Psoriasi e segnali che attraversano la pelle

La psoriasi è oggi riconosciuta come una malattia caratterizzata da un’attivazione eccessiva del sistema immunitario, che reagisce anche quando non sarebbe necessario. In un organismo sano, le cellule T regolatrici (Treg) agiscono come un freno fisiologico dell’immunità, mantenendo l’equilibrio tra attivazione e tolleranza. Quando questo freno si allenta, come accade nella psoriasi, l’infiammazione diventa cronica e si autoalimenta, portando alla proliferazione incontrollata dei cheratinociti (cellule principali dell’epidermide che producono cheratina, una proteina che rinforza e protegge la pelle, i capelli e le unghie) e alla comparsa delle caratteristiche lesioni cutanee. È come se il sistema immunitario, invece di spegnere l’allarme una volta risolto il pericolo, continuasse a far suonare la sirena, provocando danno ai propri tessuti.

Gli studi più recenti hanno dimostrato che nei pazienti psoriasici le Treg non sono semplicemente ridotte di numero, ma soprattutto disfunzionali. In condizioni normali, queste cellule inibiscono le T helper 17 (un tipo di cellule effettrici), che producono citochine pro-infiammatorie come IL-17, IL-22 e TNF-α. Nella psoriasi, invece, le Treg perdono la loro capacità soppressiva e in alcuni casi si trasformano esse stesse in cellule Th17, alimentando il processo infiammatorio anziché controllarlo (Kanda et al., 2021) [1]. Si crea così un vero e proprio circolo vizioso immunitario, in cui l’IL-23 favorisce la conversione delle Treg in Th17 e, contemporaneamente, l’IL-17 prodotta da queste ultime inibisce l’espressione di Foxp3 (un gene indispensabile già trattato nel capitolo 6 sul sistema immunitario) per la funzione regolatoria delle Treg. Il risultato è un sistema immune che, privato dei suoi meccanismi di autoregolazione, si comporta come un acceleratore senza freni.

Le ricerche hanno anche mostrato che questa perdita di equilibrio non è solo quantitativa ma epigenetica (insieme dei meccanismi biologici che regolano l’attività dei geni). Le Treg dei pazienti psoriasici, infatti, mostrano una cromatina (DNA organizzato insieme a proteine all’interno del nucleo cellulare) più “aperta” e quindi più attiva, capace di rispondere in modo abnorme agli stimoli infiammatori. Dopo il trattamento con farmaci biologici anti-IL-17, questa iperattività si riduce, segno che l’ambiente infiammatorio stesso può modificare il comportamento delle Treg e che la loro funzione può essere parzialmente ripristinata (Zhang et al., 2025) [2].

In parallelo, studi sperimentali hanno esplorato nuove vie terapeutiche volte non solo a bloccare le citochine pro-infiammatorie, ma a ripristinare l’omeostasi immunitaria (stato di equilibrio dinamico del sistema immunitario). Un esempio innovativo è rappresentato dal peptide dNP2-ctCTLA-4 (molecola sperimentale progettata per entrare nelle cellule immunitarie e attenuarne l’attivazione), che agisce favorendo l’espansione e la stabilizzazione delle Treg, riducendo al tempo stesso la produzione di IL-17 da parte delle cellule Th17 e Tc17 (cellule killer del sistema immunitario). Nei modelli murini (modelli sperimentali che utilizzano il topo o il ratto per studiare le funzioni biologiche e le malattie umane) di psoriasi, il trattamento con questo peptide ha determinato una netta riduzione dell’infiammazione cutanea e un miglioramento clinico superiore rispetto ai tradizionali farmaci biologici (Lee et al., 2023) [3]. Questo approccio suggerisce un cambio di prospettiva: non solo spegnere il fuoco dell’infiammazione, ma riaccendere il sistema di autoregolazione che impedisce all’incendio di ripartire.

In modelli sperimentali di psoriasi, l’applicazione topica di butirrato di sodio (forma salina del butirrato, un acido grasso a catena corta) ha ridotto in modo significativo lo spessore e la desquamazione cutanea, normalizzando la produzione di IL-10 e FOXP3, marcatori di una corretta attività Treg, e sopprimendo le citochine pro-infiammatorie IL-17 e IL-6. Quando le Treg venivano eliminate artificialmente, l’effetto terapeutico del butirrato scompariva, a conferma del suo ruolo centrale nel ripristino dell’equilibrio immunitario (Schwarz et al., 2021) [4].

