Il dialogo tra metabolismo e infiammazione

Come abbiamo evidenziato nei capitoli precedenti, un numero crescente di evidenze scientifiche ha progressivamente messo in discussione il paradigma secondo cui l’iperinsulinemia rappresenterebbe esclusivamente una risposta compensatoria all’insulino-resistenza; allo stesso modo l’iperinsulinemia, come vedremo con le seguenti evidenze scientifiche, può divenire anche il motore dell’attivazione e del mantenimento dell’infiammazione cronica.

Infatti, nel 2021 è stata pubblicata una revisione ampia e sistematica che ha contribuito in modo decisivo a questo cambio di prospettiva. Analizzando dati sperimentali e clinici, emerge come, nelle fasi iniziali dell’obesità e del diabete di tipo 2, l’iperinsulinemia preceda spesso sia l’iperglicemia sia l’insulino-resistenza conclamata. In questo contesto, l’insulina in eccesso non agisce come segnale neutro, ma come potente modulatore della segnalazione cellulare, in grado di promuovere infiammazione cronica, disfunzione metabolica, accelerazione dei processi di invecchiamento e aumento del rischio oncologico (Zhang et al., 2021) [1].

A supporto di questa visione, studi sperimentali che isolano l’effetto dell’insulina dall’eccesso calorico forniscono prove particolarmente robuste. In uno studio del 2018, l’iperinsulinemia cronica è stata indotta in modelli murini (animali da laboratorio, soprattutto topi, utilizzati negli studi scientifici) mediante infusione continua di insulina, in assenza di incremento dell’apporto energetico. In queste condizioni, l’iperinsulinemia si è dimostrata sufficiente a indurre infiammazione del tessuto adiposo, caratterizzata da un aumento delle popolazioni immunitarie pro-infiammatorie, da uno squilibrio tra macrofagi M1 e M2 (cellule del sistema immunitario) e da una marcata deposizione di matrice extracellulare. Al contrario, la riduzione parziale dell’insulina circolante, anche in presenza di obesità, attenuava l’infiammazione e migliorava la sensibilità insulinica, identificando l’iperinsulinemia come fattore causale diretto dell’infiammazione metabolica (Kumar et al., 2018) [2].

Il ruolo patogenetico dell’iperinsulinemia emerge con chiarezza anche al di fuori dei tessuti metabolicamente classici. Nel 2022 è stato dimostrato che l’iperinsulinemia associata a resistenza insulinica promuove l’attivazione pro-infiammatoria della microglia, la principale popolazione immunitaria del sistema nervoso centrale. In modelli animali e cellulari, l’esposizione cronica all’insulina induce alterazioni del metabolismo energetico microgliale, disfunzioni mitocondriali (strutture cellulari che producono energia necessaria alla cellula) e polarizzazione verso un fenotipo pro-infiammatorio. Questi cambiamenti risultano strettamente associati allo sviluppo di neuroinfiammazione e a deficit cognitivi, suggerendo un collegamento patogenetico diretto tra diabete di tipo 2 e malattie neurodegenerative (Yang et al., 2022) [3].

Un’ulteriore conferma di questo modello emerge da una revisione pubblicata nel 2022, che analizza in modo critico le interazioni tra iperinsulinemia, infiammazione e disfunzione metabolica. In questo contesto, i macrofagi vengono identificati come un nodo centrale di integrazione tra segnali metabolici e immunitari. I macrofagi esprimono recettori per l’insulina e rispondono direttamente alla sua segnalazione; tuttavia, l’esposizione cronica a concentrazioni elevate di insulina compromette la funzione regolatoria fisiologica, favorendo la perdita dei segnali antinfiammatori e il potenziamento delle risposte pro-infiammatorie. Questo squilibrio contribuisce alla formazione di circuiti viziosi immuno-metabolici che sostengono e amplificano la progressione delle malattie metaboliche (Püschel et al., 2022) [4].

