Hashimoto e intreccio tra immunità e funzione tiroidea

La tiroidite di Hashimoto rappresenta una delle più emblematiche patologie autoimmuni, dove il sistema immunitario, per ragioni ancora non del tutto chiarite, smette di riconoscere come proprie le cellule della tiroide e inizia a distruggerle progressivamente. A dominare questo complesso scenario sono i linfociti T, cellule del sistema immunitario che, in condizioni normali, regolano e coordinano le difese dell’organismo. Quando tale equilibrio si altera, le stesse cellule deputate alla protezione diventano causa di danno.

Nella tiroidite di Hashimoto, i protagonisti di questo squilibrio sono principalmente due sottotipi di linfociti T: i Th17 e i Treg. Le cellule Th17 possono essere immaginate come “soldati impulsivi”, specializzati nel promuovere infiammazione attraverso la secrezione di interleuchina-17 (IL-17). Le cellule Treg, invece, rappresentano il “corpo diplomatico” del sistema immunitario: mantengono la tolleranza verso i tessuti propri e limitano le risposte eccessive. Quando i Th17 prendono il sopravvento e le Treg perdono la loro capacità di controllo, si crea un terreno fertile per l’autoimmunità tiroidea, una sorta di guerra civile cellulare che porta alla distruzione dei tireociti (cellule della tiroide che producono gli ormoni tiroidei).

Diversi studi hanno descritto in modo coerente questa dinamica: alcuni ricercatori hanno dimostrato che nei pazienti con tiroidite di Hashimoto le cellule Treg risultano significativamente ridotte, mentre le Th17 aumentano in modo proporzionale alla gravità della malattia (Xue et al., 2015) [1]. Tale squilibrio è strettamente correlato ai livelli degli autoanticorpi anti-TPO e anti-Tg, marcatori dell’attività autoimmune. In altre parole, più i “pacificatori” immunitari si riducono, più l’infiammazione e il danno aumentano.

Il meccanismo molecolare di questo squilibrio è complesso. Alcuni studi hanno evidenziato come nei pazienti con Hashimoto sia alterata l’espressione dei fattori di trascrizione che controllano la differenziazione dei linfociti T. FOXP3, regolatore chiave delle Treg, risulta ridotto, mentre geni associati alle cellule effettrici sono sovraespressi. Questo spostamento del baricentro genetico conferma la perdita della tolleranza e l’espansione delle risposte infiammatorie (Safdari et al., 2017) [2].

Il rapporto Th17/Treg, quindi, può essere considerato un indicatore dello stato immunologico della tiroide. Secondo alcuni studi, si è osservato che nei soggetti con Hashimoto tale rapporto è fortemente alterato anche nel sangue periferico, accompagnato da un’alterazione del sistema di checkpoint immunitario (“freno” naturale che controlla l’attivazione del sistema immunitario), normalmente deputato a frenare l’attività dei linfociti T (Fang et al., 2022) [3].

L’aspetto più interessante emerso negli ultimi anni è la plasticità di queste cellule: le Th17, in presenza di adeguati segnali ambientali (citochine come TGF-β o IL-10), possono “riprogrammarsi” e acquisire tratti regolatori, dimostrando come la linea di confine tra infiammazione e tolleranza sia sottile e dinamica (González-Amaro e Marazuela, 2016) [4].

Accanto a questi meccanismi biologici, alcuni studi sperimentali hanno evidenziato la possibilità di modulare lo squilibrio Th17/Treg tramite interventi esterni. Nei modelli animali, l’integrazione di selenio ha mostrato la capacità di ridurre la produzione di citochine infiammatorie e di favorire la differenziazione delle Treg, migliorando la struttura e la funzione tiroidea (Wang et al., 2023) [5].

In maniera simile, in un modello animale di tiroidite autoimmune, il trattamento con granuli di Jiayan Kangtai (JYKT, formulazione della medicina tradizionale cinese composta da una combinazione di nove erbe medicinali) riduceva il danno tiroideo e l’infiltrazione linfocitaria. Il trattamento determinava inoltre una diminuzione delle cellule Th17 e un aumento delle cellule T regolatorie (Treg), con conseguente riduzione del rapporto Th17/Treg. Alle dosi più elevate diminuivano significativamente anche gli autoanticorpi tiroidei. I risultati indicano che l’effetto protettivo di JYKT è associato al ripristino dell’equilibrio immunologico tra cellule Th17 pro-infiammatorie e Treg regolatorie (Hou et al., 2018) [6].

