Melatonina e coordinamento dei ritmi biologici

Tra tutte le funzioni attribuite alla melatonina, quella legata al sonno è sicuramente la più conosciuta. Tuttavia, definire la melatonina semplicemente come un ormone che favorisce l'addormentamento sarebbe riduttivo. Le evidenze scientifiche mostrano infatti che questa molecola svolge un ruolo molto più complesso, contribuendo alla regolazione dell'intera architettura del sonno e alla sincronizzazione dei ritmi biologici che governano l'alternanza tra veglia e riposo.

Per comprendere la sua funzione è utile immaginare il sonno come un'orchestra composta da numerosi musicisti. Ogni strumento rappresenta un sistema fisiologico diverso: il cervello, il metabolismo, il sistema endocrino, il sistema immunitario e il sistema nervoso autonomo. La melatonina non produce direttamente la musica, ma agisce come il direttore d'orchestra che coordina il momento esatto in cui ogni sezione deve entrare in azione. Quando questo coordinamento viene meno, il sonno tende a diventare più frammentato, meno efficiente e meno rigenerante.

Le prove cliniche raccolte negli ultimi anni confermano in modo sempre più convincente questa interpretazione. Una vasta revisione sistematica con metanalisi che ha incluso ventitré studi clinici randomizzati controllati ha dimostrato che la supplementazione di melatonina migliora significativamente la qualità globale del sonno negli adulti. I benefici sono stati osservati in numerose condizioni cliniche, con effetti particolarmente evidenti nei soggetti affetti da malattie respiratorie, disturbi metabolici e disturbi primari del sonno. L'analisi ha inoltre mostrato una riduzione significativa dei punteggi del Pittsburgh Sleep Quality Index, indicando un miglioramento clinicamente rilevante della qualità percepita del riposo notturno. Uno degli aspetti più interessanti emersi da questa metanalisi riguarda il fatto che il miglioramento non interessa un singolo parametro del sonno. La melatonina sembra infatti agire contemporaneamente su più dimensioni del riposo notturno, favorendo un addormentamento più rapido, una migliore continuità del sonno e una riduzione della frammentazione notturna. Questo suggerisce che il suo ruolo non sia limitato all'induzione del sonno, ma coinvolga l'intera organizzazione temporale del riposo (Fatemeh et al., 2022) [7].

Una conferma particolarmente interessante proviene dai pazienti affetti da COMISA, una condizione caratterizzata dalla coesistenza di insonnia cronica e apnea ostruttiva del sonno. Questa associazione è molto frequente nella pratica clinica e rappresenta una delle forme più complesse di disturbo del sonno. I continui microrisvegli provocati dagli episodi di apnea alterano profondamente la qualità del riposo, mentre l'insonnia contribuisce a sua volta a peggiorare la stabilità del sonno. In uno studio randomizzato controllato con placebo, la somministrazione di 10 mg di melatonina per quattro settimane ha determinato un marcato miglioramento della qualità del sonno, una significativa riduzione della gravità dell'insonnia e una diminuzione della sonnolenza diurna. I pazienti hanno inoltre mostrato una migliore aderenza alla terapia CPAP, elemento particolarmente importante per il controllo delle apnee notturne (Motlaq et al., 2024) [8].

Questi risultati sono particolarmente rilevanti perché dimostrano che la melatonina non agisce esclusivamente durante la notte. Migliorando la qualità del sonno, essa produce effetti positivi anche durante il giorno, riducendo la stanchezza, migliorando la vigilanza e favorendo una migliore funzionalità nelle attività quotidiane. In altre parole, il beneficio non riguarda soltanto il dormire meglio, ma anche il vivere meglio durante le ore di veglia.

Un'altra popolazione nella quale la melatonina ha attirato grande interesse è quella dei pazienti affetti da malattia di Parkinson. I disturbi del sonno rappresentano una delle manifestazioni non motorie più frequenti della malattia e possono comparire molti anni prima delle alterazioni motorie tipiche. Una recente metanalisi che ha incluso studi randomizzati controllati ha evidenziato che la melatonina migliora significativamente la qualità del sonno e riduce la sonnolenza diurna nei soggetti affetti da Parkinson. I risultati migliori sono stati osservati con dosaggi superiori a 4 mg, con formulazioni a rilascio immediato e con trattamenti di durata relativamente breve. I dati suggeriscono inoltre che la risposta terapeutica possa dipendere sia dalla dose utilizzata sia dalle caratteristiche farmacocinetiche della formulazione impiegata (Zrineh et al., 2025) [9].

Le evidenze a favore della melatonina non riguardano soltanto la popolazione adulta. Nei bambini con disturbi del neurosviluppo, tra cui autismo, disabilità intellettive e altre condizioni neurologiche, i problemi di addormentamento rappresentano una delle principali cause di stress per il bambino e per l'intero nucleo familiare. Lo studio MENDS, uno dei più ampi studi randomizzati controllati realizzati in ambito pediatrico, ha dimostrato che la melatonina a rilascio immediato riduce in modo significativo il tempo necessario per addormentarsi. In media, i bambini trattati si addormentavano circa quaranta-cinque minuti prima rispetto ai soggetti che ricevevano placebo. L'aumento della durata totale del sonno è risultato più modesto, suggerendo che l'effetto principale della melatonina sia legato soprattutto all'avvio del sonno piuttosto che al suo prolungamento (Appleton et al., 2012) [10].

Questa osservazione è particolarmente importante perché aiuta a comprendere la vera natura fisiologica della melatonina. Diversamente dai farmaci ipnotici tradizionali, che tendono a forzare l'organismo verso uno stato di sedazione, la melatonina sembra facilitare il corretto avvio dei processi biologici che conducono naturalmente al sonno. Una volta iniziato questo processo, il mantenimento e la profondità del riposo dipendono da numerosi altri sistemi neurobiologici.

Benefici analoghi sono stati osservati anche in ambito ospedaliero. Il ricovero rappresenta infatti una condizione particolarmente sfavorevole per il sonno a causa di rumori, procedure assistenziali, dolore, stress psicologico e alterazioni dei normali ritmi circadiani. Uno studio condotto su pazienti ospedalizzati ha evidenziato che la somministrazione serale di melatonina migliora significativamente la durata del sonno, riduce il tempo necessario per addormentarsi, diminuisce il numero dei risvegli notturni e aumenta la qualità soggettiva del riposo. Tali risultati assumono particolare rilevanza se si considera che il sonno rappresenta uno dei principali strumenti attraverso cui l'organismo sostiene i processi di recupero e guarigione durante la malattia (Ren et al., 2025) [11].

Considerando nel loro insieme le evidenze disponibili, emerge un quadro estremamente coerente. La melatonina non deve essere considerata semplicemente una sostanza che induce il sonno, ma un regolatore biologico capace di coordinare molteplici aspetti del riposo notturno. I suoi effetti si osservano in popolazioni molto diverse tra loro, soggetti con insonnia, pazienti con apnea ostruttiva del sonno, persone affette da malattia di Parkinson, bambini con disturbi del neurosviluppo e pazienti ospedalizzati, suggerendo l'esistenza di un meccanismo fisiologico comune. In tutti questi contesti, la melatonina sembra favorire una migliore sincronizzazione dei processi che governano il passaggio dalla veglia al sonno, contribuendo a rendere il riposo più stabile, più efficiente e maggiormente rigenerante.

Comprendere la fisiologia della melatonina significa comprendere anche i meccanismi attraverso cui questa molecola comunica con le cellule. Come qualsiasi ormone o molecola segnale, infatti, la melatonina non agisce da sola. Per esercitare i propri effetti deve essere riconosciuta da specifiche strutture cellulari capaci di interpretarne il messaggio e tradurlo in una risposta biologica. Queste strutture sono i recettori della melatonina, principalmente identificati nei sottotipi MT1 e MT2.

Per molti anni si è ritenuto che entrambi i recettori svolgessero funzioni sostanzialmente sovrapponibili. Le ricerche più recenti hanno invece rivelato una realtà molto più complessa. Sebbene MT1 e MT2 vengano attivati dalla stessa molecola, essi sembrano partecipare a processi differenti e, in alcuni casi, persino opposti. Questa scoperta ha modificato profondamente la comprensione della neurobiologia del sonno e ha aperto nuove prospettive terapeutiche per il trattamento dei disturbi del ritmo sonno-veglia (Gobbi e Comai, 2019) [12]; (Gobbi e Comai, 2019) [13]; (Comai e Gobbi, 2024) [15].