Nel loro insieme, questi studi convergono su un punto fondamentale: l’iperinsulinemia cronica emerge come un determinante patogenetico attivo, capace di innescare e sostenere processi infiammatori sistemici e tissutali. L’infiammazione non appare quindi come un evento secondario o successivo, ma come una conseguenza coerente di una segnalazione insulinica aberrante e non fisiologica. Questo quadro concettuale costituisce il presupposto necessario per analizzare, nelle sezioni successive, le 3 fasi attraverso cui l’insulina in eccesso viene tradotta in attivazione infiammatoria.

Il primo evento è silenzioso ma fondamentale: l’insulina stimola la cellula ad aumentare la produzione di acido arachidonico, un acido grasso polinsaturo omega-6 presente nelle membrane delle cellule. Questo avviene attraverso l’attivazione di SREBP-1c (proteina che attiva geni coinvolti nella produzione di grassi da parte della cellula), che potenzia gli enzimi necessari a costruire substrati lipidici come trigliceridi e colesterolo (Matsuzaka et al., 2002) [5]. In altre parole, l’iperinsulinemia non genera ancora infiammazione, ma crea le condizioni perché essa diventi possibile.

Una volta accumulato nelle membrane cellulari, l’acido arachidonico deve essere liberato per diventare biologicamente attivo. Qui entra in gioco un secondo passaggio decisivo: l’insulina attiva la cascata MAPK (una catena di segnali che trasmette informazioni all’interno della cellula), aumenta il calcio intracellulare e mette in funzione cPLA₂α, l’enzima responsabile del rilascio dell’acido arachidonico libero (Gijón et al., 2000) [6].

Infine, l’acido arachidonico liberato viene convertito in prostaglandina E₂, uno dei mediatori centrali dell’infiammazione cronica, per azione della COX2 (enzima che contribuisce alla produzione di sostanze coinvolte nell’infiammazione) stimolata dall’insulina in eccesso, attraverso l’attivazione della cascata MAPK. La PGE₂ non resta un semplice prodotto terminale: diventa un segnale attivo che accende il recettore EP4 (recettore cellulare che riceve il segnale della prostaglandina E₂ (PGE₂)), riattiva EGFR (recettore cellulare che, quando attivato, stimola segnali di crescita e sopravvivenza della cellula) e converge nuovamente sull’asse PI3K–AKT– mTOR, chiudendo un circuito di amplificazione profondo tra infiammazione e crescita cellulare (Oshima et al., 2011) [7].

Nei seguenti paragrafi entreremo in maniera più dettagliata in ciascuna delle 3 fasi sopra descritte per meglio far comprendere tutti i passaggi biologicamente connessi.

Una delle prime risposte cellulari alla stimolazione insulinica cronica è l’attivazione dal fattore di trascrizione SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1c) che permette l’avvio del programma lipogenico (produzione di lipidi come trigliceridi e colesterolo). Questo passaggio rappresenta un nodo cruciale di conversione del segnale insulinico in rimodellamento lipidico e costituisce il primo anello di congiunzione tra iperinsulinemia e produzione di mediatori lipidici bioattivi.

Già in modelli fisiologici, la stimolazione insulinica è in grado di aumentare in modo marcato l’espressione di SREBP-1c a livello epatico, con un effetto che risulta selettivamente conservato (mantenuto nel tempo perché utile o importante) anche in condizioni di insulino-resistenza. In particolare, è stato dimostrato che l’attivazione di SREBP-1c e della lipogenesi rimane intatta o addirittura potenziata.

Dal punto di vista molecolare, l’attivazione insulinica di SREBP-1c richiede l’integrità della via PI3K/AKT e, in modo specifico, del complesso mTORC1. L’inibizione farmacologica di mTORC1 blocca selettivamente l’induzione di SREBP-1c da parte dell’insulina, a prescindere da altri effetti metabolici dell’ormone, dimostrando che la lipogenesi rappresenta un ramo funzionale della segnalazione insulinica (Li et al., 2010) [8].

