uno dei principali meccanismi attraverso cui l’alterazione ossidativa delle lipoproteine viene tradotta in accumulo lipidico e progressione della lesione aterosclerotica; CD36, inoltre, è presente anche su un’altra popolazione cellulare fondamentale per le complicanze cardiovascolari: le piastrine. Quando le oxLDL incontrano il CD36 piastrinico, il significato del loro riconoscimento cambia nuovamente, perché il segnale può essere trasferito dai processi di accumulo lipidico della parete vascolare a quelli che regolano l’attivazione e l’aggregazione piastrinica.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come l’interazione tra oxLDL e CD36 contribuisca alla formazione e alla progressione della lesione aterosclerotica. La stessa coppia molecolare assume tuttavia un significato ancora diverso quando CD36 è espresso sulle piastrine. In questo caso le lipoproteine ossidate non favoriscono soltanto l’accumulo lipidico, ma possono trasformare uno stato di dislipidemia e stress ossidativo in una maggiore predisposizione alla trombosi. Questo passaggio è particolarmente importante perché molte delle conseguenze cliniche più gravi dell’aterosclerosi non derivano semplicemente dal restringimento progressivo dell’arteria, ma dalla formazione improvvisa di un trombo in corrispondenza di una placca vulnerabile.

Le prime evidenze sperimentali hanno mostrato che CD36 può comportarsi come un vero sensore piastrinico dello stress lipidico ossidativo. In condizioni di iperlipidemia aumentano specifici fosfolipidi ossidati, definiti oxPC_CD36, capaci di legarsi con elevata affinità al recettore. Nei topi iperlipidemici questi lipidi raggiungevano concentrazioni plasmatiche fino a circa 40 volte superiori rispetto agli animali normolipidemici. Il loro legame con CD36 determinava l’attivazione dell’integrina αIIbβ3 e l’esposizione della P-selectina, due eventi caratteristici dell’attivazione piastrinica. Nei topi privi di CD36, invece, l’iperlipidemia non produceva la stessa accelerazione della trombosi. Significativamente, in condizioni normolipidemiche le piastrine CD36-deficienti conservavano una risposta sostanzialmente normale agli agonisti tradizionali, suggerendo che CD36 acquisisca particolare importanza proprio quando aumenta la disponibilità di lipidi ossidati (Podrez et al., 2007) [74].

Ciò significa che le oxLDL possono comportarsi più come un sistema di sensibilizzazione che come un semplice interruttore acceso-spento. In termini intuitivi, una piastrina esposta ai ligandi ossidati di CD36 può essere paragonata a un sistema nel quale la soglia di allarme è stata abbassata: uno stimolo che in condizioni normali produrrebbe una risposta limitata può diventare sufficiente a provocare un’attivazione molto più intensa.

Lo studio dimostra che le lipoproteine LDL ossidate (oxLDL) favoriscono la formazione di trombi, aumentando l'attivazione delle piastrine. Le oxLDL si legano al recettore CD36, che attiva una serie di proteine, tra cui FcRγ e Syk. Questi segnali favoriscono l'aggregazione delle piastrine e la formazione di coaguli nel sangue. Nei modelli sperimentali, l'assenza di FcRγ ha impedito questi effetti. I risultati suggeriscono che bloccare specifici segnali attivati da CD36 potrebbe ridurre il rischio di trombosi, senza interferire con le altre funzioni del recettore. (Wraith et al., 2025) [75].

Lo studio dimostra che le lipoproteine LDL ossidate (oxLDL) aumentano il rischio di trombosi, favorendo l'attivazione delle piastrine. Legandosi al recettore CD36, le oxLDL attivano la proteina NOX2, che aumenta la produzione di sostanze ossidanti (ROS). Queste sostanze riducono l'efficacia dei meccanismi naturali che impediscono un'eccessiva attivazione delle piastrine, favorendo così la formazione di coaguli. Nei modelli sperimentali, bloccare NOX2 ha ripristinato questi meccanismi protettivi, suggerendo una possibile strategia per ridurre il rischio di trombosi associato all'eccesso di lipidi nel sangue (Magwenzi et al., 2015) [76].

Lo studio dimostra che le lipoproteine LDL ossidate (oxLDL) favoriscono la formazione di trombi, riducendo i meccanismi che impediscono l'eccessiva attivazione delle piastrine. Le oxLDL si legano al recettore CD36 e attivano PDE3A (un enzima che regola alcuni segnali all’interno delle cellule), che riduce i livelli di cAMP, una molecola che limita l'attività piastrinica. Di conseguenza, le piastrine diventano meno sensibili all'azione protettiva della prostaciclina (PGI2, una sostanza prodotta dalle cellule che rivestono i vasi sanguigni, che favorisce la dilatazione dei vasi), aumentando il rischio di coaguli. Nei modelli sperimentali, bloccare PDE3A ha contrastato questi effetti, suggerendo nuove possibilità per prevenire la trombosi. (Berger et al., 2020) [77].

