Sclerosi multipla e protezione del sistema nervoso

La sclerosi multipla può essere descritta come una complessa disarmonia del sistema immunitario, dove le cellule deputate a mantenere l’equilibrio e la tolleranza immunologica, le cellule T regolatrici, o Treg, perdono la loro capacità di contenere l’aggressività delle cellule effettrici. In condizioni fisiologiche, le Treg rappresentano il “freno” dell’immunità: mantengono la tolleranza verso i propri tessuti e impediscono che il sistema immunitario si rivolga contro di sé. Nella sclerosi multipla, tuttavia, questo meccanismo di controllo appare profondamente compromesso.

Gli studi condotti negli ultimi anni hanno mostrato che nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente le cellule T CD4⁺, che costituiscono la popolazione principale delle Treg, risultano ridotte sia nel numero sia nella capacità di sopprimere le cellule T effettrici pro-infiammatorie (Viglietta et al., 2004) [1].

Questa perdita di “potere regolatorio” facilita l’attivazione di linfociti autoreattivi diretti contro le proteine della mielina (rivestimento protettivo dei nervi), con conseguente infiammazione e demielinizzazione (danneggiamento della guaina protettiva dei nervi) del sistema nervoso centrale. In un certo senso, è come se il sistema immunitario avesse perso il proprio senso delle proporzioni: le cellule che dovrebbero mediare la pace diventano incapaci di contenere la guerra interna.

Le alterazioni non si limitano alla quantità, ma coinvolgono anche la qualità delle Treg. Alcuni studi hanno dimostrato che la loro funzione soppressiva è selettivamente compromessa, e che le cellule effettrici resistono ai loro segnali inibitori; questo doppio difetto, un indebolimento del controllo e una resistenza delle cellule infiammatorie, crea un circolo vizioso che amplifica la risposta autoimmune. Tale squilibrio è particolarmente evidente nei casi a esordio pediatrico, dove si osserva un’espansione dei linfociti T pro-infiammatori (Th1 e Th17) e un deficit funzionale delle Treg (Mexhitaj et al., 2019) [2].

Parallelamente, ricerche più recenti hanno mostrato che la disfunzione delle Treg può derivare da alterazioni specifiche delle cellule derivate dal timo (organo in cui maturano e vengono selezionati i linfociti T), le cosiddette t-Treg. Nei pazienti con sclerosi multipla, queste cellule mostrano un profilo profondamente alterato e una ridotta capacità di sopprimere l’attività immunitaria; tale anomalia sembra aggravarsi con l’età e può essere modulata da alcune terapie immunomodulanti (Lorenzini et al., 2024) [3].

Anche il rapporto tra le cellule T follicolari helper (Tfh) e le cellule T follicolari regolatorie (Tfr) appare profondamente disturbato. Normalmente, queste popolazioni mantengono un equilibrio che regola la produzione di anticorpi da parte delle cellule B. Nella sclerosi multipla, invece, un eccesso di Tfh rispetto alle Tfr si associa a una produzione abnorme di immunoglobuline nel fluido cerebrospinale (anticorpi presenti nel liquido che protegge cervello e midollo spinale), una delle caratteristiche distintive della malattia (Puthenparampil et al., 2019) [4]; è come se, all’interno dei centri germinativi, l’orchestra delle cellule immunitarie perdesse il proprio direttore, portando a una sinfonia caotica di anticorpi autoreattivi.

Questo scenario complesso non è privo di speranza. Comprendere i meccanismi alla base del fallimento regolatorio ha già aperto la strada a nuove prospettive terapeutiche. Alcuni studi hanno dimostrato che farmaci come il sorafenib, originariamente sviluppato per l’oncologia, possono inibire la differenziazione delle cellule Th1 e Th17, le principali artefici della risposta autoimmune, e contemporaneamente favorire la polarizzazione verso un fenotipo Treg (Wang et al., 2025) [5].