Oltre alla regolazione trascrizionale, l’insulina controlla anche la proteolisi (il processo di degradazione delle proteine da parte dell'organismo) di SREBP-1c, necessario per la sua traslocazione nel nucleo e l’attivazione dei geni bersaglio. È stato chiarito che questo secondo livello di controllo dipende ancora da mTORC1. Questo doppio controllo – trascrizionale e post-traduzionale – rende SREBP-1c particolarmente sensibile a una stimolazione insulinica persistente, come nel caso dell’iperinsulinemia. (Owen et al., 2012) [9]

L’importanza funzionale di questo asse è stata ulteriormente confermata in modelli cellulari e animali, nei quali l’attivazione di AKT promuove crescita cellulare e accumulo lipidico esclusivamente quando l’attività di mTORC1 e SREBP è preservata. Il blocco di SREBP impedisce l’aumento della sintesi lipidica e limita l’espansione cellulare, dimostrando che la lipogenesi indotta dall’insulina non rappresenta un effetto accessorio, ma una componente strutturale del programma anabolico insulinico (Porstmann et al., 2008) [10].

Questo meccanismo non è confinato al fegato. Anche cellule immunitarie come i monociti rispondono direttamente all’insulina attraverso l’induzione di SREBP-1c. È stato dimostrato che l’esposizione insulinica aumenta l’espressione di SREBP-1c e delle principali desaturasi degli acidi grassi (enzimi fondamentali nel metabolismo dei lipidi), suggerendo che l’insulina possa modulare in modo diretto la composizione lipidica cellulare e la disponibilità di acidi grassi polinsaturi (acido linoleico, DGLA, acido arachidonico) precursori di mediatori infiammatori, come vedremo successivamente (Arbo et al., 2011) [11].

Nel loro insieme, queste evidenze indicano che l’attivazione di SREBP-1c rappresenta una risposta primaria e altamente conservata alla stimolazione insulinica. In condizioni di iperinsulinemia cronica, questo programma lipogenico perde il suo carattere adattativo e diventa persistente, predisponendo l’ambiente cellulare a un aumento della sintesi e della modificazione degli acidi grassi, passaggio essenziale per le fasi successive della cascata infiammatoria.

Il legame dell’insulina con il suo recettore non attiva esclusivamente la via PI3K–AKT responsabile degli effetti metabolici classici, ma innesca in parallelo una seconda cascata di segnalazione, la via MAPK-ERK. Questa biforcazione del segnale insulinico è un evento fisiologico ben documentato e rappresenta un passaggio chiave nella traduzione del segnale ormonale in risposte cellulari non tradizionalmente metaboliche.

Dopo l’attivazione del recettore insulinico, la fosforilazione dei substrati IRS (aggiunta di gruppi fosfati a IRS che ne modifica la capacità di trasmettere il segnale insulinico) innesca quindi la cascata sequenziale MAPK-ERK: questo ramo della segnalazione insulinica è funzionalmente distinto dalla via AKT, ma viene attivato in modo coordinato e temporaneamente sovrapposto (Arkun, 2016) [18].

L’attivazione della via MAPK-ERK da parte dell’insulina non è un evento accessorio, bensì un passaggio regolato e necessario per il controllo fine della durata e dell’intensità del segnale insulinico. È stato dimostrato che i mediatori di questa cascata partecipano a circuiti di feedback che modulano l’attivazione del recettore insulinico nella membrana plasmatica, contribuendo alla sua attività sulla membrana cellulare (Choi et al., 2019) [19].

Dal punto di vista funzionale, la via MAPK-ERK rappresenta un asse di integrazione tra segnali nutrizionali, ormonali e mitogenici (effetti che favoriscono la moltiplicazione delle cellule). In condizioni fisiologiche, la sua attivazione transitoria contribuisce all’adattamento metabolico e alla regolazione dell’espressione genica cellulare. Tuttavia, quando la stimolazione insulinica diventa cronica, come nell’iperinsulinemia, l’attivazione ripetuta o prolungata di MAPK-ERK può assumere un significato qualitativamente diverso, favorendo programmi cellulari associati a stress metabolico e infiammazione (Gehart et al., 2010) [20].