Anche la vitamina D3 e i suoi analoghi hanno dimostrato la capacità di sostenere la funzione delle Treg: in uno studio comparativo tra l’analogo sintetico della vitamina D (maxacalcitolo) e il corticosteroide betametasone, entrambi hanno ridotto i segni clinici della dermatite psoriasiforme (infiammazione cutanea con caratteristiche simili alla psoriasi), ma solo il maxacalcitolo ha aumentato in modo significativo le cellule Foxp3⁺ e l’espressione di IL-10, rafforzando l’ambiente immunosoppressivo e suggerendo un’azione più profonda sul riequilibrio immunitario (Hau et al., 2018) [5].

Nel loro insieme, queste evidenze descrivono un quadro chiaro: la psoriasi non è solo una reazione eccessiva del sistema immunitario, ma una perdita di regolazione interna. Le Treg, normalmente deputate a mantenere la tolleranza e la calma immunologica, diventano incapaci di esercitare la loro funzione, trasformandosi a volte nei protagonisti dell’infiammazione che dovrebbero contenere. Ripristinare il corretto equilibrio tra Treg e Th17 significa, in definitiva, riportare ordine in un sistema che ha smarrito la propria gerarchia biologica.

È come se in un’orchestra l’intera sezione degli strumenti a fiato iniziasse a suonare fuori tempo, coprendo l’armonia generale: la musica, in questo caso, la risposta immunitaria, perde coerenza, trasformandosi in rumore. Le nuove strategie terapeutiche puntano dunque non solo a silenziare gli strumenti più rumorosi, ma a rieducare il direttore d’orchestra, restituendo al sistema immunitario la capacità di suonare in equilibrio.

Negli ultimi anni è emersa con sempre maggiore chiarezza una verità fondamentale: la psoriasi non è soltanto una malattia della pelle, ma un disturbo sistemico in cui il metabolismo e il sistema immunitario dialogano in modo disfunzionale. La pelle, in questo senso, diventa lo specchio di un’infiammazione che nasce altrove e che si alimenta di processi metabolici alterati, tra cui la resistenza all’insulina.

L’osservazione clinica di un legame tra psoriasi e alterazione del normale metabolismo glucidico risale a diversi decenni fa, ma solo in tempi recenti sono state quantificate le connessioni biologiche che uniscono infiammazione e insulino-resistenza. Studi pionieristici condotti già negli anni ’90 avevano dimostrato che, nei pazienti psoriasici, i livelli di insulina plasmatica aumentavano in modo sproporzionato dopo l’assunzione di glucosio, mentre la velocità di scomparsa del glucosio risultava ridotta, segno evidente di una ridotta sensibilità insulinica (Brenelli et al., 1995) [6]. Anche la risposta del potassio sierico all’insulina appariva compromessa, un dato che suggeriva come il difetto non riguardasse solo il metabolismo degli zuccheri, ma anche altre funzioni cellulari dipendenti dall’ormone.

Con il progredire delle conoscenze, il quadro si è fatto più chiaro: la resistenza all’insulina nei pazienti psoriasici si manifesta anche in assenza di diabete o obesità, e può essere misurata attraverso test di sensibilità specifici. Utilizzando il clamp euglicemico iperinsulinemico, la metodica più precisa disponibile, è stato osservato che la capacità dei tessuti di rispondere all’insulina è significativamente ridotta nei soggetti affetti da psoriasi moderata o severa, anche quando i livelli di glucosio e l’emoglobina glicata restano nella norma (Gyldenløve et al., 2015) [7]. Questo indica che la disfunzione metabolica precede il diabete vero e proprio, rappresentando una sorta di “prediabete infiammatorio”.

In studi più ampi, condotti su migliaia di pazienti, l’associazione tra indice HOMA-IR (indice utilizzato per stimare la resistenza insulinica e la funzionalità delle cellule β del pancreas) e psoriasi è risultata evidente e indipendente da altri fattori di rischio come età o BMI (indice di massa corporea). In una coorte della Women’s Health Initiative seguita per oltre vent’anni, le donne con valori basali di HOMA-IR più elevati hanno mostrato un rischio maggiore di sviluppare psoriasi, suggerendo che la resistenza insulinica non sia solo una conseguenza, ma anche un possibile fattore predisponente alla malattia (Chan et al., 2022) [8].