Il significato di questo sistema assume particolare importanza nel diabete di tipo 2. Le piastrine dei pazienti diabetici mostrano non soltanto una maggiore espressione di numerose glicoproteine coinvolte nell’attivazione, ma anche un’aumentata N-glicosilazione di CD36. Il plasma dei pazienti diabetici ricco di oxLDL è risultato capace di attivare anche piastrine sane e aumentarne l’adesione al collagene, mentre l’inibizione di CD36 attenuava tali fenomeni. La maggiore glicosilazione del recettore è quindi stata proposta come possibile fattore capace di aumentare la sensibilità piastrinica alle oxLDL, sebbene il rapporto causale specifico richieda ulteriori conferme (Agarwal et al., 2024) [78].

Nel complesso, le evidenze disponibili delineano quindi un modello nel quale le oxLDL agiscono sulle piastrine attraverso più meccanismi convergenti. CD36 attiva vie proaggreganti, stimola la produzione di ROS e contemporaneamente indebolisce importanti sistemi fisiologici di controllo. Il risultato finale non è necessariamente una piastrina continuamente aggregata, ma una piastrina iperreattiva, nella quale la soglia necessaria per rispondere a collagene, trombina e altri agonisti viene progressivamente abbassata. Questa interpretazione spiega perché l’interazione tra LDL ossidate e piastrine possa contribuire tanto alla progressione dell’aterosclerosi quanto alla sua complicanza più pericolosa: la trombosi arteriosa (Gąsecka et al., 2021) [79].

Il riconoscimento delle oxLDL da parte di CD36 non produce però soltanto queste vie piastriniche. Come già osservato nei macrofagi, il recettore può collegarsi a numerosi sistemi intracellulari e modificare profondamente il metabolismo e il destino della cellula. Diventa quindi necessario spostare nuovamente l’attenzione dalla piastrina alla segnalazione molecolare di CD36 per comprendere attraverso quali meccanismi l’interazione con le oxLDL possa convergere anche sul grande asse metabolico PI3K–AKT–mTOR.

Nei paragrafi precedenti CD36 è emerso come molto più di un semplice recettore deputato alla captazione delle LDL ossidate. Il legame con le oxLDL può infatti trasformarsi in un vero segnale intracellulare, modificando il comportamento della cellula che esprime il recettore. Tra le reti molecolari che possono essere coinvolte assume particolare interesse la via PI3K/AKT/mTOR. Questo collegamento merita particolare attenzione perché consente di mettere in relazione il riconoscimento di un lipide modificato presente nell’ambiente extracellulare con uno dei principali sistemi attraverso cui la cellula regola metabolismo, crescita, sopravvivenza e adattamento alle condizioni ambientali.

Una prima dimostrazione particolarmente pertinente proviene dalle piastrine. Come osservato nel paragrafo precedente, le oxLDL interagiscono con CD36 e aumentano la risposta piastrinica. Anche utilizzando stimolazioni inferiori alla soglia normalmente necessaria per produrre una risposta intensa, l’attivazione determinava un aumento della fosforilazione lungo l’asse PI3K/AKT. Sul piano funzionale, questa cooperazione aumentava secrezione dei granuli, attivazione delle integrine, aggregazione, esposizione della fosfatidilserina e generazione di fibrina. Le oxLDL non agivano quindi semplicemente come uno stimolo aggiuntivo, ma amplificavano una rete intracellulare condivisa nella quale PI3K/AKT rappresentava uno dei punti di convergenza (Zheng et al., 2023) [80].

Il rapporto tra oxLDL, CD36 e PI3K/AKT diventa ancora più evidente nei macrofagi, cellule centrali nello sviluppo della placca aterosclerotica. In questo caso, però, il meccanismo appare più articolato perché le oxLDL contengono differenti lipidi ossidati capaci di interagire contemporaneamente con più recettori. Nei macrofagi umani è stato dimostrato che alcuni fosfolipidi generati durante l’ossidazione delle LDL possono attivare il recettore del fattore attivante le piastrine, PAFR. La stimolazione di PAFR e di alcune proteine che determinano l’attivazione di PI3K/AKT. L’inibizione di PI3K riduceva non soltanto queste risposte intracellulari, ma anche l’espressione di CD36 e la capacità dei macrofagi di captare ulteriori oxLDL. Si configura così un possibile circuito di amplificazione: le oxLDL attivano PAFR–PI3K/AKT, questa segnalazione aumenta CD36 e una maggiore disponibilità del recettore facilita una nuova captazione delle lipoproteine ossidate (Rios et al., 2012) [81].