Anche su base genetica, le cellule Treg si confermano elementi protettivi. Una recente analisi di randomizzazione mendeliana (metodo genetico utilizzato per ottenere indicazioni sulla possibile relazione causa-effetto tra un fattore e una malattia) ha dimostrato che specifiche firme genetiche associate alle Treg riducono significativamente il rischio di sviluppare la tiroidite di Hashimoto, confermando il loro ruolo causale nella prevenzione dell’autoimmunità (Guo et al., 2024) [7].

In sintesi, la tiroidite di Hashimoto può essere interpretata come una rottura dell’armonia immunologica tra forze pro-infiammatorie e regolatrici: le cellule Th17 accendono la miccia dell’infiammazione, le Treg tentano di spegnerla, ma quando quest’ultime falliscono, per motivi ambientali o metabolici, il sistema immunitario finisce per rivolgere le armi contro sé stesso. Ripristinare questo equilibrio, attraverso la modulazione genetica, nutrizionale o farmacologica, rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti per comprendere e curare la tiroidite di Hashimoto.

La relazione tra tiroidite di Hashimoto e insulino-resistenza rappresenta un intreccio complesso in cui il metabolismo e l’immunità si influenzano reciprocamente, dando luogo a una condizione di infiammazione sistemica cronica che alimenta la disfunzione tiroidea e metabolica.

Diversi studi hanno evidenziato che l’insulino-resistenza (IR) può essere presente anche in soggetti eutiroidei, cioè con normale funzione tiroidea, ma portatori di autoimmunità tiroidea. In tali casi, la ridotta sensibilità all’insulina sembra associarsi a livelli più elevati di anticorpi anti-TPO e anti-Tg, suggerendo che l’IR possa contribuire alla genesi stessa della risposta autoimmune. In particolare, per ogni incremento dell’indice HOMA-IR (indice utilizzato per stimare la resistenza insulinica e la funzionalità delle cellule β del pancreas) si osserva un aumento medio del 18% di anticorpi diretti contro un enzima tiroideo, confermando una correlazione diretta tra disfunzione metabolica e attivazione autoanticorpale (Blaslov et al., 2020) [8].

Quando la malattia è già manifesta, la presenza di insulino-resistenza peggiora l’andamento clinico e riduce la risposta ai trattamenti convenzionali. Alcuni ricercatori hanno dimostrato che nelle donne con ipotiroidismo subclinico autoimmune, la levotiroxina (farmaco utilizzato per compensare o sostituire la carenza di ormoni tiroidei) riesce a ridurre i titoli anticorpali in misura minore se è presente IR, mentre l’associazione con metformina, migliorando la sensibilità insulinica, potenzia l’effetto immunomodulante dell’ormone tiroideo (Krysiak et al., 2021) [9]. In altre parole, il metabolismo glucidico agisce come un “amplificatore o attenuatore” dell’efficacia terapeutica, suggerendo che il controllo dell’IR sia parte integrante della cura dell’autoimmunità tiroidea.

Sul piano fisiopatologico, lo stress del reticolo endoplasmatico (una rete interna di membrane cellulari) emerge come un meccanismo chiave che collega infiammazione e resistenza insulinica: in modelli animali di tiroidite di Hashimoto, l’attivazione cronica delle vie responsabili della risposta allo stress cellulare, determina un’alterazione della segnalazione insulinica e un aumento di citochine pro-infiammatorie come TNF-α e IL-6. L’inibizione farmacologica dello stress del reticolo con 4-fenilbutirrico, una molecola che aiuta le cellule a gestire lo stress interno, ha mostrato di ripristinare la sensibilità insulinica e ridurre il danno tiroideo, indicando una possibile via terapeutica per modulare la componente metabolico-infiammatoria della malattia (Zhou et al., 2025) [10].

Anche nei pazienti ipotiroidici trattati con levotiroxina (versione sintetica dell’ormone tiroideo T4), la presenza di autoimmunità tiroidea può associarsi a un’alterata risposta insulinica. Già in alcuni studi si era osservato che i soggetti con tiroidite autoimmune presentavano livelli più elevati di insulina basale rispetto ai controlli sani, suggerendo un difetto subclinico di sensibilità all’insulina, anche in condizioni di equilibrio ormonale della tiroide (Lethagen et al., 2002) [11]. Inoltre, la presenza di autoanticorpi tipici del diabete autoimmune sembra ridurre la capacità secretoria delle cellule β pancreatiche, evidenziando un ponte immunologico tra tiroide e pancreas.