A livello più generale, la disfunzione delle Treg rappresenta un paradigma comune alle malattie autoimmuni, ma nella sclerosi multipla assume un ruolo particolarmente evidente: la compromissione di queste cellule, che normalmente operano come arbitri dell’immunità, spiega in parte perché il sistema nervoso centrale diventi bersaglio di un’aggressione prolungata. Gli studi sull’uomo e sui modelli animali convergono nel dimostrare che la perdita di equilibrio tra cellule T effettrici e regolatrici costituisce la chiave per comprendere l’origine e la progressione della malattia (Buckner, 2010) [7]; (Kleinewietfeld e Hafler, 2014) [8].

Un altro studio del 2019 ha evidenziato che nella sclerosi multipla le cellule T regolatorie (Treg) possono presentare alterazioni quantitative e funzionali, contribuendo alla perdita del controllo sulle risposte immunitarie autoreattive e alla persistenza della neuroinfiammazione. Le evidenze analizzate mostrano che le Treg possono sopprimere cellule T effettrici, cellule B e cellule presentanti l’antigene e, nel sistema nervoso centrale, favorire anche la rimielinizzazione. Su queste basi, gli autori indicano il trasferimento adottivo di Treg come una promettente strategia immunoterapeutica per la sclerosi multipla (Duffy et al., 2019) [6].

In definitiva, la sclerosi multipla può essere vista come il risultato di un errore di comunicazione nel linguaggio del sistema immunitario. Le cellule che dovrebbero parlare il linguaggio della tolleranza diventano mute o fraintese, mentre quelle dell’infiammazione prendono il sopravvento. Restituire voce alle cellule regolatrici significa, quindi, restituire armonia a un sistema che ha smarrito la propria autoregolazione naturale.

L’evidenza scientifica recente mostra che la sclerosi multipla (SM) non può più essere considerata soltanto una malattia autoimmune del sistema nervoso centrale: essa coinvolge anche il metabolismo, e in particolare quello dell’insulina. Numerosi studi indicano che una parte significativa dei pazienti con SM presenta segni di resistenza insulinica e iperinsulinemia, condizioni che potrebbero amplificare la neuroinfiammazione e accelerare la progressione della disabilità.

Già nei pazienti con SM di nuova diagnosi, non ancora trattati e con livelli di disabilità minimi, si osservano alterazioni significative della risposta insulinica: durante un test di tolleranza al glucosio orale, questi soggetti mostrano un picco di insulina molto più elevato rispetto ai controlli sani, pur mantenendo livelli di glicemia normali (Penesova et al., 2015) [9]. È come se il sistema endocrino (sistema che produce e utilizza gli ormoni per regolare le funzioni dell’organismo) reagisse con un eccesso di zelo, rilasciando più insulina del necessario per gestire la stessa quantità di glucosio.

Questa condizione non è un evento isolato: una revisione sistematica e metanalisi che ha incluso diciotto studi indipendenti ha confermato un’associazione significativa tra resistenza all’insulina e sclerosi multipla; nei pazienti, l’indice HOMA-IR (indice utilizzato per stimare la resistenza insulinica e la funzionalità delle cellule β del pancreas) risulta con una differenza media standardizzata (SMD, una misura statistica usata nelle meta-analisi e nella ricerca per confrontare la differenza tra le medie di due gruppi) di 0,78 rispetto ai controlli sani, mentre i livelli di insulina risultano con SMD di 0,72 (Sepidarkish et al., 2024) [10]. Questi dati rafforzano l’idea che la disfunzione insulinica non sia una conseguenza tardiva della malattia, ma un elemento fisiopatologico che ne accompagna l’evoluzione.

Il legame tra metabolismo e disabilità emerge con chiarezza anche negli studi clinici: in una coorte di 110 pazienti, la resistenza all’insulina è stata osservata nel 40% dei casi, contro il 21% dei controlli, e si è rivelata un predittore indipendente di maggiore disabilità misurata tramite l’EDSS (scala di valutazione della disabilità neurologica) (Oliveira et al., 2014) [11]. I soggetti insulino-resistenti presentavano livelli più alti di interleuchine pro-infiammatorie (IL-6, IL-17) e marcatori di stress ossidativo, a testimonianza di un’interazione costante tra metabolismo e infiammazione. Si tratta, in sostanza, di un circolo vizioso: l’iperinsulinemia e l’insulinoresistenza alimentano l’infiammazione che a sua volta aumenta la resistenza insulinica e il danno ossidativo.