Un altro studio dimostra che la proteina PKCδ (un enzima che regola l’attività delle cellule attraverso segnali chimici) favorisce la formazione delle cellule schiumose, coinvolte nello sviluppo dell'aterosclerosi. Nei macrofagi, PKCδ regola le vie di segnalazione PI3K/AKT, aumentando l'espressione dei recettori CD36. Questi recettori facilitano l'assorbimento delle LDL ossidate (oxLDL), favorendo l'accumulo di colesterolo nelle cellule. Nei modelli sperimentali, ridurre l'attività di PKCδ ha limitato l'assorbimento delle oxLDL e l'accumulo di colesterolo, suggerendo un possibile bersaglio terapeutico per contrastare la formazione delle placche aterosclerotiche nelle arterie. (Lin et al., 2012) [82].

Queste evidenze sono particolarmente importanti perché mostrano direttamente, in cellule rilevanti per l’aterosclerosi, un collegamento tra oxLDL, CD36 e PI3K/AKT. Una dimostrazione particolarmente chiara proviene dal carcinoma epatocellulare. In queste cellule l’aumento sperimentale di CD36 incrementava la fosforilazione di Src (una proteina che trasmette segnali all’interno delle cellule) e attivava sequenzialmente PI3K, AKT e mTOR. Contemporaneamente aumentavano il flusso glicolitico e la produzione di lattato, mentre l’inibizione farmacologica di PI3K, AKT oppure mTOR attenuava significativamente gli effetti metabolici e proliferativi prodotti da CD36. In questo modello può quindi essere ricostruita una sequenza funzionale CD36 → Src → PI3K → AKT → mTOR, attraverso la quale un recettore tradizionalmente associato al metabolismo degli acidi grassi diventa capace di riprogrammare anche il metabolismo glucidico della cellula (Luo et al., 2021) [83].

Un risultato coerente emerge nel carcinoma gastrico, sebbene attraverso un ligando differente dalle oxLDL. In questo modello l’apolipoproteina C-II, (APOC2, una proteina presente nel sangue che aiuta l’organismo a utilizzare i grassi) interagiva funzionalmente con CD36 e determinava un aumento della fosforilazione di PI3K, AKT e mTOR. La riduzione sperimentale di APOC2 o di CD36 attenuava l’attivazione dell’intera cascata e contemporaneamente diminuiva proliferazione, migrazione, invasione e progressione metastatica. Anche in questo caso CD36 appare quindi in grado di trasferire informazioni provenienti dall’ambiente lipidico verso il sistema PI3K/AKT/mTOR (Wang et al., 2021) [84].

La relazione non sembra limitata alle cellule tumorali. Nei fibroblasti sinoviali ottenuti da pazienti con spalla congelata (una condizione caratterizzata da infiammazione e irrigidimento della capsula che avvolge la spalla), CD36 risultava fortemente sovraespresso e la sua sovraespressione sperimentale aumentava la fosforilazione di AKT. L’analisi delle vie molecolari indicava inoltre il coinvolgimento dell’asse PI3K/AKT/mTOR. L’inibizione di AKT mediante MK2206 (un farmaco sperimentale che blocca l’attività di AKT) contrastava le modificazioni indotte da CD36, dimostrando funzionalmente che almeno la componente PI3K/AKT era necessaria per la risposta profibrotica (Yan et al., 2023) [85].

Ulteriori conferme della capacità di CD36 di controllare PI3K/AKT provengono da sistemi ancora differenti. Nelle cellule epiteliali mammarie HC11 (cellule mammarie di topo utilizzate nella ricerca scientifica), l’acido oleico aumentava CD36 e la concentrazione intracellulare di Ca²⁺, seguiti dall’attivazione di PI3K/AKT. Il silenziamento di CD36 impediva l’aumento del calcio e l’attivazione della cascata, mentre la chelazione del Ca²⁺ bloccava a sua volta PI3K/AKT. L’inibizione di PI3K eliminava infine l’effetto proliferativo. È stata così delineata una sequenza acido oleico → CD36 → Ca²⁺ → PI3K/AKT, ulteriore dimostrazione del fatto che CD36 può funzionare come punto di partenza di una vera risposta di segnalazione e non soltanto come trasportatore di lipidi (Meng et al., 2018) [86].