Il ruolo dell’obesità centrale come fattore aggravante di questa relazione è stato ben illustrato in un recente studio: nei pazienti con diabete di tipo 2, l’indice trigliceridi-glucosio (TyG) e i suoi derivati, che stimano indirettamente la resistenza insulinica, risultano fortemente correlati con la presenza di tiroidite di Hashimoto. In particolare, il parametro TyG-BMI (indice che combina glicemia, trigliceridi e BMI per stimare indirettamente l’insulino-resistenza) media fino al 74% dell’effetto tra obesità viscerale e autoimmunità tiroidea, dimostrando che l’insulino-resistenza non è solo una conseguenza, ma un vero e proprio mediatore del rischio autoimmune (Zhai et al., 2024) [12].

Un altro scenario clinico significativo è quello della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), in cui la tiroidite di Hashimoto si manifesta con una frequenza superiore rispetto alla popolazione generale. In queste pazienti, l’associazione tra le due patologie amplifica la resistenza all’insulina e aggrava le alterazioni metaboliche, creando un circolo vizioso di infiammazione, disfunzione endocrina e iperinsulinemia. Alcuni studi hanno evidenziato che le donne con PCOS e tiroidite di Hashimoto mostrano valori più elevati di HOMA-IR e una riduzione della sensibilità tiroidea, suggerendo un’interazione bidirezionale tra sistema tiroideo e metabolismo glucidico (Zhao et al., 2021) [13].

Nel loro insieme, queste evidenze dipingono un quadro unitario: la tiroidite di Hashimoto e la resistenza insulinica condividono vie molecolari comuni, dove infiammazione cronica, stress ossidativo e disfunzione mitocondriale agiscono come fattori connettivi. L’insulina, da semplice regolatore metabolico, assume un ruolo di “modulatore immunitario”, influenzando la produzione di citochine e la tolleranza linfocitaria. Così, la tiroidite di Hashimoto non è soltanto una malattia autoimmune, ma una manifestazione sistemica di un disordine immuno-metabolico più ampio, in cui la gestione dell’IR e dello stile di vita rappresenta una componente essenziale tanto quanto la terapia ormonale sostitutiva.

Nel racconto dell’Hashimoto, mTOR è il “centralino” metabolico-immunitario che, quando rimane bloccato sul segnale di attacco, trasforma la difesa in danno. Alcuni fattori ambientali possono alzare il volume di questa centralina: in un modello animale, l’esposizione al plastificante DINP (sostanza chimica aggiunta ad alcune plastiche per aumentarne la flessibilità) ha aggravato la tiroidite autoimmune attivando l’asse AKT/mTOR, sopprimendo l’autofagia “spazzina” cellulare e amplificando lo stress ossidativo; riaccendere l’autofagia con rapamicina (farmaco che riduce principalmente l’attività di mTOR) o tamponare i radicali con vitamina E ha attenuato le lesioni tiroidee, a riprova del ruolo chiave del circuito (Duan et al., 2019) [14].

Nella stessa direzione, nelle cellule follicolari tiroidee l’eccesso di IL-23 funziona come un piede fisso sull’acceleratore: attiva la via AKT/mTOR, frena l’autofagia e favorisce l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno, alimentando un circolo vizioso infiammatorio; bloccare IL-23 o mTOR riapre la via di “pulizia” intracellulare e riduce lo stress ossidativo (Zheng et al., 2018) [15].

In alcuni modelli sperimentali non solo il glucosio, ma anche gli acidi grassi ossidati attivavano mTOR, spingendo verso la polarizzazione Th17 a scapito delle Treg; inibire l’ossidazione degli acidi grassi con etomoxir (inibitore sperimentale) nei modelli umani e murini riduce l’attivazione del pathway, migliora l’istologia tiroidea e ristabilisce l’equilibrio regolatorio, suggerendo un bersaglio terapeutico metabolico concreto (Zhang et al., 2025) [16].