È importante sottolineare che questa via non agisce semplicemente come un amplificatore del segnale insulinico, ma modula la sensibilità stessa della cellula all’insulina. Studi in vivo hanno dimostrato che un’adeguata attività della cascata MAPK-ERK è necessaria per mantenere una normale risposta insulinica, mentre la sua alterazione cronica contribuisce allo sviluppo di resistenza all’insulina attraverso meccanismi di regolazione trascrizionale e di feedback negativo (Zhang et al., 2011) [21].

Nel complesso, l’attivazione della via MAPK-ERK rappresenta il primo passaggio della seconda fase del processo che attraverso questa cascata conduce il segnale insulinico verso programmi cellulari in grado di modulare enzimi, lipidi di membrana e risposte infiammatorie, creando il presupposto molecolare per tutti gli eventi successivi.

Una volta che l’insulina ha reso disponibile acido arachidonico libero attraverso l’attivazione di cPLA²α, la cellula entra in una nuova condizione biochimica: il substrato lipidico AA è ora presente nel citoplasma e può essere immediatamente convogliato verso la sintesi di eicosanoidi. Tuttavia, affinché l’acido arachidonico venga effettivamente trasformato in prostaglandine, è necessario un secondo requisito fondamentale: l’induzione di COX-2 (enzima cicloossigenasi-2), principale catalizzatore della biosintesi della PGE² (prostaglandina E²).

La COX-2 rappresenta infatti l’anello limitante della risposta infiammatoria lipidica: in condizioni basali la sua espressione è bassa o assente nella maggior parte dei tessuti, ma viene rapidamente indotta da segnali insulinici attraverso le vie di trasduzione intracellulare dipendenti da MAPK.

È stato dimostrato che la cascata MAPK, è sufficiente a determinare un aumento diretto dell’espressione di COX-2 e un incremento parallelo della produzione di PGE². L’attivazione dei mediatori induce COX-2 in modo completamente dipendente dalla fosforilazione della via MAPK-ERK e l’inibizione farmacologica di quest’ultima abolisce interamente sia l’espressione dell’enzima sia la sintesi di prostaglandine (Guan et al., 1998) [30].

Questi risultati chiariscono un punto cruciale: la segnalazione MAPK-ERK non agisce solo a monte del rilascio dell’acido arachidonico, ma controlla anche la capacità della cellula di trasformarlo in mediatori infiammatori attraverso l’induzione di COX-2.

L’importanza della via MAPK-ERK nella regolazione di COX-2 è stata confermata anche in contesti patologici caratterizzati da infiammazione persistente e microambienti pro-tumorali. È stato osservato che un’attivazione sostenuta della proteina MAPK-ERK, stabilizza l’mRNA di COX-2 e ne amplifica l’espressione, producendo una risposta pro-infiammatoria potenziata e durevole (Park e Kwon, 2011) [31].

Nel contesto specifico della segnalazione insulinica, questo collegamento assume un significato diretto. È stato dimostrato che l’insulina può attivare cellule immunitarie residenti, come le microglia (un tipo di cellule che si occupano della principale difesa immunitaria attiva nel sistema nervoso centrale), inducendo un aumento persistente dell’espressione di COX-2. Questo dato indica che l’insulina non solo mobilizza il substrato lipidico, ma può anche avviare l’induzione dell’apparato enzimatico necessario alla sua conversione in prostaglandine pro-infiammatorie (Haas et al., 2020) [32].

A livello trascrizionale (regolazione durante il quale avviene la trascrizione del DNA in RNA messaggero, mRNA), l’espressione di COX-2 risulta regolata dall’attivazione di segnali MAPK-ERK. In modelli cellulari umani, l’inibizione selettiva di MAPK-ERK riduce significativamente l’induzione di COX-2, confermando che questa chinasi rappresenta uno dei principali nodi funzionali nella regolazione dell’enzima (Garcia-Garcia et al., 2012) [33].