Altri lavori hanno descritto un vero e proprio “profilo metabolico” della resistenza insulinica nella SM: i pazienti insulino-resistenti mostrano concentrazioni plasmatiche più alte di α-idrossibutirrato (un marcatore precoce di stress ossidativo) e più basse di linoleoil-glicerofosfocolina, un metabolita associato all’efficienza mitocondriale (Ruiz-Argüelles et al., 2018) [12]. Tali alterazioni biochimiche si correlano con una maggiore gravità clinica e con forme più progressive di malattia, suggerendo che la compromissione del metabolismo energetico possa contribuire direttamente alla neurodegenerazione.

In modo coerente, uno studio successivo ha mostrato che oltre il 60% dei pazienti con SM presenta insulino-resistenza documentata da test di tolleranza al glucosio (Maric et al., 2020) [13]. La glicemia post-carico dopo un esame OGTT (test che misura la capacità dell’organismo di controllare la glicemia dopo un carico di glucosio), in particolare quella a 120 minuti, si associa ai punteggi di disabilità e alla severità della malattia. Questi risultati indicano che la misurazione della tolleranza al glucosio non è solo un test metabolico, ma può fornire un importante strumento di valutazione prognostica nel contesto neurologico.

A livello sistemico, la sclerosi multipla si accompagna a un’alterazione più ampia del metabolismo del ferro e dei lipidi, che si intreccia con la disfunzione insulinica. Nei pazienti con SM si osservano ferritina elevata e iperinsulinemia. Tuttavia, nei soggetti depressi, una comorbidità frequente nella SM, i livelli di ferro tendono a diminuire, suggerendo che il metabolismo del ferro possa influenzare anche il tono dell’umore e la funzionalità cerebrale (Oliveira et al., 2017) [14].

Nel loro insieme, queste evidenze dipingono la SM come una malattia in cui immunità, metabolismo e neurodegenerazione coesistono in un equilibrio fragile. L’insulina, tradizionalmente considerata un semplice regolatore del glucosio, appare qui come un modulatore chiave della vitalità neuronale e della plasticità sinaptica. Quando la sua azione viene ostacolata, i neuroni diventano più vulnerabili allo stress ossidativo e alle citochine infiammatorie.

In questa prospettiva, la resistenza all’insulina nella sclerosi multipla può essere vista come un ponte patologico tra cervello e periferia: un segnale metabolico che amplifica la neuroinfiammazione e accelera la disabilità. L’identificazione precoce di questa condizione, attraverso test semplici come l’OGTT può quindi rappresentare non solo un passo diagnostico, ma anche una nuova opportunità terapeutica per proteggere il cervello intervenendo sul metabolismo.

Nel raccontare il legame tra sclerosi multipla e mTOR conviene immaginare questa chinasi come un “regolatore di traffico” che integra segnali nutrizionali e infiammatori e decide se le cellule debbano crescere, attivarsi o, al contrario, rallentare attivando l’autofagia: quando questo regolatore sbaglia tempi e intensità, l’esito può essere un’amplificazione della neuroinfiammazione e una minore capacità del tessuto nervoso di proteggersi dallo stress ossidativo (Vakrakou et al., 2022) [15].

L’eccesso di segnale lungo PI3K/AKT/mTOR sostiene la differenziazione di linfociti T effettrici, specie i Th17 e la produzione di citochine pro-infiammatorie, mentre la sua inibizione sposta l’equilibrio verso Treg più stabili e meno “rumore” immunitario; è uno dei motivi per cui rapamicina e metformina, in modelli sperimentali, attenuano le ricadute riequilibrando l’assetto Teff/Treg (Mammana et al., 2018) [16]; (Vakrakou et al., 2022) [15].

Questo però non è un interruttore da lasciare spento a lungo: negli oligodendrociti (cellule del cervello e del midollo spinale che producono mielina) mTOR serve alle fasi iniziali di maturazione e, se inibito cronicamente, può teoricamente interferire con i programmi di mielinizzazione, cioè quei processi cellulari che permettono di formare la guaina mielinica attorno ai neuroni; di conseguenza la funzione di mTOR tende a essere più utile come freno dell’infiammazione che come leva diretta per la rimielinizzazione (Mammana et al., 2018) [16].