Questo legame è stato confermato anche da studi trasversali basati su popolazioni rappresentative. L’indice METS-IR, un nuovo parametro che stima la resistenza insulinica integrando glicemia, trigliceridi e BMI, si è dimostrato strettamente associato alla psoriasi: ogni incremento unitario di questo indice comportava un aumento della prevalenza della malattia di circa l’1,7%, con un rischio quasi doppio per i soggetti nel quartile più alto (Liu et al., 2024) [9]. Dati analoghi sono stati ottenuti con l’indice TyG, basato sul rapporto tra trigliceridi e glucosio (parametro oggi utilizzato per riscontrare l’insulino-resistenza) Questi parametri, semplici da calcolare, si sono rivelati ottimi predittori di rischio psoriasico, confermando che la distribuzione del grasso addominale e il metabolismo lipidico giocano un ruolo cruciale nella patogenesi della malattia (Huang et al., 2023) [10].

A livello clinico e biochimico, numerose ricerche hanno mostrato che i pazienti con psoriasi presentano livelli più elevati di insulina a digiuno, fetuina-A (proteina prodotta principalmente dal fegato che agisce come modulatore dell’insulino-resistenza), pentraxina-3 (proteina che rappresenta un importante marcatore di infiammazione sistemica e vascolare) e proteina C-reattiva (uno dei principali marcatori dell’infiammazione sistemica) rispetto ai soggetti sani, e che tali valori aumentano proporzionalmente alla gravità clinica della malattia, misurata con l’indice PASI (indice clinico utilizzato per misurare la gravità e l’estensione della psoriasi). L’associazione tra fetuina-A, un noto inibitore della segnalazione insulinica, e la severità cutanea suggerisce un legame diretto tra infiammazione sistemica e disfunzione metabolica (Uysal et al., 2014) [11].

Altre analisi cliniche hanno evidenziato che anche in soggetti non obesi la psoriasi si accompagna a intolleranza al glucosio e a una marcata riduzione della sensibilità insulinica, in particolare nelle forme tardive (tipo II), più spesso associate a malattia di lunga durata (Ucak et al., 2006) [12]. Parallelamente, studi condotti in India e in altri Paesi emergenti hanno confermato che l’insulino-resistenza può manifestarsi in pazienti con psoriasi anche in assenza di alterazioni glicemiche, configurandosi come una condizione prediabetica silente in cui l’aumento di BMI (indice utilizzato per valutare il peso di una persona in rapporto alla sua altezza) e circonferenza vita sono fattori determinanti (Dhara et al., 2015) [13].

L’impatto sistemico della psoriasi non si limita al metabolismo glucidico. È stato dimostrato che i pazienti psoriasici presentano disfunzione endoteliale precoce (alterazione del normale funzionamento dei vasi sanguigni) e un ridotto rilascio di ossido nitrico vascolare (molecola che favorisce la dilatazione dei vasi sanguigni), segni di un’iniziale alterazione aterosclerotica. In parallelo, l’aumento di HOMA-IR e dei livelli di peptide C (indicatore della produzione endogena di insulina, cioè di quanta insulina il corpo produce da solo) suggerisce che l’infiammazione cronica psoriasica possa compromettere sia la sensibilità all’insulina sia la funzione vascolare, promuovendo così la progressione verso una condizione pre-aterosclerotica (Karadag et al., 2010) [14].

Questa relazione si estende anche alle forme articolari della malattia: nell’artrite psoriasica, infatti, la prevalenza di sindrome metabolica e insulino-resistenza è significativamente più alta rispetto alla popolazione generale, e la loro presenza si associa in modo indipendente a una maggiore gravità della malattia, a un indice di massa corporea più elevato e a un esordio più tardivo della psoriasi (Haroon et al., 2014) [15]. Tutti questi dati convergono verso un’unica interpretazione: l’insulino resistenza è già presente nelle persone affetta da psoriasi, e quindi precede la psoriasi, causandone l’attivazione.

In questa luce, la psoriasi può essere considerata non solo una malattia immunologica, ma anche una forma di infiammazione metabolica cronica. Il controllo dell’asse insulinico, attraverso la dieta, l’attività fisica, la riduzione del grasso viscerale e, quando necessario, l’uso di terapie mirate, diventa pertanto parte integrante della strategia terapeutica globale. Non si tratta solo di curare la pelle, ma di ristabilire un equilibrio interno profondo, riportando l’intero sistema immuno-metabolico verso una condizione di armonia funzionale.