Nel complesso, questa prima sottofase dell’ultima sequenza mostra che l’insulina, attraverso l’attivazione della via MAPK-ERK, è in grado di indurre COX-2, creando le condizioni enzimatiche necessarie affinché l’acido arachidonico liberato venga canalizzato verso la sintesi di prostaglandina E². In questo modo, il segnale insulinico cronico completa la transizione da un assetto metabolico fisiologico ad un assetto pro-infiammatorio, predisponendo la cellula alla produzione di mediatori infiammatori attivi come vedremo nel paragrafo seguente.

Questa fase rappresenta un passaggio cruciale perché mostra come un mediatore lipidico infiammatorio come PGE², prodotto a valle dell’iperinsulinemia, possa attivare programmi cellulari di crescita, sopravvivenza e amplificazione infiammatoria attraverso interazioni con EGFR (un recettore di membrana che lega il fattore di crescita dell'epidermide).

Una volta sintetizzata a partire dall’acido arachidonico mediante l’asse COX-2, la PGE² non agisce semplicemente come prodotto terminale dell’infiammazione, ma diventa un vero e proprio segnale attivo. La PGE² esercita i suoi effetti legandosi a quattro recettori (EP1/2/3/4), tra i quali il recettore EP4 emerge come uno dei principali mediatori delle risposte proliferative e infiammatorie.

Il legame della PGE² con EP4 innesca una cascata intracellulare complessa, che coinvolge meccanismi di trasduzione capaci di attivare il recettore EGFR. Questo evento, noto come transattivazione (attivazione indiretta di un’altra via di segnalazione cellulare), rappresenta un punto di amplificazione fondamentale nella biologia dell’infiammazione cronica.

È stato dimostrato in modo diretto che la segnalazione PGE²–EP4 è in grado di attivare l’EGFR nei tumori gastrici attraverso un aumento dell’espressione di EGFR. L’inibizione selettiva di EP4 sopprime completamente questa induzione, dimostrando che EP4 costituisce il nodo essenziale del collegamento tra PGE² ed EGFR in vivo (Oshima et al., 2011) [7].

Accanto a questo meccanismo indiretto, esistono anche forme di transattivazione intracellulare più rapide. È stato osservato che la PGE² può indurre in pochi minuti la fosforilazione dell’EGFR e l’attivazione di AKT. Inibitori di EGFR abolivano completamente la migrazione cellulare indotta da PGE², evidenziando che l’attivazione di EGFR rappresenta un evento precoce obbligato nella risposta cellulare alla prostaglandina (Buchanan et al., 2003) [38].

Questo asse risulta particolarmente ben caratterizzato anche in cellule non tumorali. Nei miociti cardiaci (cellule specializzate che compongono il miocardio), la PGE² induce ipertrofia cellulare attraverso un meccanismo dipendente da EP4, che coinvolge la transattivazione dell’EGFR. L’antagonismo di EP4 o l’inibizione dell’EGFR aboliscono completamente la sintesi proteica indotta da PGE², dimostrando una sequenza causale EP4 → EGFR (Mendez e LaPointe, 2005) [39].

A livello molecolare, è stato dimostrato che la stimolazione del recettore EP4 da parte della PGE² induce la transattivazione dell’EGFR. L’interruzione di questo complesso riduce drasticamente migrazione cellulare e capacità metastatica, indicando che EP4 non è solo un recettore, ma un centro organizzatore della segnalazione infiammatoria pro-oncogenica (Buchanan et al., 2006) [40].

Nel loro insieme, queste evidenze indicano che la PGE² prodotta a valle dell’iperinsulinemia non rappresenta un semplice mediatore terminale, ma un attivatore funzionale di EP4 capace di transattivare EGFR e amplificare quindi il segnale AKT e tutti i programmi cellulari pro-infiammatori e proliferativi. Questo passaggio completa la trasformazione del segnale insulinico cronico in una rete infiammatoria autosostenuta, che non coinvolge più soltanto metabolismo lipidico, ma anche crescita cellulare, migrazione e rimodellamento patologico, attraverso il pathway dell’insulina PI3K-AKT-mTOR.