Il recettore MT1 appartiene alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (proteine che trasmettono segnali all’interno delle cellule) ed è espresso in numerose aree cerebrali coinvolte nella regolazione del sonno e dei ritmi circadiani. La sua presenza è stata documentata nel nucleo soprachiasmatico (una piccola area del cervello, situata nell’ipotalamo), il principale orologio biologico dell'organismo, ma anche nell'ipotalamo laterale, nel ponte, nell'amigdala e nell'ippocampo. Questa distribuzione anatomica suggerisce che MT1 non sia semplicemente coinvolto nella ricezione del segnale melatoninergico, ma partecipi direttamente all'organizzazione neurobiologica del sonno (Comai e Gobbi, 2024) [15].

Per comprendere il ruolo di questo recettore si può immaginare la melatonina come una comunicazione inviata ogni sera dall'orologio biologico centrale. Il recettore MT1 rappresenta uno dei principali destinatari di questo messaggio. Quando viene attivato, si innescano una serie di modificazioni cellulari e neuronali che preparano progressivamente il cervello alla transizione dalla veglia al sonno.

Le prime indicazioni sul ruolo specifico di MT1 sono emerse dagli studi condotti su modelli animali geneticamente modificati. Attraverso l'eliminazione selettiva del gene responsabile della produzione del recettore, i ricercatori hanno potuto osservare quali conseguenze derivassero dalla sua assenza. I risultati hanno mostrato che i topi privi del recettore MT1 presentano una significativa riduzione del sonno REM, la fase del sonno associata all'attività onirica più intensa, al consolidamento della memoria e alla regolazione delle emozioni (Comai et al., 2013) [14].

Questa osservazione è diventata ancora più significativa quando i ricercatori hanno analizzato l'attività elettrica cerebrale durante il sonno. Negli animali privi di MT1 è stata infatti documentata una riduzione delle oscillazioni theta (onde elettriche ritmiche prodotte dai neuroni del cervello) durante il sonno REM. Le onde theta rappresentano una delle principali firme neurofisiologiche di questa fase del sonno e partecipano ai processi di consolidamento mnemonico e riorganizzazione delle informazioni acquisite durante la giornata. La loro riduzione suggerisce che MT1 influenzi non soltanto la quantità di sonno REM, ma anche la qualità funzionale di questa fase (Comai et al., 2013) [14].

Le evidenze raccolte successivamente hanno progressivamente rafforzato l'ipotesi che il recettore MT1 svolga un ruolo fondamentale nella stabilizzazione del sonno REM. Diverse revisioni della letteratura hanno evidenziato come l'attivazione di MT1 sia associata al consolidamento delle fasi REM e alla modulazione dei circuiti neuronali che ne regolano la comparsa e il mantenimento nel corso della notte (Gobbi e Comai, 2019) [12]; (Gobbi e Comai, 2019) [13]; (Comai e Gobbi, 2024) [15].

Un ulteriore aspetto di grande interesse riguarda il rapporto tra MT1 e la regolazione circadiana. Numerose evidenze suggeriscono che questo recettore partecipi ai meccanismi attraverso cui il nucleo soprachiasmatico sincronizza le funzioni biologiche dell'organismo con il ciclo ambientale luce-buio. In altre parole, MT1 potrebbe rappresentare uno dei principali punti di collegamento tra l'informazione temporale proveniente dall'ambiente e l'organizzazione interna del sonno (Gobbi e Comai, 2019) [13]; (Comai e Gobbi, 2024) [15].

Le osservazioni provenienti dai modelli knockout rafforzano ulteriormente questa interpretazione. Gli animali privi di MT1 mostrano infatti non soltanto alterazioni del sonno REM, ma anche una maggiore frammentazione del sonno, una riduzione della continuità del riposo e una minore stabilità dell'organizzazione circadiana. Questi risultati suggeriscono che il recettore contribuisca al mantenimento di una struttura del sonno stabile e fisiologicamente efficiente (Comai e Gobbi, 2024) [15].

Dal punto di vista terapeutico, queste scoperte hanno aperto prospettive particolarmente interessanti. La maggior parte dei preparati attualmente disponibili attiva contemporaneamente MT1 e MT2. Tuttavia, se i due recettori svolgono funzioni differenti, diventa plausibile immaginare farmaci in grado di agire selettivamente su uno solo dei due bersagli. In questa prospettiva, agonisti specifici di MT1 potrebbero risultare utili nelle condizioni caratterizzate da alterazioni del sonno REM, frammentazione del sonno e difficoltà nell'avvio dei processi fisiologici che conducono al riposo notturno (Gobbi e Comai, 2019) [12]; (Gobbi e Comai, 2019) [13]; (Comai e Gobbi, 2024) [15].

Nel complesso, le evidenze disponibili delineano il recettore MT1 come molto più di un semplice mediatore degli effetti della melatonina. Esso appare come un sofisticato regolatore neurobiologico che collega il segnale temporale della notte all'organizzazione delle fasi del sonno, alla stabilità della vigilanza e al controllo dei circuiti neuronali coinvolti nel sonno REM. Questa visione moderna consente di comprendere come la melatonina non agisca semplicemente inducendo il sonno, ma orchestrando una complessa rete di segnali biologici che preparano il cervello e l'organismo al riposo notturno.

Per comprendere pienamente come la melatonina influenzi il sonno è necessario approfondire uno dei sistemi neurobiologici più importanti coinvolti nella regolazione della vigilanza: il sistema locus coeruleus– noradrenalina. Se la melatonina può essere immaginata come il segnale che annuncia l'arrivo della notte, il locus coeruleus rappresenta uno dei principali centri cerebrali che decidono quanto il cervello debba rimanere vigile, attento e pronto a reagire agli stimoli dell'ambiente.

Il locus coeruleus è un piccolo nucleo localizzato nel tronco encefalico che, nonostante le sue dimensioni ridotte, esercita un'influenza straordinariamente ampia sull'intero sistema nervoso centrale. I suoi neuroni producono noradrenalina, un neurotrasmettitore fondamentale per l'attenzione, la vigilanza, la memoria, la risposta allo stress e il mantenimento dello stato di veglia. Negli ultimi decenni è emerso come il sistema locus coeruleus– noradrenalina costituisca uno dei principali regolatori del ciclo sonno-veglia, partecipando non solo al mantenimento della vigilanza, ma anche all'organizzazione delle diverse fasi del sonno (Van Egroo et al., 2022) [17].

Le registrazioni elettrofisiologiche hanno dimostrato che l'attività dei neuroni del locus coeruleus varia continuamente durante la giornata. Durante la veglia attiva, la frequenza di scarica è elevata, consentendo al cervello di mantenere elevati livelli di attenzione e reattività. Con l'avvicinarsi del sonno l'attività noradrenergica diminuisce progressivamente, raggiungendo livelli ancora più bassi durante il sonno non-REM. La situazione cambia radicalmente durante il sonno REM, quando i neuroni del locus coeruleus diventano quasi completamente silenti e i livelli extracellulari di noradrenalina precipitano ai valori più bassi osservabili nell'intero ciclo sonno-veglia (Van Egroo et al., 2022) [17].

Per molti anni si è ritenuto che il locus coeruleus fosse semplicemente "spento" durante il sonno. Le moderne tecnologie di monitoraggio della noradrenalina hanno però modificato profondamente questa visione. Oggi sappiamo che durante il sonno non-REM il sistema noradrenergico continua a funzionare attraverso oscillazioni ritmiche estremamente precise che contribuiscono all'organizzazione dell'architettura del sonno. I livelli di noradrenalina aumentano e diminuiscono ciclicamente ogni trenta-cinquanta secondi, sincronizzandosi con fenomeni fondamentali come i fusi del sonno (brevi onde elettriche prodotte dal cervello durante il sonno leggero), le oscillazioni corticali lente e le variazioni della frequenza cardiaca. Questo comportamento suggerisce che il locus coeruleus non sia semplicemente un centro della veglia, ma un sofisticato regolatore della qualità del sonno stesso (Osorio-Forero et al., 2022) [20].

Uno degli aspetti più interessanti riguarda il ruolo della noradrenalina nel consolidamento della memoria. Durante il sonno non-REM le oscillazioni controllate del sistema noradrenergico sembrano favorire la plasticità sinaptica e il trasferimento delle informazioni dall'ippocampo alla corteccia cerebrale. Successivamente, durante il sonno REM, la quasi completa scomparsa della noradrenalina crea un ambiente neurochimico completamente diverso che favorisce la riorganizzazione delle connessioni neuronali e l'elaborazione delle informazioni emotive accumulate durante la giornata. Questa drastica riduzione della noradrenalina durante il sonno REM non rappresenta un semplice effetto collaterale del sonno, ma una condizione biologica necessaria affinché il cervello possa entrare correttamente in questa fase. Le più recenti osservazioni hanno infatti mostrato che il calo dei livelli di noradrenalina inizia diversi secondi prima dell'inizio di un episodio REM. In altre parole, il silenziamento del locus coeruleus sembra rappresentare uno degli eventi che preparano il cervello all'ingresso nel sonno REM (Osorio-Forero et al., 2022) [20].