La psoriasi rappresenta uno dei modelli più emblematici di malattia in cui l’infiammazione e il metabolismo si intrecciano. Al centro di questo dialogo si trova la via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR, il nostro pathway dell’insulina che, come abbiamo precedentemente trattato nel corso del capitolo 4, traduce i segnali nutrizionali e ormonali in risposte di crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare.

In condizioni fisiologiche, mTOR agisce come un regolatore della disponibilità energetica: quando i nutrienti e l’insulina sono presenti, il complesso mTORC1 stimola la sintesi proteica e la proliferazione cellulare, mantenendo l’omeostasi tissutale. Tuttavia, nella psoriasi, questo meccanismo si trasforma in un acceleratore patologico, costantemente premuto a causa dell’eccesso di insulina, di citochine infiammatorie e di nutrienti circolanti (Mercurio et al., 2021) [16].

Numerosi studi hanno confermato che la via PI3K/AKT/mTOR risulta iperattiva nelle cellule cutanee dei pazienti psoriasici. Nei cheratinociti, l’attivazione anomala di mTORC1 favorisce una glicolisi accelerata (processo metabolico fondamentale attraverso cui il glucosio viene scomposto all’interno delle cellule), un comportamento simile a quello delle cellule tumorali, e sostiene una proliferazione epidermica incontrollata. I cheratinociti, in questo scenario, si comportano come cellule “nutrizionalmente iperstimolate”, che moltiplicano la propria attività metabolica e perdono la capacità di differenziarsi correttamente (Sarandi et al., 2023) [17].

È come se, nella psoriasi, la pelle fosse convinta di trovarsi in uno stato di continua crescita e riparazione, ignorando i segnali che dovrebbero bloccare il processo e ripristinare la normalità.

Il ruolo di mTOR non si limita alla pelle: esso, come spiegato nel capitolo 6, inerente il sistema immunitario, rappresenta un ponte molecolare tra le alterazioni metaboliche e la risposta immunitaria. Le cellule T attivate nelle lesioni psoriasiche, in particolare le Th17, dipendono fortemente da mTOR per mantenere la loro espansione e la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-17 e TNF-α. Ciò crea un circolo vizioso in cui mTOR stimola l’infiammazione e l’infiammazione, a sua volta, alimenta mTOR (Huang et al., 2014) [18].

In parallelo, la resistenza all’insulina tipica dei pazienti psoriasici contribuisce ulteriormente a questo squilibrio. L’iperinsulinemia persistente stimola la via PI3K/AKT, che a sua volta attiva mTORC1 nei cheratinociti e nei linfociti, rinforzando l’interconnessione tra metabolismo alterato e infiammazione.

Analisi istologiche condotte su biopsie cutanee, infatti, hanno confermato una forte iperattivazione di mTOR e della proteina ribosomiale S6 (proteina coinvolta nei processi di sintesi proteica e regolata a valle di mTORC1/S6K) nei cheratinociti psoriasici, soprattutto negli strati basali e soprabasali dell’epidermide. Questo pattern di attivazione rispecchia fedelmente i processi di proliferazione e differenziazione alterata che caratterizzano le placche (Buerger et al., 2013) [19].

Un ulteriore studio ha dimostrato che l’attività di mTORC1 nell’epidermide è indispensabile per lo sviluppo del fenotipo psoriasiforme e che la sua inibizione, sia farmacologica sia genetica, riduce significativamente lo spessore epidermico e l’infiltrato infiammatorio (Buerger, 2018) [22].

Questa iperattivazione non riguarda solo la pelle: le ricerche più recenti hanno evidenziato che mTOR è coinvolto anche nelle manifestazioni sistemiche della psoriasi, tra cui l’artrite psoriasica e l’aumentato rischio cardiovascolare. A livello articolare, la stessa cascata di segnalazione promuove la proliferazione delle cellule sinoviali (cellule che rivestono la membrana sinoviale, cioè il sottile tessuto che tappezza l’interno delle articolazioni) e la produzione di mediatori infiammatori; a livello vascolare, contribuisce alla disfunzione endoteliale e all’aterogenesi, collegando la malattia cutanea al rischio cardiometabolico (Joo et al., 2024) [20].

La potenza regolatoria di mTOR deriva dalla sua duplice struttura funzionale: il complesso mTORC1, controlla la sintesi proteica e la crescita cellulare, mentre mTORC2, regola la sopravvivenza e l’organizzazione citoscheletrica (disposizione e regolazione della struttura interna che sostiene la cellula). Nella psoriasi entrambi i complessi risultano alterati: mTORC1 guida l’iperproliferazione epidermica, mTORC2 sostiene la vitalità e la longevità delle cellule infiammatorie (Raychaudhuri et al., 2014) [21].