Anche nelle cellule PC12, utilizzate come modello neuronale, la sovraespressione di CD36 aumentava la fosforilazione di AKT e mTOR. In questo particolare modello il fenomeno era associato all’esposizione all’alluminio che interagisce con CD36. L’aumento sperimentale del recettore intensificava soprattutto la fosforilazione di AKT, sostenendo ancora una volta l’esistenza di un collegamento funzionale CD36–PI3K/AKT/mTOR. Il significato biologico era però differente da quello osservato nei tumori, poiché l’attivazione intensa della cascata si associava all’apoptosi. Questo dato ricorda un principio importante: l’attivazione di PI3K/AKT/mTOR non produce necessariamente lo stesso risultato in ogni cellula, perché intensità, durata dello stimolo e contesto metabolico possono modificarne profondamente le conseguenze (Li et al., 2023) [87].

Anche uno studio sulle cellule epiteliali intestinali ha individuato CD36 come possibile componente a monte della regolazione di PI3K/AKT. In un modello sperimentale di colite, un polisaccaride estratto dalle uova di Strongylocentrotus nudus modificava l’espressione di CD36 e la segnalazione PI3K/AKT, associandosi a una regolazione dell’autofagia e a un miglioramento della barriera intestinale. Gli autori hanno quindi proposto un asse CD36– PI3K/AKT–autofagia, pur riconoscendo che le interazioni molecolari precise richiedono ulteriori approfondimenti (Zhou et al., 2023) [88].

Nel loro insieme, queste ricerche permettono quindi di ricostruire un quadro più preciso. Nell’aterosclerosi esistono evidenze dirette che le oxLDL possano coinvolgere CD36 e convergere sulla segnalazione PI3K/AKT, sia nelle piastrine sia nei macrofagi. Nei macrofagi, inoltre, PI3K/AKT può contribuire alla regolazione dell’espressione dello stesso CD36, generando un potenziale circuito di rinforzo nel quale una maggiore esposizione alle lipoproteine ossidate favorisce sistemi cellulari che ne facilitano un’ulteriore captazione. In altri modelli biologici è stato dimostrato che la segnalazione associata a CD36 può estendersi fino a mTOR, delineando un asse completo CD36 → PI3K → AKT → mTOR.

Ciò che emerge con maggiore solidità è un concetto più ampio: CD36 rappresenta un punto di collegamento tra ambiente lipidico extracellulare e programmi intracellulari di segnalazione metabolica. Quando la cellula incontra lipidi modificati, il recettore non si limita a consentirne il riconoscimento o l’ingresso, ma può modificare PI3K/AKT e mTOR. Nella parete aterosclerotica questo collegamento assume un significato particolare nei macrofagi, perché la stessa segnalazione che accompagna la captazione delle oxLDL può aumentare l’espressione dei recettori scavenger e favorire un’ulteriore acquisizione lipidica. Il passaggio successivo diventa quindi inevitabile: comprendere come questa rete CD36–PI3K/AKT, e il suo collegamento con mTOR, possa accompagnare la progressiva trasformazione del macrofago carico di lipidi nella caratteristica cellula schiumosa della placca aterosclerotica.

La trasformazione delle cellule presenti nella parete arteriosa in cellule schiumose rappresenta uno dei passaggi più caratteristici dell’aterosclerosi. Il loro aspetto, dovuto all’abbondanza di goccioline lipidiche accumulate nel citoplasma, è la manifestazione visibile di uno squilibrio più profondo: la quantità di lipidi che entra nella cellula supera progressivamente la sua capacità di utilizzarli, degradarli o eliminarli. Per lungo tempo questo fenomeno è stato ricondotto quasi esclusivamente ai macrofagi derivati dai monociti. Oggi sappiamo, tuttavia, che una parte consistente delle cellule schiumose può originare anche dalle cellule muscolari lisce vascolari. In modelli murini questa componente può arrivare fino al 70%, mentre nelle lesioni umane è stata stimata intorno al 50%. La cellula schiumosa non deve quindi essere considerata una popolazione metabolicamente uniforme: la sua capacità di gestire il sovraccarico lipidico dipende anche dalla cellula dalla quale deriva (Miller & Zhang, 2021) [89].