In questo contesto emerge il collegamento diretto con la melatonina e con il recettore MT1 descritto nel paragrafo precedente. Uno studio pubblicato nel 2024 ha dimostrato che l'attivazione selettiva dei recettori MT1 presenti sui neuroni noradrenergici del locus coeruleus riduce in modo dose-dipendente la loro attività elettrica. Tale inibizione si traduce in un aumento significativo del sonno REM senza alterare il sonno non-REM. Quando i ricercatori hanno bloccato farmacologicamente il recettore MT1 o ne hanno silenziato geneticamente l'espressione nei neuroni del locus coeruleus, l'effetto è completamente scomparso. Questo risultato ha fornito una delle prove più solide del fatto che la melatonina possa modulare direttamente il sistema noradrenergico attraverso il recettore MT1, facilitando la comparsa del sonno REM (López-Canul et al., 2024) [19].

Questa scoperta permette di comprendere meglio il ruolo della melatonina nella fisiologia del sonno. Piuttosto che agire come un semplice induttore del sonno, la melatonina sembra intervenire su specifici circuiti neuronali che controllano il passaggio tra i diversi stati di vigilanza. Attraverso l'attivazione dei recettori MT1 presenti nel locus coeruleus, essa contribuisce a ridurre progressivamente l'attività noradrenergica, creando le condizioni neurochimiche necessarie per l'ingresso nel sonno REM (López-Canul et al., 2024) [19].

L'importanza del locus coeruleus emerge con particolare evidenza quando il sonno viene alterato in modo cronico. Uno studio sperimentale che ha simulato una condizione molto simile a quella vissuta da numerose persone nella vita moderna, pochi giorni di sonno insufficiente seguiti da brevi periodi di recupero, ha documentato conseguenze sorprendenti. Dopo diverse settimane di sonno ridotto intermittente, gli animali presentavano una significativa perdita di neuroni noradrenergici del locus coeruleus, accompagnata da alterazioni persistenti del ciclo sonno-veglia, riduzione delle proiezioni neuronali e marcatori biologici compatibili con processi di invecchiamento cellulare accelerato (Zhu et al., 2016) [18].

La vulnerabilità del locus coeruleus alla perdita di sonno trova conferma anche negli studi che hanno analizzato la privazione selettiva del sonno REM. In queste condizioni si osserva un incremento dello stress ossidativo, dell'attivazione apoptotica e della degenerazione dei neuroni noradrenergici. Tuttavia, la somministrazione di melatonina dopo la deprivazione del sonno è risultata in grado di contrastare in maniera significativa questi fenomeni. I ricercatori hanno osservato un aumento dei livelli di glutatione ridotto, una diminuzione dell'attivazione della caspasi-3 e una conservazione della popolazione neuronale noradrenergica del locus coeruleus. In altre parole, la melatonina non si è limitata a favorire il sonno, ma ha mostrato una vera e propria azione neuroprotettiva nei confronti di uno dei sistemi più importanti per la regolazione della vigilanza (Jameie et al., 2019) [16].

Questa osservazione assume particolare rilevanza se si considera che il locus coeruleus è oggi riconosciuto come una delle prime strutture cerebrali coinvolte nei processi neurodegenerativi associati all'invecchiamento e alla malattia di Alzheimer. Numerose evidenze suggeriscono che l'accumulo di alterazioni patologiche in questa regione possa iniziare molti anni prima della comparsa dei sintomi cognitivi. Parallelamente, la frammentazione cronica del sonno accelera la perdita dei neuroni noradrenergici e favorisce l'accumulo di proteine patologiche come tau e β-amiloide, instaurando un circolo vizioso tra deterioramento del sonno e neurodegenerazione (Van Egroo et al., 2022) [17].

Nel complesso, le evidenze disponibili descrivono il sistema locus coeruleus–noradrenalina come uno dei principali orchestratori della fisiologia del sonno. La sua attività regola le transizioni tra veglia e sonno, contribuisce al consolidamento della memoria, coordina importanti funzioni autonome e partecipa ai processi neuroprotettivi che mantengono efficiente il cervello nel corso della vita. La melatonina, attraverso l'interazione con i recettori MT1 presenti nei neuroni noradrenergici del locus coeruleus, sembra inserirsi direttamente all'interno di questa rete di regolazione, contribuendo non soltanto all'organizzazione del sonno REM ma anche alla protezione a lungo termine di uno dei sistemi neuronali più importanti per la salute cerebrale.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come il locus coeruleus rappresenti uno dei principali centri cerebrali responsabili della produzione di noradrenalina e della regolazione dello stato di vigilanza. Tuttavia, per comprendere pienamente il funzionamento di questo sistema è necessario risalire a monte e identificare chi controlla l'attività del locus coeruleus stesso. Le ricerche degli ultimi decenni hanno mostrato che uno dei suoi più importanti regolatori è rappresentato da un piccolo gruppo di neuroni localizzati nell'ipotalamo laterale: i neuroni produttori di orexina, nota anche come ipocretina.

La scoperta dell'orexina ha profondamente modificato la comprensione della fisiologia del sonno. Inizialmente questo neuropeptide era stato associato soprattutto al controllo dell'appetito e dell'equilibrio energetico. Con il passare degli anni è però emerso che la sua funzione principale consiste nel coordinare lo stato di vigilanza dell'organismo con le necessità biologiche del momento. I neuroni orexinergici agiscono infatti come una sorta di centrale di integrazione che raccoglie informazioni provenienti dal metabolismo, dalle emozioni, dal sistema della ricompensa e dall'ambiente esterno, trasformandole in segnali capaci di modulare il livello di attivazione cerebrale (Sakurai, 2007) [24].

Questa funzione appare particolarmente logica da un punto di vista evolutivo. Un organismo che si trova in condizioni di carenza energetica, che percepisce un pericolo o che deve ricercare attivamente risorse alimentari non può permettersi di ridurre il proprio livello di vigilanza. In queste circostanze il sistema orexinergico aumenta la propria attività, favorendo uno stato di attenzione sostenuta e promuovendo comportamenti orientati alla sopravvivenza. Al contrario, durante il sonno, e in particolare durante il sonno REM, l'attività dei neuroni dell'orexina si riduce drasticamente (Sakurai, 2007) [24].

Nonostante il numero relativamente ridotto di neuroni orexinergici presenti nell'ipotalamo laterale, le loro proiezioni raggiungono numerose regioni cerebrali coinvolte nella regolazione della vigilanza. Tra tutte queste strutture, il locus coeruleus rappresenta probabilmente il bersaglio più importante. Le analisi neuroanatomiche hanno infatti dimostrato che il locus coeruleus riceve una delle più dense innervazioni orexinergiche dell'intero cervello. Le fibre provenienti dall'ipotalamo laterale formano numerose sinapsi eccitatorie dirette sui neuroni noradrenergici del locus coeruleus, creando un collegamento anatomico estremamente robusto tra i due sistemi (Horvath et al., 1999) [21].

Le osservazioni al microscopio elettronico hanno evidenziato che praticamente tutti i neuroni noradrenergici del locus coeruleus ricevono contatti sinaptici provenienti da terminali contenenti orexina. Ancora più interessante è il fatto che queste sinapsi presentano caratteristiche tipiche delle connessioni eccitatorie, suggerendo che il sistema orexinergico sia progettato per aumentare direttamente l'attività dei neuroni del locus coeruleus; le successive registrazioni elettrofisiologiche hanno confermato questa ipotesi. Quando l'orexina viene applicata direttamente sui neuroni del locus coeruleus, la loro frequenza di scarica aumenta in modo rapido e consistente. Tale effetto è il risultato sia di una depolarizzazione della membrana cellulare sia di una riduzione dei meccanismi che normalmente limitano l'eccitabilità neuronale. In altre parole, l'orexina rende i neuroni noradrenergici più attivi e più propensi a mantenere elevati livelli di vigilanza (Horvath et al., 1999) [21].

Questi risultati sono stati ulteriormente confermati da studi successivi che hanno analizzato il ruolo dell'orexina A, una delle due principali forme biologicamente attive del peptide. Le microiniezioni di orexina A direttamente nel locus coeruleus determinano un marcato aumento della veglia, accompagnato da una significativa riduzione del sonno REM e del sonno profondo. In alcuni esperimenti, l'incremento dello stato di veglia ha raggiunto valori superiori al 70%, dimostrando la straordinaria potenza di questo sistema di attivazione neuronale; particolarmente interessante è il fatto che tali effetti risultano mediati principalmente dal recettore orexinergico di tipo 1 (OX1R). Ciò suggerisce che la comunicazione tra ipotalamo laterale e locus coeruleus avvenga attraverso un meccanismo altamente specializzato, ottimizzato per promuovere rapidamente lo stato di veglia quando le condizioni fisiologiche lo richiedono (Hagan et al., 1999) [22].