Queste scoperte hanno stimolato l’interesse verso nuovi approcci terapeutici mirati a mTOR. Gli inibitori classici come la rapamicina (sirolimus) hanno dimostrato la capacità di ridurre la proliferazione dei cheratinociti e l’infiltrazione linfocitaria, ma la loro efficacia è limitata dagli effetti collaterali sistemici. Per questo motivo, sono in fase di studio inibitori duali di mTORC1/mTORC2 e molecole di origine naturale, come la delfinidina, un pigmento vegetale con proprietà antiossidanti in grado di inibire selettivamente PI3K e mTOR, riducendo in modo significativo l’infiammazione e l’iperplasia epidermica in modelli murini (Buerger, 2018) [22].

Anche da un punto di vista concettuale, il ruolo di mTOR nella psoriasi ha trasformato la nostra comprensione della malattia. Non si tratta più solo di una disfunzione immunitaria o di una semplice risposta infiammatoria: la psoriasi appare come una malattia immunometabolica in cui la pelle, il sistema immunitario e il metabolismo energetico agiscono in sinergia.

In questa prospettiva, l’immunometabolismo psoriasico rappresenta una nuova frontiera terapeutica: intervenire su mTOR significa, infatti, correggere non solo la proliferazione dei cheratinociti ma anche l’assetto energetico delle cellule immunitarie, riportando equilibrio in un sistema cronicamente sovrattivato (Karagianni et al., 2022) [23].

In definitiva, mTOR è la “centrale elettrica” della psoriasi: riceve segnali dall’insulina, dai nutrienti, dalle citochine e dai fattori di crescita, e li trasforma in un comando unico per crescere e infiammarsi. Spegnere o modulare questa centrale non significa soltanto ridurre le placche, ma interrompere il ciclo patogenetico alla sua radice, restituendo al sistema immunitario e al metabolismo la possibilità di tornare in equilibrio.

Di recente, la ricerca terapeutica sulla psoriasi si è spostata sempre più verso l’obiettivo di modulare i meccanismi intracellulari che sostengono l’infiammazione e l’iperproliferazione cutanea, piuttosto che limitarsi a sopprimere i sintomi. In questo contesto, gli inibitori di mTOR hanno guadagnato grande attenzione per la loro capacità di agire al cuore della disfunzione metabolica e immunitaria che caratterizza la malattia.

Il primo composto della classe, la rapamicina (o sirolimus), nasce come antibiotico naturale con proprietà immunosoppressive, ma la sua azione primaria consiste nell’inibire la via di segnalazione mTOR, riducendo la proliferazione cellulare e la produzione di citochine pro-infiammatorie. Studi condotti su modelli animali di psoriasi hanno dimostrato che il trattamento topico con rapamicina è in grado di migliorare significativamente le lesioni cutanee indotte da imiquimod (farmaco usato per simulare la psoriasi in un modello murino), normalizzando i marker di differenziazione epidermica e riducendo l’attivazione della via mTOR, indice diretto dell’attività del pathway (Bürger et al., 2017) [24].

A differenza della somministrazione sistemica, l’approccio topico consente di concentrare il farmaco nel sito patologico, limitando gli effetti collaterali sistemici, un aspetto cruciale per il trattamento cronico.

Questo concetto è stato confermato anche da studi clinici sull’uomo: in uno dei primi trial randomizzati controllati, il sirolimus topico ha dimostrato una riduzione significativa del punteggio clinico della psoriasi e una diminuzione delle cellule CD4⁺ (linfociti CD4⁺ attivati che svolgono attivamente la loro funzione di difesa) nell’epidermide, segni di un’efficace modulazione immunitaria locale, senza alterazioni ematiche o tossicità sistemica rilevante (Ormerod et al., 2005) [25]. Questi risultati hanno aperto la strada a formulazioni mirate di inibitori di mTOR per uso cutaneo, capaci di agire selettivamente sulle lesioni senza compromettere l’equilibrio sistemico del paziente.