Nel cervello infiammato, mTOR modula anche le cellule gliali (cellule non nervose ma essenziali per il funzionamento del cervello): nelle microglia (cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale) un’attività elevata promuove un profilo M1 con TNF-α e IL-1β in aumento, mentre la sua inibizione “raffredda” la risposta; negli astrociti (cellule gliali a forma stellata presenti nel sistema nervoso centrale) regola la dinamica dell’enzima responsabile della produzione di grandi quantità di ossido nitrico (una molecola segnale prodotta dalle cellule); negli oligodendrociti, come detto, sostiene la maturazione e va dosato con attenzione per non penalizzare i processi mielinici (Dello Russo et al., 2013) [17].

In pratica, i benefici antinfiammatori dell’inibizione di mTOR coesistono con possibili costi se il segnale viene spento in modo indiscriminato e nel momento sbagliato, il che spiega perché negli studi clinici i risultati con analoghi siano stati eterogenei e perché oggi si ragioni su approcci più selettivi (Vakrakou et al., 2022) [15].

Nel complesso, queste evidenze mostrano come nella sclerosi multipla mTOR rappresenti un nodo di regolazione il cui equilibrio appare determinante. Un’attivazione eccessiva può favorire neuroinfiammazione, risposta Th17 e attivazione della microglia, mentre la sua inibizione può promuovere un ambiente immunologico più regolatorio e favorevole alle Treg. Tuttavia, una soppressione eccessiva o prolungata potrebbe interferire con funzioni necessarie agli oligodendrociti e alla mielinizzazione. Più che spegnere mTOR, quindi, l’obiettivo sembra essere ripristinarne una modulazione equilibrata, selettiva e temporalmente appropriata.

Nel contesto della sclerosi multipla, gli inibitori di mTOR funzionano come un regolatore che “abbassa il volume” dei segnali infiammatori senza spegnere del tutto la capacità del sistema nervoso di proteggersi: nei modelli sperimentali, rapamicina ed everolimus attenuano la spinta Th1/Th17, migliorano l’andamento clinico e, soprattutto nelle fasi progressive, attivano programmi di mitocondriogenesi (la formazione di nuovi mitocondri all’interno della cellula) che sostengono la bioenergetica neuronale, ritardando la progressione e prolungando la sopravvivenza (Buonvicino et al., 2024) [18].

In questa chiave “metabolico-immunologica”, il beneficio non dipende solo dall’effetto immunosoppressivo: la rapamicina, ad esempio, spegne mTOR che alimenta la differenziazione Th1/Th17 e riduce le citochine pro-infiammatorie, con un impatto tangibile sui punteggi clinici dell’EAE (encefalomielite autoimmune sperimentale, modello animale utilizzato per studiare i meccanismi della sclerosi multipla) anche quando somministrata a sintomi già iniziati (Hou et al., 2017) [19].

Al tempo stesso, la stessa rapamicina aiuta a “raddrizzare” le Treg quando attraversano un microambiente ostile come l’endotelio della barriera emato-encefalica (filtro selettivo che protegge il cervello dalle sostanze potenzialmente dannose presenti nel sangue): in presenza di segnali che destabilizzano le Treg verso fenotipi effettori, l’inibizione mirata di mTORC1 ne ripristina la funzione soppressiva, chiarendo perché combinare terapia cellulare regolatoria e modulazione di mTORC1 possa rafforzare la tolleranza nel sistema nervoso centrale (Baeten et al., 2024) [20].

Sul versante della somministrazione, l’obiettivo è portare il farmaco “dove serve, quanto serve”: un cerotto a microaghi con everolimus concentrato migliora la penetrazione cutanea, consente un rilascio controllato e, nei modelli EAE, riduce infiammazione e demielinizzazione con minori effetti sistemici, offrendo una via pratica e potenzialmente autogestibile (Yang et al., 2022) [21].