Dopo il legame della PGE² al recettore EP4 e l’attivazione del recettore EGFR, la cellula entra in una fase qualitativamente nuova: un segnale lipidico infiammatorio intracellulare viene trasformato in un programma di crescita, sopravvivenza e rimodellamento metabolico.

L’EGFR rappresenta quindi, come abbiamo visto, uno dei nodi di attivazione della via PI3K–AKT-mTOR, l’asse centrale dell’azione metabolica dell’insulina. In questo modo, l’infiammazione derivata dall’acido arachidonico converge direttamente sugli stessi effettori molecolari dell’iperinsulinemia, stabilendo un potente circuito di amplificazione.

Come abbiamo visto nel paragrafo precedente, è stato dimostrato che la PGE², attraverso EP4, induce una rapida fosforilazione dell’EGFR e, immediatamente a valle, l’attivazione di AKT. L’inibizione farmacologica dell’EGFR abolisce completamente l’attivazione di AKT indotta da PGE², dimostrando che EGFR è un passaggio obbligato nel collegamento tra segnalazione prostaglandinica e via PI3K/AKT (Buchanan et al., 2003) [38].

Questa osservazione è cruciale: PGE² non agisce solo come mediatore infiammatorio, ma come attivatore a monte della stessa architettura del pathway che l’insulina utilizza fisiologicamente.

Un’evidenza ancora più specifica è stata fornita dimostrando che EP4, ma non EP2, è in grado di attivare selettivamente la cascata PI3K/ERK e indurre geni precoci di crescita come EGR-1 (proteina che controlla l’attività di alcuni geni). L’inibizione di PI3K elimina completamente la risposta MAPK-ERK, confermando che EP4 è funzionalmente accoppiato alla via PI3K come ramo dominante della sua segnalazione (Fujino et al., 2003) [41].

Questa proprietà distingue EP4 come recettore capace di trasformare un segnale infiammatorio in un impulso proliferativo PI3K-dipendente.

Nel carcinoma del colon, la stimolazione del recettore EP4 ripristina pienamente la proliferazione cellulare anche quando la sintesi endogena di PGE² viene bloccata da inibitori COX. Questo effetto risulta dipendente dall’attivazione della cascata PI3K/ERK, dimostrando che PGE² è sufficiente ad attivare pathway proliferativi attraverso EP4 e PI3K (Pozzi et al., 2004) [42].

A valle di AKT, come abbiamo ampiamente visto precedentemente nel capitolo del pathway dell’insulina, uno degli effettori più rilevanti è il complesso mTOR, regolatore centrale della crescita cellulare e del metabolismo biosintetico. In condizioni patologiche, questo asse PI3K/AKT/mTOR costituisce uno dei principali ponti tra infiammazione cronica e progressione tumorale.

In modelli murini di tumorigenesi intestinale, la delezione selettiva di EP4 nelle cellule mieloidi (cellule del midollo osseo) riduce drasticamente la formazione di adenomi ed è associata a una marcata soppressione dell’attivazione di mTOR ed MAPK-ERK nel microambiente tumorale. Questo dato dimostra che la segnalazione PGE²–EP4 è un driver a monte dell’attivazione mTOR in contesti infiammatori cronici (Chang et al., 2015) [43].

Uno studio del 2020 analizza il ruolo della prostaglandina E2 (PGE2) e del suo recettore EP4 nella progressione tumorale. Nei tumori, l’aumentata attività di COX-2 favorisce la produzione di PGE2, che attraverso EP4 può attivare vie di segnalazione come PI3K/AKT, MAPK-ERK, sostenendo proliferazione, migrazione, invasione e metastasi. EP4 contribuisce inoltre alla resistenza alle terapie e alla soppressione della risposta immunitaria antitumorale. Gli autori evidenziano quindi come il blocco farmacologico di EP4 rappresenti una possibile strategia terapeutica, soprattutto in associazione a chemioterapia e immunoterapia (Ching et al., 2020) [44].