Parallelamente, il sirolimus ha mostrato risultati promettenti anche in combinazione sistemica con altri immunosoppressori: in uno studio multicentrico europeo su pazienti con psoriasi grave, l’associazione di sirolimus con ciclosporina (farmaco immunosoppressore che inibisce selettivamente l’attivazione dei linfociti T), a dosi di farmaco inferiori a quelle necessarie per ottenere un effetto terapeutico efficace, ha determinato una riduzione del punteggio PASI (indice che misura quanto è grave la psoriasi) comparabile alla ciclosporina ad alte dosi, ma con un profilo di sicurezza nettamente migliore e minore nefrotossicità (condizione in cui una sostanza, un farmaco o una tossina provoca danno ai reni) (Reitamo et al., 2001) [26].

Un ulteriore contributo alla comprensione di questa strategia terapeutica proviene dagli studi sui fitocomplessi naturali che interferiscono con la via PI3K/AKT/mTOR. La formula erboristica cinese Liangxue Jiedu (LXJDF), ad esempio, ha dimostrato di migliorare contemporaneamente le lesioni cutanee e la dislipidemia in modelli murini di psoriasi, riducendo il punteggio PASI, normalizzando il profilo lipidico e inibendo l’attivazione di mTOR sia nella cute che nel fegato. L’azione combinata su infiammazione e metabolismo conferma che il controllo di mTOR può rappresentare una chiave d’intervento efficace nelle comorbidità psoriasiche (altre patologie associate alla psoriasi e presenti nello stesso paziente) (Xie et al., 2021) [27].

Oltre agli inibitori diretti di mTOR, alcune terapie classiche della psoriasi si sono rivelate capaci di agire indirettamente sulla stessa via: il metotrexato, ad esempio, storicamente considerato un antiproliferativo, esercita anche un effetto immunometabolico profondo, ripristinando la funzione delle cellule T regolatorie (Treg) attraverso l’attivazione di AMPK e la conseguente inibizione di mTOR, riducendo così la produzione di IL-17 e IFN-γ (molecole del sistema immunitario che favoriscono e regolano l’infiammazione) e riportando equilibrio tra Treg e Teff (Yan et al., 2018) [28].

Questo duplice meccanismo, antimitotico e immunoregolatorio, spiega l’efficacia duratura del metotrexato e il suo ruolo ancora oggi centrale nelle forme croniche e sistemiche della psoriasi.

In sintesi, gli inibitori di mTOR e le terapie che modulano indirettamente questo pathway rappresentano una nuova frontiera nella gestione della psoriasi. Non si tratta più solo di bloccare l’infiammazione, ma di riportare il sistema immuno-metabolico in uno stato di equilibrio dinamico, correggendo la sovraespressione di segnali di crescita e infiammazione.

Dal sirolimus topico ai complessi fitoterapici, fino al metotrexato, le strategie di inibizione di mTOR condividono un obiettivo comune: spegnere il motore biochimico della malattia, non limitandosi a cancellarne i sintomi visibili. In questa prospettiva, mTOR non è più soltanto un bersaglio farmacologico, ma una chiave interpretativa della psoriasi, un punto di convergenza tra metabolismo, immunità e proliferazione cellulare che permette di comprendere la malattia nella sua interezza e di immaginare un trattamento finalmente causale, non solo palliativo.

Nella psoriasi, l’attivazione di mTOR può contribuire al mantenimento di HIF-1α anche indipendentemente dalla sola risposta all’ipossia, inserendo questo fattore di trascrizione all’interno di un più ampio programma di riprogrammazione metabolica dei cheratinociti. L’iperattivazione della via PI3K/AKT/mTOR, documentata nell’epidermide psoriasica, favorisce infatti condizioni cellulari orientate alla crescita e alla sintesi proteica; in questo contesto, mTORC1 può sostenere l’espressione di HIF-1α, che a sua volta promuove l’espressione di enzimi e trasportatori necessari alla glicolisi. Ne deriva un circuito nel quale la maggiore disponibilità di intermedi metabolici sostiene la rapida proliferazione dei cheratinociti, mentre HIF-1α contribuisce contemporaneamente alla produzione di mediatori coinvolti nell’infiammazione e nell’angiogenesi. L’asse mTOR–HIF-1α può quindi rappresentare uno dei punti di convergenza attraverso cui segnali infiammatori e metabolici partecipano al mantenimento del fenotipo psoriasico.