Anche molecole non classificate come inibitori di mTOR possono intercettare la stessa via: fingolimod (farmaco che limita la circolazione di alcuni linfociti, riducendo l’attività infiammatoria nella sclerosi multipla), oltre a trattenere i linfociti nei linfonodi, smorza direttamente l’asse AKT-mTOR e ristabilisce l’equilibrio tra Th1 e Treg, fornendo una spiegazione aggiuntiva della sua efficacia clinica (Hou et al., 2016) [22].

A monte del pathway, infine, l’inibizione selettiva di PI3K con nuovi derivati chimici blocca l’intero pathway dell’insulina PI3K/AKT/mTOR nelle cellule immunitarie, riducendo la severità dell’EAE con un profilo di selettività promettente per traduzioni cliniche più mirate e meno tossiche (Yu et al., 2024) [23].

Nel complesso, questi dati compongono un messaggio unitario per il lettore: intervenire su mTOR, direttamente o a monte, non significa solo frenare l’autoimmunità, ma anche sostenere i meccanismi energetici che permettono al tessuto nervoso di resistere. La chiave è la misura: dosare l’inibizione nei tempi dell’infiammazione, preservando la capacità endogena di riparazione e la stabilità delle Treg nel microambiente cerebrale.

Nella sclerosi multipla, l’attivazione persistente di mTOR può contribuire alla formazione di un ambiente immunometabolico favorevole alla differenziazione dei linfociti Th17, cellule particolarmente importanti nella neuroinfiammazione autoimmune. Uno dei principali effettori attraverso cui mTOR esercita questa funzione è HIF-1α. Quando mTOR è attivo, aumenta l’espressione e la stabilizzazione di HIF-1α, favorendo il passaggio della cellula verso un metabolismo maggiormente glicolitico; questo cambiamento non rappresenta soltanto una diversa modalità di produzione energetica, modifica direttamente il destino dei linfociti T, favorendo le cellule Th17 pro-infiammatorie a discapito delle Treg regolatorie. HIF-1α aumenta infatti l’espressione di geni glicolitici e la produzione di IL-17 e, contemporaneamente, può contrastare il programma regolatorio associato a FOXP3. Nella sclerosi multipla, quindi, l’iperattivazione di mTOR può tradursi attraverso HIF-1α in una riprogrammazione metabolica capace di sostenere una risposta autoimmune diretta contro il sistema nervoso centrale.

Una delle dimostrazioni più importanti è stata fornita nel 2011: gli autori della ricerca dimostrarono che HIF-1α veniva selettivamente espresso durante la differenziazione delle cellule Th17 e che la sua induzione richiedeva la segnalazione di mTOR. La perdita di HIF-1α riduceva la glicolisi, diminuiva la formazione delle cellule Th17 e favoriva invece la differenziazione delle Treg. L’aspetto particolarmente rilevante per la sclerosi multipla è che i topi privi di HIF-1α nelle cellule T risultavano protetti dalla neuroinfiammazione autoimmune sperimentale. Lo studio identifica quindi direttamente l’asse mTOR → HIF-1α → glicolisi → Th17 come meccanismo determinante dell’autoimmunità del sistema nervoso centrale (Shi et al., 2011) [24].

Un secondo studio meccanicistico è stato formulato nell’anno successivo, quando si analizzò l’effetto della disponibilità di ossigeno sulla differenziazione Th17. In condizioni di ridotta tensione di ossigeno, simili a quelle presenti nei tessuti linfatici, veniva attivato mTORC1, con conseguente stabilizzazione di HIF-1α nelle cellule Th17. Questa attivazione favoriva fortemente la loro differenziazione. In assenza di HIF-1α, l’attivazione di mTORC1 non riusciva più a sostenere efficacemente l’espansione Th17. Gli autori identificarono quindi un circuito positivo mTORC1–HIF-1α capace di sostenere il programma Th17 (Ikejiri et al., 2012) [25].