Nel caso dei macrofagi, tuttavia, CD36 rappresenta uno dei principali punti di ingresso attraverso cui le LDL ossidate vengono riconosciute e internalizzate. L’importanza quantitativa di questo sistema è considerevole: CD36 e SR-A sono stati indicati come responsabili complessivamente di circa il 75–90% della captazione delle lipoproteine modificate da parte dei macrofagi. La riduzione sperimentale di CD36 può infatti tradursi direttamente in una minore formazione di cellule schiumose. Un esempio è fornito dall’intermedina, peptide vasoattivo endogeno che nei topi ApoE−/− riduceva l’assorbimento delle oxLDL, il colesterolo intracellulare e la formazione delle cellule schiumose. Il meccanismo non dipendeva dalla riduzione della trascrizione di CD36, ma dalla minore stabilità del suo mRNA: meno mRNA significava meno CD36, minore ingresso di oxLDL e, di conseguenza, minore accumulo lipidico (Dai et al., 2014) [90].

La quantità di CD36 disponibile sulla superficie del macrofago può però essere regolata anche dalla segnalazione intracellulare. Un'altra ricerca importante per il filo conduttore di questo capitolo ha dimostrato che l’insulina può aumentare di circa due volte l’espressione proteica di CD36 nei macrofagi umani derivati da monociti. A questa modificazione si associava un incremento di circa l’80% della captazione delle oxLDL. In appena 16 ore, i macrofagi trattati accumulavano quantità di colesterolo da due a tre volte superiori. L’inibizione di PI3K impediva l’aumento di CD36 indotto dall’insulina, indicando che almeno questa componente del fenomeno dipendeva dalla segnalazione PI3K/AKT (Park et al., 2012) [91].

Questo dato assume un significato particolare nel contesto dell’insulino-resistenza e dell’iperinsulinemia compensatoria. L’insulino-resistenza, infatti, non implica necessariamente che ogni risposta intracellulare all’insulina venga abolita nella stessa misura. Lo studio suggerisce quindi la possibilità che, mentre alcuni effetti metabolici dell’insulina risultano compromessi, una segnalazione residua attraverso PI3K possa continuare a favorire l’espressione di CD36 nei macrofagi.

Un altro studio a supporto dimostra che la proteina zDHHC1 (un enzima che modifica alcune proteine cellulari aggiungendo loro molecole di grasso) favorisce lo sviluppo dell'aterosclerosi attraverso il pathway PI3K/AKT/mTOR. Nei macrofagi, zDHHC1 attiva PI3K, contribuendo all'attivazione dei segnali intracellulari. Questo processo favorisce l'assorbimento delle LDL ossidate e la formazione di cellule schiumose, coinvolte nello sviluppo delle placche arteriose. Nei modelli sperimentali, eliminare zDHHC1 ha ridotto l'attivazione di AKT e mTOR, l'accumulo di cellule schiumose e la formazione delle placche aterosclerotiche, suggerendo un possibile bersaglio terapeutico per contrastare l'aterosclerosi. (Zhou et al., 2025) [92].

Risultati convergenti sono stati ottenuti con la rutina (un flavonoide naturale appartenente alla famiglia dei polifenoli) nei macrofagi RAW264.7 (cellule immunitarie derivate da topi, coltivate in laboratorio) esposti alle oxLDL. Lo studio dimostra che la rutina può contrastare alcuni processi coinvolti nell'aterosclerosi. Nei macrofagi esposti alle LDL ossidate, la rutina riduce l'attivazione del pathway PI3K/AKT, favorendo l'autofagia (processo cellulare che elimina componenti danneggiati). Questo meccanismo limita l'accumulo di lipidi e la formazione di cellule schiumose. Inoltre, la rutina riduce i segnali infiammatori e favorisce la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo M2, suggerendo un possibile effetto protettivo contro l'aterosclerosi. (Li et al., 2022) [93].

Un altro studio dell’autore dimostra che il recettore CXCR4 (un recettore coinvolto nei processi infiammatori e nella diffusione di alcuni tumori) favorisce la progressione dell’aterosclerosi attraverso l’attivazione del pathway PI3K/AKT/mTOR. Nei macrofagi, questa attivazione riduce l’autofagia, un processo che permette alle cellule di eliminare componenti danneggiati e regolare l’accumulo di lipidi. Nei modelli sperimentali, ridurre l’espressione di CXCR4 ha favorito l’autofagia, limitato la formazione delle placche aterosclerotiche e migliorato la struttura del tessuto cardiaco. Questi risultati suggeriscono che CXCR4 potrebbe rappresentare un possibile bersaglio terapeutico per contrastare l’aterosclerosi e le sue conseguenze cardiovascolari. (Li et al., 2023) [94].