Una dimostrazione particolarmente diretta è stata fornita da alcuni ricercatori, che hanno studiato il ruolo dell’acido lisofosfatidico (LPA, molecola lipidica che trasmette segnali alle cellule e ne regola diverse attività) nei cheratinociti. L’LPA attivava sequenzialmente AKT e mTOR, determinando contemporaneamente un aumento di HIF-1α e dell’enzima glicolitico PGAM1. L’inibizione della segnalazione LPA/LPAR1 riduceva l’attivazione di mTOR, HIF-1α, PGAM1 e la glicolisi. Inoltre, il silenziamento di HIF-1α impediva l’aumento di PGAM1 e della glicolisi, identificando sperimentalmente una sequenza AKT → mTOR → HIF-1α → PGAM1 → glicolisi → proliferazione dei cheratinociti (Kim et al., 2022) [29].

Il ruolo patologico di HIF-1α completa questo quadro: l’aumento di questo fattore è stato documentato nelle lesioni psoriasiche, dove può coordinare contemporaneamente metabolismo, proliferazione, infiammazione e angiogenesi. Nei cheratinociti, l’attività di HIF-1α favorisce un programma adattativo che incrementa la capacità glicolitica e sostiene la produzione di mediatori proangiogenici, tra cui VEGF. La sua persistenza può quindi contribuire alla crescita dell’epidermide e alla caratteristica espansione della rete vascolare presente nelle placche psoriasiche. Questi dati collocano HIF-1α come importante effettore metabolico capace di trasformare segnali intracellulari persistenti in modificazioni funzionali caratteristiche della malattia (Torales-Cardeña et al., 2015) [30].

Ulteriori evidenze sperimentali mostrano che l’aumento della glicolisi non costituisce semplicemente una conseguenza dell’iperproliferazione, ma può contribuire direttamente al mantenimento del fenotipo patologico dei cheratinociti. Studi sulla regolazione metabolica della psoriasi hanno identificato mTOR e HIF-1α come importanti regolatori della glicolisi epidermica; l’attività di mTOR sostiene enzimi glicolitici necessari alla disponibilità energetica e biosintetica delle cellule in proliferazione. L’interferenza farmacologica con questi programmi metabolici riduce invece proliferazione e risposta infiammatoria. In questo modo, l’iperattivazione di mTOR e l’attività di HIF-1α convergono sul mantenimento di una glicolisi elevata, caratteristica dei cheratinociti psoriasici (Wang et al., 2023) [31].

Nel complesso, le evidenze consentono di proporre un modello nel quale mTOR rappresenta uno dei regolatori a monte capaci di sostenere HIF-1α nella psoriasi. Le citochine infiammatorie e altri segnali extracellulari attivano PI3K/AKT e mTOR; mTOR, attraverso il proprio programma anabolico, favorisce l’accumulo e l’attività di HIF-1α. Quest’ultimo aumenta quindi l’espressione di componenti della glicolisi, permettendo ai cheratinociti di mantenere l’elevato fabbisogno energetico e biosintetico necessario alla loro proliferazione. Parallelamente, HIF-1α sostiene mediatori pro-infiammatori e proangiogenici, contribuendo al mantenimento della placca psoriasica. Si delinea pertanto una sequenza patogenetica coerente: segnali infiammatori/metabolici → PI3K/AKT → mTOR → HIF-1α → aumento della glicolisi → iperproliferazione dei cheratinociti e mantenimento dell’infiammazione psoriasica.

In tutto questo contesto è doveroso ricordare che negli ultimi anni, un’interesse scientifico ben definito è emerso sempre più nei riguardi di una vitamina: stiamo parlando della vitamina D: questa ha superato i confini del metabolismo osseo, rivelandone un ruolo cruciale come modulatore immunitario e regolatore dell’equilibrio infiammatorio. In particolare, la sua relazione con la psoriasi è diventata oggetto di crescente attenzione: numerose ricerche hanno evidenziato che i pazienti psoriasici presentano livelli significativamente più bassi di 25-idrossivitamina D [25(OH)D] rispetto alla popolazione sana, e che questa carenza tende a correlare con la severità e la durata della malattia (Lee e Song, 2018) [32].

La vitamina D agisce come un vero e proprio ormone immuno-metabolico: oltre a regolare la proliferazione dei cheratinociti, ne guida la differenziazione e riduce la produzione di citochine infiammatorie come IL-17 e TNF-α. Nei pazienti psoriasici, una carenza di vitamina D indebolisce questo controllo, favorendo la crescita epidermica incontrollata e l’infiltrazione delle cellule T attivate nella cute (Orgaz-Molina et al., 2012) [33].