Nel complesso, questa fase finale chiude la sequenza causale iniziata con l’iperinsulinemia e infine converge su mTOR, trasformando un segnale infiammatorio in un programma anabolico e proliferativo autosostenuto.

Questo rappresenta uno dei meccanismi più potenti attraverso cui l’iperinsulinemia può innescare l’infiammazione cronica e la progressione delle patologie metaboliche e degenerative.

La cellula che attiva in modo centrale la risposta infiammatoria appena vista in maniera dettagliata, passo dopo passo, seguendo tutti i processi del pathway, è il macrofago, una “sentinella” del sistema immunitario innato, presente nei tessuti. Il macrofago, come vedremo meglio nel capitolo successivo dedicato interamente al sistema immunitario, è una cellula chiave dell’infiammazione. In condizioni normali, si attiva solo quando necessario. Tuttavia, quando il pathway mTOR viene stimolato in modo persistente, il macrofago può entrare in uno stato di iperattivazione cronica.

Nel macrofago, mTOR funziona come un vero “interruttore metabolico”: integra segnali di disponibilità energetica e nutrienti e li traduce in un programma cellulare più “aggressivo” capace di sostenere una risposta infiammatoria intensa. In termini pratici, è come se il macrofago venisse “messo nelle condizioni” di produrre più rapidamente energia e substrati utili a sintetizzare citochine, enzimi e mediatori dell’infiammazione. In sintesi, quando mTOR resta cronicamente “acceso”, il macrofago non è solo più attivo: è metabolicamente predisposto a sostenere una produzione pro-infiammatoria e, contemporaneamente, è meno efficiente nello spegnere e ripulire i segnali intracellulari che alimentano l’infiammazione. (Weichhart et al., 2015) [45]

Il passaggio decisivo, però, è ciò che accade a valle del macrofago iperattivo: una volta aumentata la produzione di citochine e chemochine (piccole proteine utilizzate dalle cellule, soprattutto quelle immunitarie, per comunicare tra loro), si innesca una cascata di attivazione del sistema immunitario. Le citochine pro-infiammatorie rilasciate (come TNF-α, IL-1β e IL-6) inducono nei tessuti una risposta “di allarme” che comprende un aumento dell’espressione di molecole di adesione endoteliale (proteine fondamentali per mediare l’interazione e la migrazione dei leucociti dal sangue verso i tessuti durante l’infiammazione). In pratica, l’endotelio (il tessuto che riveste l’interno dei vasi sanguigni) viene reso più “aderente” e permissivo al passaggio delle cellule immunitarie: è uno dei passaggi con cui l’infiammazione locale diventa un processo organizzato, popolato da cellule effettrici (Zhang et al., 2011) [46].

Contemporaneamente, il macrofago produce chemochine che guidano il reclutamento di altre cellule innate immunitarie (monociti, neutrofili) e contribuiscono a mantenere e amplificare il microambiente infiammatorio. Questo è il momento in cui la risposta smette di essere il comportamento isolato di una singola cellula e diventa un evento esteso all’intero tessuto: più segnali prodotti dal macrofago, più cellule vengono richiamate, più mediatori vengono rilasciati, con un effetto a circuito che tende ad auto-sostenersi (Duque e Descoteaux, 2014) [47].

Infine, la transizione verso l’immunità adattativa (la seconda linea di difesa del sistema immunitario, che si sviluppa dopo il contatto con specifici agenti patogeni) viene facilitata quando cellule presentanti l’antigene (sostanza riconosciuta dal sistema immunitario), come i macrofagi, aumentano la produzione di citochine capaci di orientare l’attivazione dei linfociti T; in questo ambito, mTOR è descritto come regolatore della funzione delle cellule immunitarie e della loro capacità di stimolare i linfociti, fungendo da ponte tra immunometabolismo e risposta linfocitaria (Sukhbaatar et al., 2016) [48].