Un meccanismo ancora più vicino al rapporto tra oxLDL e CD36 coinvolge CD147 (una proteina che contribuisce alla comunicazione cellulare, regolando diversi processi). Nelle lesioni aterosclerotiche umane e murine questa proteina risultava particolarmente abbondante nelle regioni ricche di macrofagi e cellule schiumose. Le oxLDL ne aumentavano l’espressione attraverso PI3K/AKT/mTOR: l’inibizione di PI3K, AKT o mTOR contrastava l’aumento di CD147 e la rapamicina produceva l’effetto più pronunciato. CD147, a sua volta, favoriva la captazione delle oxLDL e l’accumulo degli esteri del colesterolo, probabilmente attraverso la regolazione di CD36. La delezione di CD147 specifica nei macrofagi riduceva infatti la formazione delle cellule schiumose. Si configura così un potenziale circuito pro-aterogeno oxLDL → PI3K/AKT/mTOR → CD147 → CD36 → maggiore captazione di oxLDL, capace di autoalimentare il sovraccarico lipidico del macrofago (Lv et al., 2021) [95].

Nel complesso, le evidenze permettono di interpretare la formazione della cellula schiumosa come il risultato di un equilibrio alterato tra ingresso, accumulo, degradazione ed efflusso dei lipidi. CD36 agisce principalmente sul primo versante, facilitando la captazione delle oxLDL. PI3K/AKT può favorire l’espressione di CD36 in determinati contesti, mentre l’attivazione di mTOR può limitare l’autofagia, riducendo la capacità del macrofago di mobilizzare e smaltire il proprio carico lipidico. In questo modo la cellula può trovarsi contemporaneamente nella condizione di acquisire più lipidi e di eliminarli con minore efficienza.

È proprio questa convergenza a rendere il nodo PI3K/AKT/mTOR particolarmente interessante nell’aterosclerosi. Non si tratta semplicemente di stabilire se la via sia “accesa” o “spenta”, ma di comprendere quali sue componenti siano attive, in quale cellula, con quale intensità e per quanto tempo. Nei macrofagi sottoposti cronicamente alle oxLDL, una segnalazione che favorisce CD36 e contemporaneamente limita l’autofagia può contribuire alla trasformazione schiumosa; in altri contesti, invece, PI3K può utilizzare effettori differenti da AKT/mTOR. Anche l’origine della cellula schiumosa modifica profondamente il risultato, come dimostrano le differenze lisosomiali tra macrofagi e cellule muscolari lisce. La placca aterosclerotica emerge quindi non come un semplice deposito passivo di colesterolo, ma come un ambiente nel quale segnalazione insulinica, recettori scavenger, metabolismo lipidico e sistemi di riciclo cellulare si intersecano continuamente. Questo quadro pone le basi per l’ultimo passaggio del nostro percorso: comprendere come l’asse oxLDL–CD36–PI3K/AKT/mTOR possa a sua volta intrecciarsi con l’insulino-resistenza, chiudendo il circuito tra alterazione metabolica sistemica e disfunzione cellulare della parete arteriosa.

Il percorso seguito finora consente di arrivare a un punto particolarmente importante: il rapporto tra insulino-resistenza, lipidi ossidati e CD36 non sembra procedere in una sola direzione. L’insulino-resistenza può modificare la quantità e la funzione di CD36, favorendo in determinate cellule una maggiore esposizione ai lipidi; allo stesso tempo, l’eccessiva attivazione di CD36 da parte di oxLDL o acidi grassi può interferire con la stessa cascata attraverso cui l’insulina esercita i propri effetti metabolici. Si delinea così un possibile circuito nel quale alterazione della segnalazione insulinica e disregolazione lipidica tendono progressivamente ad alimentarsi.

Una delle dimostrazioni più chiare della prima direzione di questo rapporto proviene dai macrofagi. Nei topi obesi ob/ob, caratterizzati da grave insulino-resistenza, i macrofagi mostravano una riduzione dell’espressione e della segnalazione del recettore insulinico accompagnata da un aumento della proteina CD36 e da una maggiore captazione delle oxLDL. L’aspetto particolarmente interessante era che l’aumento di CD36 non derivava da una maggiore produzione del relativo mRNA, ma da un meccanismo post-trascrizionale che ne rallentava il catabolismo, aumentandone la disponibilità cellulare. L’inibizione della PI3K mediante LY294002 nei macrofagi normali riproduceva l’aumento di CD36, così come la perdita genetica del recettore insulinico. Il miglioramento della segnalazione insulinica nei topi ob/ob, al contrario, si accompagnava a una riduzione della proteina CD36. La sequenza proposta è quindi estremamente significativa: difetto della segnalazione insulinica → riduzione dell’attività dipendente dalla PI3K → alterato turnover di CD36 → aumento di CD36 → maggiore captazione delle oxLDL (Liang et al., 2004) [96].