Una conferma particolarmente significativa nel modello di sclerosi multipla è stata fornita da altri ricercatori nel 2016 utilizzando topi affetti da encefalomielite autoimmune sperimentale. Il trattamento con metformina (farmaco che aiuta a ridurre la glicemia e a migliorare l’azione dell’insulina) riduceva la gravità clinica della malattia, diminuiva le cellule Th17 e aumentava le Treg. Parallelamente veniva osservata una riduzione dell’attivazione di mTOR e del suo bersaglio a valle HIF-1α. Gli autori interpretarono questi risultati come indicativi del fatto che l’inibizione dell’asse AMPK/mTOR/HIF-1α modifica il metabolismo dei linfociti T e riequilibra il rapporto Th17/Treg. Lo studio collega quindi direttamente la modulazione di mTOR e HIF-1α al miglioramento della neuroinfiammazione autoimmune (Sun et al., 2016) [26].

Infine in una ricerca del 2021 è stato dimostrato direttamente quanto HIF-1α sia importante a valle di questa cascata: gli autori svilupparono una molecola capace di entrare nella cellula e ridurre l’attività di HIF-1α nel nucleo; il trattamento bloccava in modo dose-dipendente la differenziazione delle cellule Th17, riduceva l’espressione di IL-17A e trasformava funzionalmente le cellule verso un fenotipo meno infiammatorio. Nei topi con EAE, l’inibizione funzionale di HIF-1α attenuava significativamente la malattia neurologica. Questo studio dimostra quindi che HIF-1α rappresenta un effettore indispensabile del programma Th17 coinvolto nella patogenesi della neuroinfiammazione autoimmune (Shin et al., 2021) [27].

Nel loro insieme, queste evidenze permettono di ricostruire un modello coerente. Nella sclerosi multipla e nell’ encefalomielite autoimmune sperimentale, segnali immunologici, metabolici e ambientali possono determinare l’attivazione di mTOR. A valle, mTOR favorisce l’espressione e la stabilizzazione di HIF-1α che aumenta quindi la glicolisi e sostiene il programma trascrizionale caratteristico delle cellule Th17 e la produzione di IL-17. Parallelamente, questo assetto metabolico rende meno favorevole la differenziazione delle cellule Treg: il risultato è uno squilibrio immunitario che facilita l’infiltrazione delle cellule autoreattive nel sistema nervoso centrale, la produzione di citochine infiammatorie e il mantenimento della demielinizzazione e della neuroinfiammazione. La sequenza può quindi essere sintetizzata come attivazione di mTOR → aumento/stabilizzazione di HIF-1α → aumento della glicolisi → espansione Th17 e riduzione relativa delle Treg → aumento di IL-17 → neuroinfiammazione autoimmune.

Nel racconto della sclerosi multipla, la vitamina D entra in scena come un modulatore silenzioso che sposta gli equilibri dell’immunità dal versante infiammatorio a quello regolatorio: nei modelli preclinici, l’integrazione riduce la gravità dell’EAE limitando la proliferazione delle cellule T CD4⁺, abbassando la quota Th17 e rimodulando in senso antinfiammatorio circuiti trascrizionali ed epigenetici (meccanismi che controllano quali geni vengono attivati o disattivati) (Zeitelhofer et al., 2017) [28].

In uno studio su 184 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, è stata evidenziata un’associazione tra bassi livelli sierici di vitamina D e maggiore gravità della malattia. I pazienti con disabilità più elevata presentavano concentrazioni invernali di 25(OH)D significativamente inferiori rispetto ai casi più lievi e ai controlli sani. Inoltre, i livelli di vitamina D risultavano significativamente più bassi nei pazienti che manifestavano ricadute, sia in inverno sia in estate. Lo studio associa quindi l’ipovitaminosi D a maggiore disabilità e frequenza delle ricadute (Brola et al., 2016) [29].

Sul piano della progressione, le prove convergono: attraverso una revisione sistematica e metanalisi di 14 studi, è stata evidenziata una correlazione negativa significativa tra i livelli sierici di 25(OH) vitamina D e la disabilità nei pazienti con sclerosi multipla. All’aumentare delle concentrazioni di vitamina D corrispondeva una minore disabilità, con una correlazione complessiva di −0,29, che risultava più marcata nelle donne (−0,35). I risultati suggeriscono quindi che livelli più elevati di vitamina D siano associati a una minore compromissione funzionale nei pazienti con sclerosi multipla (Moosazadeh et al., 2021) [32].