Il ruolo del circuito orexina–locus coeruleus emerge con particolare chiarezza quando si analizzano le transizioni tra veglia e sonno REM. Come visto nel paragrafo precedente, il locus coeruleus è praticamente silente durante il sonno REM. L'attivazione orexinergica produce invece l'effetto opposto: aumenta l'attività dei neuroni noradrenergici e rende più difficile l'ingresso in questa fase del sonno. Uno studio dedicato specificamente a questo fenomeno ha dimostrato che la somministrazione locale di orexina A nel locus coeruleus sopprime il sonno REM in maniera dose-dipendente, mentre aumenta simultaneamente la durata della veglia. Questo effetto è accompagnato da una marcata attivazione neuronale documentata sia elettrofisiologicamente sia attraverso l'aumento dell'espressione di una proteina specifica (Bourgin et al., 2000) [23].

Queste osservazioni hanno contribuito a chiarire uno dei meccanismi attraverso cui il cervello stabilizza gli stati comportamentali. Quando il sistema orexinergico è attivo, il locus coeruleus continua a produrre noradrenalina, mantenendo elevato il livello di arousal e impedendo l'intrusione di fenomeni REM durante la veglia. Quando invece l'attività orexinergica si riduce, come avviene fisiologicamente durante la notte, il locus coeruleus può progressivamente diminuire la propria attività, favorendo il passaggio alle diverse fasi del sonno (Bourgin et al., 2000) [23].

L'importanza di questo circuito emerge in modo ancora più evidente osservando ciò che accade nella narcolessia (un disturbo neurologico del sonno che provoca forte sonnolenza durante il giorno). Questa patologia è caratterizzata dalla perdita selettiva dei neuroni orexinergici dell'ipotalamo laterale. In assenza dell'azione stabilizzatrice dell'orexina, il cervello perde la capacità di mantenere una separazione netta tra sonno e veglia. Di conseguenza compaiono sonnolenza diurna, frammentazione del sonno e fenomeni REM che irrompono inappropriatamente durante la veglia, come avviene negli episodi di cataplessia (una perdita improvvisa e temporanea della forza muscolare) (Sakurai, 2007) [24].

Uno studio particolarmente elegante ha permesso di identificare i principali circuiti responsabili di questi fenomeni. Ripristinando selettivamente la segnalazione orexinergica in differenti popolazioni neuronali di modelli murini narcolettici, i ricercatori hanno osservato che il recupero della trasmissione dell'orexina nei neuroni noradrenergici del locus coeruleus migliora significativamente il consolidamento della veglia. L'effetto risultava direttamente proporzionale al numero di neuroni del locus coeruleus nei quali era stata ripristinata la sensibilità all'orexina. Questo risultato ha dimostrato che il locus coeruleus rappresenta uno dei principali effettori attraverso cui il sistema orexinergico mantiene uno stato di vigilanza continuo e stabile (Hasegawa et al., 2014) [25].

Nel loro insieme, queste evidenze descrivono l'ipotalamo laterale come una sorta di centro di comando capace di modulare continuamente il livello di vigilanza dell'organismo. Attraverso il rilascio di orexina, esso attiva il locus coeruleus, aumenta la produzione di noradrenalina e sostiene lo stato di veglia quando l'organismo deve rimanere attento all'ambiente circostante. Questo sistema rappresenta il contrappeso fisiologico dei meccanismi che favoriscono il sonno descritti nei paragrafi precedenti. Da una parte la melatonina e il recettore MT1 contribuiscono a ridurre l'attività del locus coeruleus e a facilitare il sonno REM; dall'altra, l'orexina esercita un'azione opposta, stimolando i neuroni noradrenergici e promuovendo la vigilanza. Il delicato equilibrio tra queste forze contrapposte consente al cervello di alternare in modo ordinato e stabile gli stati di sonno e di veglia.

Nei paragrafi precedenti abbiamo visto come il locus coeruleus e il sistema orexinergico rappresentino alcuni dei principali promotori della vigilanza. Rimane però una domanda fondamentale: in che modo la melatonina, il segnale biologico della notte, riesce a contrastare questi potenti sistemi di attivazione cerebrale e favorire il sonno?

Per molti anni la risposta è rimasta incompleta. Era noto che la melatonina favorisse il sonno e che l'orexina sostenesse la veglia, ma il collegamento diretto tra questi due sistemi neurobiologici non era stato ancora chiarito. Le ricerche più recenti hanno però identificato un importante punto di incontro anatomico e funzionale all'interno dell'ipotalamo laterale perifornicale, una regione che ospita gran parte dei neuroni orexinergici responsabili del mantenimento dello stato di vigilanza (Sharma et al., 2018) [26].

Per comprendere l'importanza di questa scoperta è utile ricordare che i neuroni dell'orexina funzionano come una sorta di acceleratore della coscienza. Quando sono attivi, stimolano numerosi sistemi dell'arousal, tra cui il locus coeruleus, i nuclei serotoninergici del rafe, i sistemi colinergici del tronco encefalico e altre strutture coinvolte nella vigilanza. Attraverso queste connessioni diffuse, essi contribuiscono a mantenere il cervello in uno stato di attivazione stabile e coerente con le richieste dell'ambiente circostante (Hung e Yamanaka, 2023) [27].

Le moderne tecniche di immunofluorescenza hanno dimostrato che questi neuroni esprimono recettori MT1 per la melatonina. Questa osservazione suggerisce che il sistema melatoninergico possa esercitare un controllo diretto sui principali neuroni promotori della veglia attraverso un meccanismo altamente selettivo. La verifica sperimentale di questa ipotesi ha prodotto risultati particolarmente interessanti. Quando la melatonina viene somministrata direttamente nell'ipotalamo laterale perifornicale, si osserva un aumento significativo del sonno non-REM accompagnato da una riduzione della veglia. Parallelamente, l'attività dei neuroni orexinergici diminuisce drasticamente, come dimostrato dalla marcata riduzione dell'espressione del marcatore neuronale c-Fos (proteina utilizzata come marcatore dell’attivazione neuronale). In altre parole, la melatonina sembra letteralmente abbassare il volume di uno dei principali sistemi cerebrali responsabili del mantenimento della vigilanza (Sharma et al., 2018) [26].

Particolarmente significativo è il fatto che l'effetto opposto si osservi quando la segnalazione melatoninergica viene bloccata. L'inibizione farmacologica dei recettori della melatonina nell'ipotalamo laterale determina infatti un aumento della veglia e una riduzione della propensione al sonno. Questo risultato suggerisce che il controllo esercitato dalla melatonina sui neuroni dell'orexina non rappresenti un fenomeno artificiale osservabile soltanto in laboratorio, ma costituisca un meccanismo fisiologico normalmente attivo durante la notte (Sharma et al., 2018) [26].

Questa scoperta ha contribuito a ridefinire il modo in cui viene interpretata l'azione della melatonina. Per lungo tempo si è immaginato che l'ormone agisse principalmente come un segnale circadiano capace di informare il cervello dell'arrivo della notte. Oggi appare sempre più evidente che la melatonina svolga anche un ruolo attivo nella modulazione dei circuiti neuronali che governano gli stati di coscienza. In questa prospettiva, il sonno non deriverebbe soltanto dalla presenza di un segnale temporale favorevole, ma anche dalla progressiva disattivazione dei sistemi che sostengono la veglia.

L'importanza di questo meccanismo diventa ancora più evidente osservando il comportamento fisiologico dei neuroni orexinergici durante il ciclo sonno-veglia. Le registrazioni elettrofisiologiche e le moderne tecniche di imaging hanno mostrato che questi neuroni raggiungono la massima attività durante la veglia attiva, l'esplorazione dell'ambiente, l'esposizione a nuovi stimoli e i comportamenti motivati. Al contrario, la loro attività diminuisce progressivamente durante la veglia tranquilla e diventa minima durante il sonno non-REM. Tale andamento suggerisce che l'inibizione dell'orexina rappresenti uno dei passaggi fondamentali che consentono al cervello di transitare dalla vigilanza al sonno (Hung e Yamanaka, 2023) [27].

Le evidenze genetiche rafforzano ulteriormente questa interpretazione. I modelli animali privi di orexina o dei suoi recettori mostrano infatti una marcata instabilità degli stati di coscienza, con frammentazione della veglia, episodi di sonno REM precoce e manifestazioni simili alla narcolessia umana. Queste osservazioni dimostrano che il sistema orexinergico rappresenta uno dei principali meccanismi attraverso cui il cervello mantiene la continuità dello stato di veglia (Hung e Yamanaka, 2023) [27].