Il rapporto può tuttavia procedere anche nella direzione opposta. Negli adipociti, infatti, le oxLDL sono in grado di compromettere direttamente la risposta insulinica e CD36 partecipa a questo processo. In adipociti 3T3-L1 (cellule di origine murina), l’esposizione alle oxLDL riduceva di circa il 40% l’assorbimento del glucosio e di circa il 70% la traslocazione di GLUT4 verso la membrana plasmatica. Il difetto non dipendeva dalla riduzione dell’espressione di GLUT4, ma dall’alterazione dei meccanismi che normalmente ne consentono il reclutamento in risposta all’insulina. Il blocco di CD36 contrastava la riduzione della captazione del glucosio, indicando che l’interazione delle oxLDL con questo recettore contribuisce direttamente all’alterazione metabolica (Scazzocchio et al., 2009) [97].

Un altro studio dimostra che il recettore CD36 favorisce l’infiammazione e l’insulino-resistenza associate all’obesità e all’iperlipidemia. Negli adipociti, le LDL ossidate si legano a CD36, attivando specifiche proteine che alterano la funzione di IRS-1, compromettendo la segnalazione dell’insulina e l’assorbimento del glucosio. Inoltre, CD36 favorisce l’interazione infiammatoria tra adipociti e macrofagi. Nei modelli sperimentali, l’assenza di CD36 ha ridotto l’infiammazione e migliorato la sensibilità insulinica, suggerendo un possibile bersaglio terapeutico contro le alterazioni metaboliche (Kennedy et al., 2011) [98].

La rilevanza di questo meccanismo non è limitata ai modelli murini. Adipociti viscerali umani ottenuti sia da soggetti non obesi sia da persone con obesità grave hanno dimostrato di internalizzare oxLDL e accumulare progressivamente colesterolo esterificato. Questo risultato suggerisce un possibile meccanismo di amplificazione: più oxLDL modificano il fenotipo dell’adipocita, più la cellula aumenta alcuni dei sistemi attraverso cui può riconoscere le lipoproteine modificate, mentre la sua capacità di rispondere all’insulina diminuisce. Lo studio dimostra nell’adipocita umano la coesistenza di accumulo di oxLDL, aumento dei recettori scavenger, infiammazione e perdita della risposta insulinica (Santiago-Fernández et al., 2020) [99].

Anche dati recenti ottenuti nell’obesità infantile rafforzano il collegamento tra CD36 e alterazione della via insulinica. In uno studio, condotto su 50 bambini con obesità e 50 controlli sani, evidenzia un'associazione tra il recettore CD36, l'infiammazione e l'insulino-resistenza. Negli adipociti, CD36 favorisce l'accumulo di lipidi e attiva una specifica via infiammatoria. Questo processo si associa a una riduzione di IRS1 e GLUT4, compromettendo la risposta insulinica. Negli esperimenti cellulari, ridurre CD36 ha aumentato l'attivazione di AKT, ripristinato IRS1 e GLUT4 e diminuito l'infiammazione, suggerendo un possibile bersaglio terapeutico nell'obesità infantile (Yao et al., 2026) [100].

Il rapporto tra CD36 e sensibilità insulinica diventa ancora più interessante quando l’attenzione si sposta sul muscolo scheletrico, uno dei principali tessuti responsabili dell’utilizzazione del glucosio stimolata dall’insulina. Nei topi alimentati con dieta occidentale, il CD36 espresso dalle cellule endoteliali favoriva il trasferimento degli acidi grassi verso il muscolo, contribuendo all’accumulo intramuscolare di FFA (acidi grassi liberi presenti nel sangue) e lipidi, alla disfunzione mitocondriale e alla riduzione della segnalazione PI3K/AKT. La delezione selettiva del CD36 endoteliale attenuava invece iperglicemia, iperinsulinemia, aumento dell’HOMA-IR e intolleranza al glucosio e, contemporaneamente, ripristinava PI3K/AKT, aumentava GLUT4 totale e di membrana e migliorava l’utilizzazione del glucosio. In questo caso CD36 agisce quindi anche indirettamente sulla sensibilità insulinica, controllando la quantità di lipidi che attraversano l’interfaccia endoteliale e raggiungono il tessuto muscolare (Dada et al., 2024) [101].