Una metanalisi del 2018 ha quantificato questa relazione su oltre mille partecipanti, dimostrando che i livelli di 25(OH)D erano significativamente inferiori nei pazienti con psoriasi rispetto ai controlli sani. Inoltre, è emersa una correlazione inversa tra vitamina D e indice PASI, a indicare che quanto più la carenza è marcata, tanto più severa appare la manifestazione cutanea. Gli autori sottolineano che, sebbene la correlazione sia moderata, essa appare costante nei campioni di grandi dimensioni, rendendo plausibile un legame causale tra deficit vitaminico e gravità clinica (Lee e Song, 2018) [32].

Dal punto di vista clinico, l’evidenza della carenza vitaminica nei pazienti psoriasici si accompagna spesso a un aumento dei marker infiammatori sistemici come la proteina C-reattiva (PCR). In uno studio spagnolo, i soggetti con psoriasi e bassi livelli di 25(OH)D presentavano valori più elevati di PCR e maggiore incidenza di obesità, due condizioni che contribuiscono al mantenimento dell’infiammazione cronica (Orgaz-Molina et al., 2012) [33].

La vitamina D, dunque, appare come un modulatore centrale del triangolo “pelle–immunità–metabolismo”, in grado di influenzare sia la componente cutanea che quella sistemica della patologia.

A livello terapeutico, l’impiego di analoghi topici della vitamina D ha rappresentato una svolta nella gestione dermatologica della psoriasi. Questi analoghi sintetici, come il calcipotriolo e il tacalcitolo, hanno dimostrato di normalizzare la crescita cheratinocitaria e di ridurre l’attivazione linfocitaria, con un’efficacia clinica paragonabile ai corticosteroidi di media potenza (farmaci analoghi agli ormoni steroidei). L’associazione con corticosteroidi topici, inoltre, ne potenzia gli effetti riducendo il rischio di atrofia cutanea (assottigliamento e indebolimento della pelle) (Soleymani et al., 2015) [34].

Tuttavia, il dibattito scientifico resta aperto sulla vitamina D orale: sebbene la sua somministrazione sistemica sia stata inizialmente trascurata, studi recenti ne rivalutano l’efficacia non solo nel migliorare le lesioni cutanee, ma anche nel correggere una carenza endemica frequentemente osservata nei pazienti psoriasici. Secondo alcuni ricercatori, la supplementazione orale, se condotta con dosaggi adeguati e monitoraggio clinico, è ben tollerata e potenzialmente utile sia nel migliorare il quadro dermatologico che nel ridurre i rischi cardiovascolari associati alla malattia (Kamangar et al., 2013) [35].

Un risultato particolarmente significativo proviene dallo studio pilota condotto da Coimbra, in cui pazienti affetti da psoriasi e vitiligine sono stati trattati per sei mesi con alte dosi giornaliere di vitamina D3 (35.000 UI) sotto stretto monitoraggio clinico e dietetico. I soggetti hanno mostrato un netto miglioramento delle lesioni cutanee, con riduzione marcata del punteggio PASI e normalizzazione dei livelli sierici di vitamina D, senza eventi avversi rilevanti. Questo risultato suggerisce che, dosaggi elevati e controllati potrebbero rappresentare una strategia terapeutica efficace (Finamor et al., 2013) [36].

In sintesi, il legame tra vitamina D e psoriasi può essere descritto come un rapporto bidirezionale: la carenza di vitamina D amplifica l’infiammazione e la proliferazione cutanea, mentre la stessa psoriasi, riducendo l’efficienza della sintesi endogena e aumentando il consumo metabolico, aggrava la carenza. Ripristinare livelli ottimali di vitamina D, sia attraverso integrazione, esposizione solare controllata o trattamento topico, rappresenta dunque una strategia fondamentale per riequilibrare il metabolismo cutaneo e il sistema immunitario.

La vitamina D, in questo senso, non agisce come un semplice nutriente, ma come una molecola segnale che armonizza l’interazione tra immunità e metabolismo; infatti, come abbiamo visto nel capitolo 6 dedicato al sistema immunitario, attraverso la modulazione di mTOR, essa riduce la produzione di mediatori infiammatori e limita la proliferazione anomala dei linfociti T effettori e stimola la produzione di linfociti T regolatori, processi centrali nella patogenesi della malattia. Questo effetto regolatorio favorisce un miglior controllo della risposta immunitaria, prevenendo l’aggressione autoimmunitaria contro i tessuti articolari.

Un suo deficit lascia il sistema privo di un freno fisiologico, mentre la sua presenza adeguata contribuisce a ristabilire la calma biologica della pelle, riportandola progressivamente a uno stato di equilibrio e salute.