Da questa prospettiva emerge un quadro particolarmente elegante della fisiologia del sonno. Durante il giorno l'attività dei neuroni orexinergici contribuisce a sostenere la vigilanza e ad attivare sistemi come il locus coeruleus e la trasmissione noradrenergica. Con l'arrivo della notte, l'aumento della secrezione di melatonina permette di ridurre progressivamente questa attività attraverso i recettori MT1 espressi sui neuroni dell'orexina. La diminuzione dell'attività orexinergica si traduce quindi in una minore stimolazione dei sistemi dell'arousal, facilitando l'ingresso nel sonno e la sua stabilizzazione (Sharma et al., 2018) [26].

L'importanza clinica di questo rapporto è stata confermata anche da studi farmacologici recenti. L'osservazione che agonisti dei recettori della melatonina e antagonisti dei recettori dell'orexina producano benefici simili in diverse condizioni patologiche suggerisce infatti che entrambi gli approcci terapeutici possano convergere sugli stessi circuiti neurobiologici. In uno studio condotto su pazienti anziani ricoverati per ictus, la somministrazione precoce di un agonista del recettore della melatonina o di antagonisti dei recettori dell'orexina è risultata associata a una significativa riduzione dell'incidenza di sintomi deliranti. Gli autori hanno ipotizzato che tale beneficio derivi almeno in parte dal miglioramento della qualità del sonno e dalla normalizzazione del ritmo sonno-veglia, confermando l'importanza dell'equilibrio tra sistema melatoninergico e sistema orexinergico nella stabilità delle funzioni cognitive (Miyoshi et al., 2024) [28].

Queste osservazioni aprono prospettive terapeutiche particolarmente interessanti. Se la melatonina favorisce il sonno riducendo l'attività dei neuroni dell'orexina e se gli antagonisti dei recettori orexinergici producono effetti clinici simili attraverso un meccanismo differente, diventa plausibile considerare questi due sistemi come parti complementari di una stessa rete biologica. In tale modello, la melatonina rappresenterebbe il segnale fisiologico che comunica l'arrivo della notte, mentre l'orexina costituirebbe il principale sistema che deve essere progressivamente silenziato affinché il sonno possa emergere in modo stabile ed efficace.

Nel complesso, le evidenze disponibili indicano che il rapporto tra melatonina e orexina rappresenta uno dei principali punti di incontro tra il sistema circadiano e i circuiti neuronali della vigilanza. Attraverso l'attivazione dei recettori MT1 presenti nell'ipotalamo laterale, la melatonina sembra infatti inibire direttamente uno dei più potenti promotori della veglia presenti nel cervello. Questo meccanismo consente di collegare il segnale biologico della notte alla riduzione dell'arousal neuronale, creando le condizioni necessarie affinché il sonno possa svilupparsi in modo fisiologico e coordinato.

Fino a questo momento abbiamo seguito il percorso della melatonina all'interno dei circuiti cerebrali che regolano il sonno, osservando come essa interagisca con il locus coeruleus, con la noradrenalina e con il sistema orexinergico dell'ipotalamo laterale. A questo punto potrebbe nascere spontaneamente una convinzione errata: immaginare che i recettori MT1 siano confinati quasi esclusivamente al cervello e che la loro funzione principale sia quella di regolare il sonno. In realtà, le ricerche degli ultimi anni hanno rivelato una realtà molto più affascinante e complessa. I recettori MT1 sono distribuiti in numerosi organi e tessuti dell'organismo e partecipano alla regolazione di processi biologici che coinvolgono il metabolismo, il sistema cardiovascolare, l'immunità, la funzione endocrina e persino la protezione cellulare contro lo stress ossidativo (Jockers et al., 2016) [29]; (Slominski et al., 2012) [31].

Dal punto di vista strutturale, il recettore MT1 appartiene alla grande famiglia dei recettori accoppiati a proteine G. Quando la melatonina si lega a questo recettore, viene attivata una cascata di segnali intracellulari che modifica il comportamento della cellula. Tra gli effetti più importanti vi sono la riduzione dei livelli intracellulari di AMP ciclico (molecola che trasmette segnali all’interno delle cellule, regolando importanti funzioni), la modulazione delle protein chinasi (enzima che regola l’attività di altre proteine aggiungendo gruppi fosfato), il controllo dei flussi ionici (movimento di particelle elettricamente cariche (ioni) attraverso la membrana cellulare) e la regolazione dell'espressione genica. In alcuni tessuti il recettore può inoltre attivare la via della fosfolipasi C (un enzima che trasforma alcuni grassi della membrana cellulare in segnali chimici) e della proteina chinasi C, ampliando ulteriormente la varietà delle risposte biologiche possibili (Jockers et al., 2016) [29]; (Tripathy e Bhattamisra, 2025) [33].

Uno dei sistemi periferici più ricchi di segnalazione melatoninergica è rappresentato dal tratto gastrointestinale. Per molti anni si è ritenuto che la ghiandola pineale fosse la principale fonte di melatonina dell'organismo. Oggi sappiamo che l'intestino produce quantità di melatonina estremamente elevate, spesso superiori a quelle presenti nel circolo sanguigno. Gli studi condotti sui tessuti umani hanno identificato il recettore MT1 lungo tutto il tratto gastrointestinale, compreso l'epitelio intestinale, il plesso mioenterico, il plesso sottomucoso (rete di neuroni situata tra gli strati muscolari dell’intestino) e le strutture vascolari della parete intestinale (Söderquist et al., 2015) [30].

Questa distribuzione suggerisce che la melatonina partecipi direttamente alla regolazione della motilità intestinale, della secrezione digestiva, della funzione barriera e della comunicazione tra sistema nervoso enterico e apparato digerente. In altre parole, il tratto gastrointestinale non rappresenta soltanto un organo bersaglio della melatonina, ma un vero e proprio sistema melatoninergico periferico dotato di una notevole autonomia funzionale (Söderquist et al., 2015) [30]; (Slominski et al., 2012) [31].

Particolarmente interessante è la presenza dei recettori MT1 anche nel pancreas endocrino. Le cellule delle isole pancreatiche esprimono infatti componenti completi della segnalazione melatoninergica. Questa osservazione ha attirato l'attenzione dei ricercatori poiché collega direttamente la melatonina al controllo del metabolismo glucidico. Attraverso i suoi recettori, la melatonina contribuisce alla modulazione della secrezione insulinica e alla sincronizzazione circadiana del metabolismo energetico. Alterazioni della segnalazione melatoninergica sono state associate a insulino-resistenza, alterata funzione delle cellule β e maggiore rischio di diabete mellito di tipo 2 (Söderquist et al., 2015) [30]; (Tripathy e Bhattamisra, 2025) [33].

Anche il sistema cardiovascolare possiede una significativa espressione di recettori MT1. Questi recettori sono stati identificati nella parete dei vasi sanguigni, sia a livello delle cellule muscolari lisce sia dell'endotelio. Le ricerche indicano che l'attivazione di MT1 è generalmente associata a fenomeni vasocostrittori mediati dalla riduzione dell'AMP ciclico e dalla modulazione dei canali del potassio calcio-dipendenti. Questo meccanismo contribuisce alla regolazione fine del tono vascolare e della pressione arteriosa, integrando i segnali circadiani con le necessità emodinamiche dell'organismo (da Rocha-Carvalho et al., 2025) [32]; (Slominski et al., 2012) [31].

L'interesse per questi effetti è aumentato osservando che l'espressione dei recettori MT1 tende a diminuire con l'invecchiamento e in diverse condizioni cardiovascolari patologiche. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la progressiva perdita di sensibilità alla melatonina possa contribuire alle alterazioni vascolari associate all'età, favorendo disfunzione endoteliale, aumento della rigidità arteriosa e ridotta capacità di adattamento ai ritmi circadiani (da Rocha-Carvalho et al., 2025) [32].

Un altro ambito particolarmente rilevante riguarda il sistema immunitario. Numerose cellule immunitarie esprimono recettori MT1 e rispondono direttamente alla presenza della melatonina. Attraverso questi meccanismi la melatonina può influenzare la proliferazione linfocitaria, la produzione di citochine e la regolazione delle risposte infiammatorie. In particolare, il recettore MT1 sembra essere coinvolto nella modulazione dell'immunità adattativa, contribuendo alla produzione di interleuchina-2 (una proteina del sistema immunitario che stimola la crescita e la moltiplicazione dei linfociti T) e al controllo dell'attività dei linfociti T (Jockers et al., 2016) [29]; (Slominski et al., 2012) [31].