Un meccanismo analogo è stato recentemente individuato nello stesso compartimento vascolare. In presenza di obesità o di eccessiva esposizione all’acido palmitico, CD36 favorisce la produzione mitocondriale di specie reattive dell’ossigeno, che attivano successivamente lo stress del reticolo endoplasmatico (un laboratorio cellulare che produce, modifica e trasporta proteine e grassi). Questa sequenza compromette la fosforilazione di AKT ed eNOS stimolata dall’insulina e riduce la risposta vasodilatatoria insulinica. La riduzione di CD36 nei topi alimentati con dieta ricca di grassi attenuava ROS, stress del reticolo endoplasmatico, fibrosi e ispessimento vascolare, mentre nelle cellule endoteliali umane il suo silenziamento contrastava gli effetti del palmitato e ripristinava la risposta AKT/eNOS. Gli esperimenti con antiossidanti mitocondriali e con un inibitore dello stress del reticolo hanno permesso inoltre di definire l’ordine degli eventi: CD36 → ROS mitocondriali → stress del reticolo endoplasmatico → compromissione della segnalazione insulinica AKT/eNOS (Xu et al., 2026) [102].

Questi risultati potrebbero suggerire che ridurre CD36 sia sempre metabolicamente vantaggioso. Le evidenze disponibili mostrano invece che una simile conclusione sarebbe eccessivamente semplicistica. Nel muscolo scheletrico CD36 svolge anche una funzione fisiologica necessaria alla corretta azione insulinica. La sua delezione specifica riduceva infatti la captazione e l’utilizzazione del glucosio, mentre nei miotubi umani (cellule muscolari immature, formate dalla fusione di più cellule precursori) la deplezione di CD36 attenuava la segnalazione insulinica. Meccanicisticamente, CD36 interagisce con il recettore insulinico attraverso PI3K. Gli acidi grassi saturi, in particolare il palmitato, interrompevano rapidamente questa interazione. CD36 può quindi partecipare fisiologicamente alla propagazione del segnale CD36-PI3K, mentre un ambiente caratterizzato da eccesso di lipidi saturi può trasformare la stessa interfaccia metabolica in un elemento di disfunzione (Samovski et al., 2018) [103].

La dipendenza dal contesto è stata confermata confrontando direttamente condizioni normali e sovraccarico lipidico. In specifici miotubi, il silenziamento di CD36 in assenza di eccesso di acido palmitico riduceva la fosforilazione di AKT stimolata dall’insulina e si associava a disfunzione mitocondriale e stress del reticolo endoplasmatico. In presenza di sovraccarico di palmitato, invece, la stessa riduzione di CD36 produceva l’effetto opposto: limitava l’ingresso eccessivo degli acidi grassi, riduceva l’accumulo lipidico e migliorava la segnalazione insulinica. Questi dati suggeriscono quindi che possa esistere un intervallo funzionale nel quale CD36 contribuisce all’omeostasi metabolica, mentre la sua attività diventa sfavorevole quando l’offerta lipidica supera persistentemente la capacità della cellula di utilizzarla correttamente (Sun et al., 2023) [104].

Le ricerche scientifiche fin qui viste mostrano che il metabolismo dei grassi e la risposta all’insulina sono strettamente collegati. Un ruolo importante è svolto da CD36, una proteina che facilita l’ingresso degli acidi grassi nelle cellule e riconosce le LDL ossidate (oxLDL).

Questo rapporto può svilupparsi in entrambe le direzioni. Quando la segnalazione insulinica si riduce, alcune cellule aumentano la quantità di CD36, favorendo l’assorbimento delle oxLDL. Al contrario, un’eccessiva esposizione alle oxLDL può compromettere la risposta insulinica, riducendo il trasferimento di GLUT4 sulla membrana e l’ingresso del glucosio.

Negli adipociti, CD36 può inoltre favorire l’infiammazione e alterare IRS-1, una proteina essenziale per trasmettere il segnale insulinico; studi su cellule umane e sull’obesità infantile confermano il collegamento tra accumulo lipidico, infiammazione e ridotta attività di IRS-1, AKT e GLUT4.

Anche nel muscolo, un eccessivo ingresso di grassi favorito da CD36 può compromettere PI3K/AKT, riducendo l’utilizzazione del glucosio. Nelle cellule vascolari, CD36 può inoltre favorire stress ossidativo e alterazioni della risposta insulinica.

Tuttavia, CD36 non è una proteina necessariamente dannosa. Nel muscolo svolge anche funzioni fisiologiche importanti, contribuendo alla corretta trasmissione del segnale insulinico. Il problema emerge soprattutto quando l’esposizione alle LDL ossidate: in queste condizioni, limitare CD36 può migliorare la risposta insulinica, mentre ridurlo in condizioni normali può peggiorarla.

Nel complesso, l’equilibrio tra disponibilità lipidica, attività di CD36 e segnalazione PI3K/AKT risulta fondamentale per mantenere la sensibilità insulinica.