In coorti osservazionali, sono stati seguiti per 24 mesi 133 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, valutando vitamina D, progressione clinica e attività radiologica. L’integrazione non è risultata significativamente associata a disabilità o ricadute. Tuttavia, i pazienti che assumevano vitamina D presentavano un numero significativamente inferiore di nuove lesioni cerebrali T2 (aree di tessuto cerebrale alterato visibili alla risonanza magnetica). Analogamente, mantenere livelli sierici superiori a 30 ng/mL durante il follow-up era associato a meno nuove lesioni. I risultati suggeriscono quindi un potenziale beneficio radiologico della vitamina D nella sclerosi multipla (Galus et al., 2023) [33].

Anche prima dell’esordio, altri ricercatori hanno esaminato prospetticamente l’associazione tra assunzione di vitamina D e rischio di sclerosi multipla in oltre 187.000 donne, documentando 173 casi durante il follow-up. Le donne che assumevano almeno 400 UI al giorno di vitamina D tramite integratori presentavano un rischio di sviluppare la malattia inferiore del 41% rispetto a chi non utilizzava integratori (RR 0,59, rischio relativo:). Non emerse invece un’associazione significativa con la vitamina D proveniente dagli alimenti. I risultati supportano un possibile effetto protettivo della vitamina D (Munger et al., 2004) [30].

In una revisione sistematica e metanalisi di 14 studi caso-controllo comprendenti 4.130 pazienti con sclerosi multipla e 4.604 controlli, hanno evidenziato un’associazione tra carenza di vitamina D e sclerosi multipla. I soggetti carenti presentavano una probabilità di SM superiore del 54% rispetto a quelli con livelli sufficienti (OR 1,54). Negli studi che escludevano chi assumeva integratori, l’associazione risultava ancora più marcata (OR 2,19, misura statistica che confronta quanto un evento è associato a un determinato fattore tra due gruppi:). Gli autori indicano quindi la sufficienza di vitamina D come potenziale fattore di rischio modificabile (Balasooriya et al., 2024) [31].

In fase di ricaduta, altri ricercatori hanno dimostrato che la vitamina D può aumentare l’efficacia dei glucocorticoidi nella sclerosi multipla attraverso l’inibizione di mTORC1 nelle cellule T. In vitro, la vitamina D aumentava l’espressione del recettore dei glucocorticoidi e favoriva l’apoptosi delle cellule T indotta dal trattamento. Nei modelli animali, la combinazione vitamina D-glucocorticoidi migliorava maggiormente la malattia rispetto alle singole terapie. Inoltre, nei pazienti con sclerosi multipla, la carenza di vitamina D risultava associata a ricadute resistenti al trattamento con glucocorticoidi (Hoepner et al., 2019) [34].

In termini pratici per il lettore non specialista: pensare alla vitamina D come ad una luce di un semaforo che, quando è sufficiente, mantiene più tempo il verde per i segnali di regolazione e accorcia il rosso dell’infiammazione. Le evidenze suggeriscono di monitorare regolarmente la Vitamina D e correggere le carenze, tanto per il potenziale impatto sul rischio quanto per l’attività di malattia e il carico lesionale; nelle fasi acute, un adeguato stato vitaminico potrebbe anche rendere più efficace la terapia steroidea.

In conclusione, dunque, la vitamina D svolge un ruolo di regolatore fondamentale dell’equilibrio tra sistema immunitario e metabolismo; infatti, come abbiamo visto nel capitolo 6 dedicato al sistema immunitario, attraverso la modulazione di mTOR, essa contribuisce a ridurre la sintesi dei mediatori dell’infiammazione, limita la proliferazione eccessiva dei linfociti T effettori e favorisce la differenziazione dei linfociti T regolatori, meccanismi centrali nella genesi della malattia. Grazie a questa azione di modulazione, la vitamina D aiuta a mantenere sotto controllo la risposta immunitaria, impedendo che si rivolga in modo anomalo contro i tessuti.