La distribuzione periferica di MT1 si estende inoltre al rene, al tessuto osseo, alla cute, agli organi riproduttivi e alla placenta. Nel rene contribuisce alla regolazione dell'omeostasi idro-elettrolitica e alla protezione dai processi infiammatori. Nel tessuto osseo favorisce l'attività degli osteoblasti e il mantenimento della massa scheletrica. Nella cute partecipa alla protezione contro lo stress ossidativo e alla regolazione della proliferazione cellulare. Durante la gravidanza, la presenza di recettori melatoninergici nella placenta e nell'utero contribuisce alla protezione fetale e alla regolazione dei processi gestazionali (Slominski et al., 2012) [31].

Un aspetto che sta suscitando crescente interesse riguarda il ruolo dei recettori MT1 nelle malattie croniche. Alterazioni dell'espressione recettoriale sono state osservate nella malattia di Alzheimer, nel morbo di Parkinson, nella malattia di Huntington e in alcuni disturbi del neurosviluppo. In molte di queste condizioni si osservano contemporaneamente alterazioni del sonno, dei ritmi circadiani e della funzione metabolica, suggerendo che la disfunzione della segnalazione melatoninergica possa contribuire alla progressione della malattia (Jockers et al., 2016) [29].

Nel complesso, l'insieme delle evidenze disponibili modifica profondamente la tradizionale immagine della melatonina come semplice ormone del sonno. Il recettore MT1 emerge infatti come una componente di una vasta rete biologica distribuita in tutto l'organismo. Attraverso la sua presenza nel cervello, nell'intestino, nel pancreas, nei vasi sanguigni, nel sistema immunitario e in numerosi altri tessuti, esso contribuisce a coordinare funzioni che spaziano dalla regolazione circadiana al metabolismo energetico, dall'immunità alla protezione cellulare. Questa visione sistemica permette di comprendere come il segnale notturno della melatonina non sia destinato esclusivamente al cervello, ma rappresenti un messaggio biologico globale capace di sincronizzare l'intero organismo con il ritmo della giornata.

Per comprendere pienamente molte delle funzioni attribuite alla melatonina è necessario introdurre un processo biologico fondamentale per la sopravvivenza cellulare: l'autofagia. Il termine deriva dal greco e significa letteralmente "mangiare sé stessi", ma questa definizione può risultare fuorviante. L'autofagia non rappresenta infatti un meccanismo autodistruttivo, bensì uno straordinario sistema di manutenzione interna attraverso il quale la cellula identifica, sequestra e degrada componenti danneggiati, proteine mal ripiegate e organelli non più funzionanti, per poi riutilizzarne i costituenti nella produzione di nuove strutture cellulari (Coto-Montes et al., 2012) [34]; (Boga et al., 2019) [35].

Si potrebbe paragonare questo processo a ciò che accade in una città ben organizzata. Ogni giorno vengono raccolti rifiuti, eliminati materiali danneggiati e recuperate materie prime utili per nuove costruzioni. Se questo sistema di raccolta e riciclo dovesse interrompersi, le strade finirebbero progressivamente per riempirsi di detriti, compromettendo il funzionamento dell'intera città. Allo stesso modo, quando l'autofagia viene alterata, le cellule accumulano strutture danneggiate che favoriscono infiammazione, disfunzione metabolica, invecchiamento e malattia (Coto-Montes et al., 2012) [34].

Negli ultimi anni è emerso che la melatonina rappresenta uno dei più importanti regolatori fisiologici di questo sistema. Inizialmente si riteneva che il suo ruolo fosse limitato alla neutralizzazione diretta dei radicali liberi e alla regolazione del ritmo sonno-veglia. Le evidenze più recenti hanno invece dimostrato che la melatonina interviene a un livello molto più profondo, coordinando numerosi meccanismi cellulari coinvolti nel controllo della qualità intracellulare (Boga et al., 2019) [35]; (Lei et al., 2024) [38].

Uno degli elementi che collega strettamente melatonina e autofagia è lo stress ossidativo. Durante il normale metabolismo cellulare vengono continuamente generate specie reattive dell'ossigeno, comunemente chiamate ROS. In quantità fisiologiche queste molecole svolgono importanti funzioni di segnalazione. Quando però la loro produzione supera la capacità difensiva della cellula, si accumulano danni a proteine, lipidi, DNA e mitocondri. In queste condizioni l'autofagia viene attivata come meccanismo di emergenza per eliminare le strutture compromesse e ripristinare l'omeostasi cellulare (Coto-Montes et al., 2012) [34]; (Lei et al., 2024) [38].

La melatonina partecipa attivamente a questo processo attraverso numerose vie molecolari. Tra le più importanti vi sono l'attivazione di AMPK, uno dei principali sensori energetici cellulari, e l'inibizione di mTOR, una proteina che normalmente sopprime l'autofagia quando le risorse energetiche sono abbondanti. Attraverso questa regolazione, la melatonina favorisce l'attivazione di ULK1 (una proteina che avvia l’autofagia) e l'avvio della formazione degli autofagosomi, le strutture che inglobano il materiale da degradare (Qiu et al., 2026) [40]; (Zhu et al., 2025) [39].

Tra le varie forme di autofagia, una delle più importanti è la mitofagia, un processo selettivo dedicato esclusivamente alla rimozione dei mitocondri danneggiati. I mitocondri costituiscono le principali centrali energetiche della cellula, ma sono anche una delle maggiori fonti intracellulari di radicali liberi. Quando diventano disfunzionali possono trasformarsi da produttori di energia a generatori di danno cellulare. Per questo motivo l'organismo ha sviluppato sofisticati sistemi di controllo della qualità mitocondriale che consentono di eliminare selettivamente gli organelli compromessi e sostituirli con nuovi mitocondri funzionali (Coto-Montes et al., 2012) [34]; (Lei et al., 2024) [38].

Le evidenze più recenti suggeriscono che la melatonina svolga un ruolo particolarmente importante proprio nel controllo della qualità mitocondriale. Oltre a proteggere direttamente i mitocondri dai danni ossidativi, essa regola la fusione e la fissione mitocondriale, promuove la biogenesi di nuovi organelli e stimola la mitofagia attraverso sistemi specifici. Questo insieme coordinato di meccanismi consente di preservare l'efficienza energetica della cellula e di limitare l'accumulo di strutture disfunzionali (Lei et al., 2024) [38]; (Zhu et al., 2025) [39].

Un aspetto particolarmente affascinante emerso dalle ricerche è che la melatonina non si comporta come un semplice interruttore che attiva sempre l'autofagia. Al contrario, essa agisce come un regolatore adattativo: quando il flusso autofagico è insufficiente e la cellula accumula strutture danneggiate, la melatonina tende a potenziarlo; quando invece l'autofagia diventa eccessiva e rischia di trasformarsi in un meccanismo autodistruttivo, la melatonina può limitarla. In altre parole, il suo obiettivo non è aumentare o ridurre l'autofagia in modo indiscriminato, ma mantenere l'equilibrio ottimale necessario alla sopravvivenza cellulare (Boga et al., 2019) [35]; (Zhu et al., 2025) [39]; (Lei et al., 2024) [38].

Questa natura bidirezionale appare particolarmente evidente nel sistema nervoso. Le malattie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson sono caratterizzate dall'accumulo progressivo di proteine aggregate e mitocondri danneggiati. In questi contesti la melatonina favorisce l'autofagia e la mitofagia, facilitando la rimozione delle strutture patologiche, migliorando la funzione mitocondriale e riducendo la neuroinfiammazione. In altri scenari neurologici, tuttavia, un'eccessiva attivazione dell'autofagia può contribuire alla morte neuronale; in tali condizioni la melatonina sembra esercitare un effetto moderatore, contribuendo a ristabilire l'equilibrio cellulare (Zhu et al., 2025) [39]; (Boga et al., 2019) [35].

La stessa capacità regolatoria è stata osservata nel fegato. In un modello murino di steatoepatite associata a obesità e ipossia intermittente cronica, una condizione frequentemente osservata nei soggetti affetti da sindrome delle apnee ostruttive del sonno, la melatonina ha ridotto il danno epatico ripristinando l'attività autofagica. Il recupero del flusso autofagico si è associato a una riduzione dell'infiammazione, a un miglioramento della struttura del fegato e a una minore progressione della malattia metabolica (Ren et al., 2019) [36].

Anche il tessuto osseo sembra beneficiare di questa regolazione. In modelli di osteoporosi diabetica, l'iperglicemia cronica compromette la capacità rigenerativa delle cellule staminali mesenchimali (cellule immature capaci di trasformarsi in diversi tipi di cellule, come quelle delle ossa, della cartilagine e del tessuto adiposo) e favorisce uno stato infiammatorio persistente. La melatonina è risultata in grado di attivare la via NRF2-autofagia, ridurre lo stress ossidativo e promuovere la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo antinfiammatorio M2. Questo cambiamento del microambiente cellulare ha favorito la differenziazione osteogenica e il miglioramento della formazione ossea (Zhang et al., 2026) [41].

Particolarmente interessante è il ruolo dell'autofagia anche in ambito oncologico. Le cellule tumorali utilizzano frequentemente i meccanismi autofagici per sopravvivere in ambienti ostili caratterizzati da carenza di nutrienti, ipossia e stress metabolico. In alcuni contesti la melatonina sembra sfruttare proprio questo sistema per contrastare la crescita neoplastica. Nelle cellule di neuroblastoma, ad esempio, essa induce una forma di autofagia citotossica attraverso l'attivazione dell'asse Pak2/AMPK/mTOR e la modulazione dello stress del reticolo endoplasmatico, contribuendo alla soppressione della crescita tumorale (Qiu et al., 2026) [40].

Risultati analoghi sono stati osservati nel carcinoma del colon-retto. In questo modello la melatonina aumenta la produzione di specie reattive dell'ossigeno, attiva la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico e induce l'espressione di specifiche proteine autofagiche. Sono emerse anche modifiche delle vie AMPK e PI3K/AKT/mTOR. L'esito finale è un’attivazione dell'autofagia associata alla morte delle cellule tumorali, suggerendo un possibile ruolo della melatonina come coadiuvante nelle strategie terapeutiche oncologiche (Chok et al., 2021) [37].

Nel complesso, le evidenze attualmente disponibili mostrano che la melatonina rappresenta molto più di un semplice regolatore del sonno. Attraverso il controllo dell'autofagia e della mitofagia, essa interviene in alcuni dei più importanti meccanismi di mantenimento dell'omeostasi cellulare. La capacità di modulare AMPK, mTOR e numerose altre vie di segnalazione permette alla melatonina di adattare la risposta cellulare alle esigenze specifiche di ciascun tessuto e di ciascuna condizione patologica. In questa prospettiva, l'autofagia appare come uno dei principali strumenti attraverso cui la melatonina protegge l'organismo dall'invecchiamento, dalla disfunzione metabolica, dalla neurodegenerazione e dal danno cellulare cronico.

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come la melatonina possa influenzare l'autofagia attraverso numerose vie di segnalazione intracellulari, tra cui AMPK e mTOR. Per comprendere fino in fondo questo meccanismo è necessario soffermarsi su uno dei più importanti sensori metabolici presenti nell'organismo: la proteina chinasi attivata da AMP, meglio conosciuta come AMPK.

Ogni cellula del corpo umano si trova costantemente di fronte a una sfida fondamentale: bilanciare il consumo e la produzione di energia. Quando l'energia disponibile è abbondante, la cellula può investire risorse nella crescita, nella sintesi proteica e nella proliferazione. Quando invece le riserve energetiche diminuiscono, diventa necessario adottare strategie di risparmio e recupero. In questo contesto AMPK svolge il ruolo di una vera e propria centralina di controllo metabolico, capace di monitorare continuamente il rapporto tra AMP e ATP (due molecole legate alla disponibilità dell’energia cellulare) e di adattare il comportamento cellulare alle condizioni energetiche del momento (Smiles et al., 2024) [43]; (Mandic et al., 2025) [45].

Si potrebbe paragonare AMPK a un sofisticato sistema di gestione delle emergenze installato in una grande città. Quando le risorse energetiche sono sufficienti, le attività procedono normalmente. Se invece si verifica una carenza di energia, il sistema interviene immediatamente riducendo i consumi non essenziali e attivando meccanismi destinati a ripristinare l'equilibrio. Questo principio rappresenta il fondamento biologico dell'azione di AMPK (Mandic et al., 2025) [45].

Per svolgere questa funzione, AMPK opera in stretta collaborazione con un altro importante regolatore metabolico: mTORC1. Se AMPK rappresenta il sensore della scarsità energetica, mTORC1 può essere considerato il promotore della crescita cellulare. Quando nutrienti ed energia sono abbondanti, mTORC1 favorisce la sintesi proteica, la proliferazione e l'anabolismo. Quando invece l'energia diminuisce, AMPK interviene sopprimendo l'attività di mTORC1 e orientando il metabolismo verso processi di conservazione e recupero delle risorse (Smiles et al., 2024) [43]; (Al-Kuraishy et al., 2025) [46].

Questa relazione antagonista rappresenta uno dei più importanti checkpoint metabolici dell'intero organismo. Attraverso la fosforilazione di proteine come TSC2, AMPK è in grado di ridurre l'attività di mTORC1, interrompendo temporaneamente programmi cellulari ad alto consumo energetico e favorendo l'attivazione di vie cataboliche orientate alla sopravvivenza (Smiles et al., 2024) [43]; (Mandic et al., 2025) [45].

Tra i principali bersagli di questa regolazione si trova ULK1, una chinasi considerata il punto di partenza del programma autofagico. ULK1 rappresenta il nodo di convergenza attraverso cui AMPK e mTOR comunicano con il sistema dell'autofagia. In presenza di nutrienti abbondanti, mTORC1 fosforila ULK1 in siti inibitori, impedendo l'avvio dell'autofagia. Quando invece le risorse energetiche diminuiscono, AMPK modifica ULK1 attraverso differenti eventi di fosforilazione che consentono l'attivazione del programma autofagico e l'inizio della formazione degli autofagosomi (Smiles et al., 2024) [43].

Per molti anni questa relazione è stata interpretata secondo un modello relativamente semplice: carenza energetica, attivazione di AMPK, inibizione di mTOR, attivazione di ULK1 e conseguente induzione dell'autofagia. Questo paradigma ha dominato la letteratura scientifica per oltre due decenni ed è stato confermato da numerosi studi sperimentali condotti su cellule, modelli animali e tessuti umani (Kim, 2024) [44]; (Mandic et al., 2025) [45].

Secondo questa visione classica, l'autofagia rappresenta uno strumento attraverso cui la cellula recupera nutrienti e substrati energetici durante periodi di stress metabolico. Eliminando organelli danneggiati, aggregati proteici e altre componenti non più funzionali, la cellula può riciclare materiali preziosi e utilizzarli per sostenere le proprie funzioni vitali (Mandic et al., 2025) [45].

Da queste osservazioni è nato un nuovo modello interpretativo. Secondo questa prospettiva, AMPK non sarebbe semplicemente un attivatore dell'autofagia, ma un regolatore dinamico capace di decidere quando e in quale misura il processo debba essere attivato. Durante una fase iniziale di severa deplezione energetica, AMPK potrebbe preservare il macchinario autofagico mantenendo proteine come ULK1 in uno stato funzionalmente pronto ma temporaneamente inattivo. Una volta ristabilite condizioni energetiche più favorevoli, l'autofagia potrebbe essere avviata in modo più efficiente e sostenibile (Kim, 2024) [44].

Questo concetto è stato definito da alcuni autori come mantenimento della "competenza autofagica". In altre parole, AMPK non controllerebbe soltanto l'accensione o lo spegnimento dell'autofagia, ma garantirebbe che l'intero sistema rimanga pronto a rispondere quando le condizioni metaboliche lo consentono (Kim, 2024) [44]; (Mandic et al., 2025) [45].

Anche nel muscolo scheletrico l'asse AMPK/mTOR/autofagia riveste un ruolo centrale. Durante l'esercizio fisico l'aumento del consumo energetico determina l'attivazione di AMPK, la soppressione di mTORC1 e la stimolazione coordinata dell'autofagia e della biogenesi lisosomiale (il processo con cui le cellule producono nuovi lisosomi, piccoli organelli che degradano e riciclano sostanze di scarto). Questo processo favorisce la rimozione di proteine danneggiate e mitocondri disfunzionali, migliorando la qualità cellulare, la sensibilità insulinica e la flessibilità metabolica. Nell'obesità sarcopenica tali adattamenti contribuiscono simultaneamente alla conservazione della massa muscolare e alla riduzione dell'accumulo adiposo (Zhang et al., 2026) [42].

L'importanza di AMPK emerge anche nelle malattie cardiovascolari. Nell'aterosclerosi, l'attivazione cronica di mTOR e la compromissione dell'autofagia favoriscono disfunzione endoteliale, infiammazione vascolare e progressione della placca aterosclerotica. Al contrario, l'attivazione di AMPK migliora il metabolismo lipidico, riduce la produzione di citochine infiammatorie e favorisce il ripristino dell'autofagia fisiologica, contribuendo alla protezione della parete vascolare (Al-Kuraishy et al., 2025) [46].

Nel complesso, le evidenze attuali mostrano che AMPK rappresenta molto più di un semplice sensore energetico. Essa costituisce uno dei principali direttori d'orchestra dell'omeostasi cellulare, capace di coordinare crescita, sopravvivenza, metabolismo e autofagia attraverso una rete di regolazioni estremamente sofisticata. La visione moderna non descrive più AMPK come un semplice attivatore dell'autofagia, ma come un regolatore contestuale che adatta continuamente la risposta cellulare alle condizioni energetiche del momento. Attraverso il dialogo con mTOR, AMPK contribuisce a mantenere quell'equilibrio dinamico che consente alle cellule di sopravvivere, adattarsi e funzionare correttamente anche in presenza di stress metabolici significativi.

Nel corso dei paragrafi precedenti abbiamo visto come la melatonina sia molto più di un semplice ormone coinvolto nella regolazione del sonno. Le evidenze scientifiche mostrano infatti che essa partecipa al controllo del metabolismo energetico, dell'autofagia, della funzione mitocondriale, della risposta allo stress ossidativo e della sopravvivenza cellulare. Al centro di molte di queste funzioni emerge una via di segnalazione comune, costituita dall'asse MT1–AMPK–mTORC1, che rappresenta uno dei principali meccanismi attraverso cui la melatonina traduce il segnale circadiano in adattamenti biologici concreti.

Quando la melatonina si lega ai suoi recettori, in particolare ad MT1, viene avviata una cascata di eventi intracellulari che porta all'attivazione di AMPK, il principale sensore energetico cellulare. L'attivazione di AMPK segnala alla cellula la necessità di ottimizzare l'utilizzo delle risorse disponibili, riducendo i processi anabolici ad elevato consumo energetico e favorendo meccanismi di adattamento e manutenzione cellulare. Uno dei principali bersagli di questa regolazione è mTORC1, un complesso proteico che promuove crescita, sintesi proteica e accumulo di nutrienti quando le condizioni metaboliche sono favorevoli (Chen et al., 2020) [47]; (Zhang et al., 2019) [50].

In termini semplici, si potrebbe immaginare AMPK e mTORC1 come i due estremi di una bilancia metabolica. Quando prevale mTORC1, la cellula investe energia nella crescita e nella costruzione di nuove strutture. Quando invece viene attivata AMPK, l'organismo privilegia la conservazione delle risorse, il riciclo dei componenti danneggiati e la protezione cellulare. La melatonina sembra possedere la capacità di spostare questa bilancia verso programmi metabolici maggiormente orientati alla resilienza cellulare, soprattutto durante le ore notturne (Wang et al., 2019) [51]; (Chen et al., 2020) [47].

Uno degli esempi più chiari di questo meccanismo proviene dagli studi sulla calcificazione vascolare. In questa condizione patologica, le cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni tendono progressivamente ad assumere caratteristiche simili a quelle delle cellule ossee, favorendo la deposizione di calcio nella parete arteriosa. Chen e collaboratori hanno dimostrato che la melatonina attiva AMPK, inibisce mTORC1 e aumenta l'attività di ULK1, promuovendo l'autofagia e riducendo contemporaneamente la deposizione di calcio e l'attività apoptotica delle cellule vascolari. Quando i ricercatori hanno bloccato AMPK o riattivato artificialmente mTOR, gran parte degli effetti protettivi della melatonina è scomparsa, confermando il ruolo centrale dell'asse AMPK–mTORC1 (Chen et al., 2020) [47].

La stessa architettura molecolare è stata osservata anche nel sistema nervoso. Nelle cellule di neuroblastoma, una forma tumorale particolarmente aggressiva, la melatonina è risultata in grado di aumentare l'espressione della proteina Pak2, che a sua volta attiva AMPK e sopprime la segnalazione di mTOR. In questo contesto l'autofagia non svolge una funzione protettiva per la cellula tumorale, ma contribuisce alla sua eliminazione, suggerendo che la melatonina possa sfruttare l'asse AMPK–mTORC1 per limitare la crescita neoplastica (Qiu et al., 2026) [40].

Le evidenze raccolte nel sistema riproduttivo mostrano una notevole coerenza con questi risultati. Nel corpo luteo delle pecore, la fase caratterizzata dalla maggiore produzione di progesterone coincide con la più elevata espressione dei recettori MT1 e MT2 e con il più intenso flusso autofagico, suggerendo che la melatonina possa sostenere la steroidogenesi (il processo con cui l’organismo trasforma il colesterolo in ormoni steroidei) proprio attraverso la modulazione dell'autofagia mediata dall'asse AMPK–mTOR. In questo scenario l'autofagia non appare come un meccanismo di degradazione fine a sé stesso, ma come uno strumento con cui la cellula luteale ottimizza il proprio metabolismo per sostenere la sintesi ormonale (Duan et al., 2024) [48].

Un quadro analogo emerge nell'ovaio senescente. Con l'avanzare dell'età, l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno, il deterioramento della funzione mitocondriale e l'alterazione dell'omeostasi energetica compromettono progressivamente la qualità ovocitaria. Gli studi condotti su modelli murini hanno dimostrato che la somministrazione cronica di melatonina aumenta il numero di ovociti recuperabili, migliora la qualità embrionale e incrementa la fertilità. Questi effetti risultano strettamente dipendenti dall'attivazione del recettore MT1 e della via AMPK, come dimostrato dalla marcata riduzione della fertilità osservata negli animali privi del recettore MT1. L'attivazione di questo asse si associa inoltre a una riduzione dello stress ossidativo, a una maggiore attività antiossidante e a una migliore conservazione della funzione mitocondriale (Zhang et al., 2019) [50].

Anche il sistema riproduttivo maschile sembra beneficiare della stessa regolazione biologica. Durante la crioconservazione degli spermatozoi, il congelamento e lo scongelamento provocano una massiccia produzione di specie reattive dell'ossigeno che compromette motilità, integrità cellulare e capacità fecondante. Zhu e collaboratori hanno osservato che la melatonina aumenta significativamente la fosforilazione di AMPK, riduce i livelli intracellulari di ROS, limita la perossidazione lipidica e migliora la sopravvivenza degli spermatozoi dopo scongelamento. Il fatto che tali effetti vengano attenuati dal blocco dei recettori della melatonina suggerisce ancora una volta l'esistenza di una connessione funzionale tra MT1, AMPK e i meccanismi di protezione cellulare (Zhu et al., 2019) [49].

Uno degli aspetti più interessanti emersi dalle ricerche riguarda il metabolismo lipidico. Nelle cellule epiteliali mammarie bovine, la melatonina induce un aumento dell'espressione del recettore MT1 e una marcata riduzione della fosforilazione di mTOR e dei suoi principali effettori. Questo cambiamento si accompagna a una diminuzione della sintesi dei trigliceridi, della formazione di goccioline lipidiche intracellulari e dell'accumulo di grasso nel latte. Quando mTOR viene riattivato sperimentalmente, gli effetti della melatonina vengono annullati, dimostrando che la soppressione di mTOR rappresenta il passaggio cruciale di questo meccanismo (Wang et al., 2019) [51].

Considerando nel loro insieme questi risultati, emerge un modello biologico sorprendentemente coerente. In tessuti e condizioni molto differenti tra loro, vasi sanguigni, cervello, ovaio, corpo luteo, spermatozoi e ghiandola mammaria, la melatonina tende a convergere sugli stessi nodi regolatori. L'attivazione dei recettori MT1 favorisce l'attivazione di AMPK; AMPK riduce l'attività di mTORC1; la diminuzione della segnalazione mTORC1 consente l'attivazione di programmi adattativi come l'autofagia, la protezione mitocondriale, il controllo dello stress ossidativo e la regolazione metabolica.

Questa osservazione suggerisce che la melatonina non agisca semplicemente come un segnale del buio, ma come un coordinatore sistemico dell'economia energetica cellulare. Durante la notte, quando l'organismo riduce molte delle attività associate all'ambiente esterno, la melatonina sembra favorire processi di manutenzione, riparazione, riciclo e ottimizzazione metabolica. Attraverso l'asse MT1–AMPK–mTORC1, essa contribuisce a mantenere l'equilibrio tra crescita e conservazione, tra sintesi e riciclo, tra consumo energetico e sopravvivenza cellulare.

Alla luce delle evidenze attualmente disponibili, la via MT1–AMPK– mTORC1 può essere considerata uno dei principali meccanismi biologici attraverso cui la melatonina esercita i propri effetti sistemici. La straordinaria conservazione di questo asse in tessuti diversi suggerisce che esso rappresenti un elemento centrale della fisiologia melatoninergica e un possibile bersaglio terapeutico per numerose condizioni caratterizzate da disfunzione metabolica, alterazione dell'autofagia, stress ossidativo e invecchiamento cellulare.