Quando i “freni di sicurezza” endogeni mancano, mTOR corre ancora di più: livelli sierici ridotti della proteina sestrin-2, un modulatore che normalmente tiene a bada mTOR e sostiene l’autofagia, sono stati osservati nei pazienti con Hashimoto, ipotizzando una minore capacità intrinseca di smaltire lo stress ossidativo e contenere l’infiammazione (Ates et al., 2025) [17].

Infine, il metabolismo del triptofano (amminoacido essenziale) aggiunge un ulteriore strato di controllo: la sua carenza sistemica e la modulazione della via PI3K-AKT influenzano la bilancia tra cellule T effettrici e regolatorie; nei modelli animali, integrare triptofano riduce le lesioni e i mediatori infiammatori, mentre inibire il suo metabolismo peggiora la malattia, segnalando un dialogo tra diverse vie e organi metabolici con i nodi a monte di mTOR (Zhang et al., 2025) [18].

Nel complesso, queste evidenze convergono su un punto centrale: nella tiroidite di Hashimoto, mTOR può rappresentare un nodo di collegamento tra alterazioni metaboliche, stress ossidativo, autofagia e disregolazione immunitaria. La sua eccessiva attivazione può infatti ridurre i meccanismi cellulari di “pulizia”, favorire l’infiammazione e contribuire allo squilibrio tra cellule Th17 e Treg, creando condizioni favorevoli alla persistenza del danno tiroideo. Al contrario, il contenimento della sua attività emerge, nei modelli sperimentali, come una possibile strategia per interrompere questo circuito. Proprio queste osservazioni aprono quindi una domanda fondamentale: cosa accade quando mTOR viene inibito direttamente? Gli studi condotti con specifici inibitori di mTOR permettono di comprendere più chiaramente quali effetti possa produrre il controllo farmacologico di questo nodo nella tiroidite autoimmune.

Nella tiroidite di Hashimoto, l’iperattivazione di mTOR può contribuire al mantenimento dell’autoimmunità modificando sia il comportamento delle cellule immunitarie sia quello delle cellule follicolari tiroidee. L’attività di mTOR favorisce infatti programmi anabolici e glicolitici compatibili con l’espansione delle cellule Th17 e Th1, mentre contemporaneamente può limitare l’autofagia, importante meccanismo di protezione e ricambio cellulare. Di conseguenza, l’inibizione diretta o indiretta di questa via può intervenire su diversi aspetti della malattia: metabolismo dei linfociti, produzione di IL-17, stress ossidativo, autofagia e infiltrazione infiammatoria della tiroide.

Una dimostrazione particolarmente diretta è stata fornita nel 2018: nelle cellule follicolari tiroidee provenienti da pazienti con Hashimoto, gli autori dello studio hanno osservato un aumento di IL-23 associato all’attivazione della via AKT–mTOR, alla soppressione dell’autofagia e all’accumulo di specie reattive dell’ossigeno. L’impiego della rapamicina, inibitore diretto di mTOR, ripristinava significativamente l’autofagia e riduceva l’accumulo di ROS. Questo risultato dimostra che l’inibizione di mTOR può agire direttamente sulle cellule tiroidee, interrompendo un circuito che collega infiammazione, alterata degradazione cellulare e stress ossidativo nella Hashimoto (Zheng et al., 2018) [15].

In uno studio del 2021 sui linfociti CD4⁺ di pazienti con Hashimoto risultavano aumentati glicolisi, GLUT1 (trasportatore che permette al glucosio di entrare nelle cellule), HK2, PKM2 e LDHA (enzimi coinvolti nel metabolismo del glucosio), mentre nel modello murino oggetto dello stesso studio risultava attivato l’asse mTOR–HIF-1α–glicolisi. Il trattamento con metformina e 2-deossiglucosio (molecola simile al glucosio che entra nelle cellule ma ne ostacola il normale metabolismo energetico) riduceva l’attività di questa via metabolica e diminuiva le popolazioni Th1 e Th17. La metformina non è un inibitore diretto di mTOR, ma può limitarne l’attività attraverso la regolazione energetica cellulare, mostrando come la riduzione funzionale dell’asse mTOR–HIF-1α possa riequilibrare la risposta immunitaria nella tiroidite autoimmune (Zhao et al., 2021) [19].

Un’ulteriore conferma è arrivata nel 2023, quando alcuni ricercatori hanno studiato la dioscina (composto naturale appartenente alle saponine steroidee) in un modello di tiroidite autoimmune. Nei ratti malati risultavano aumentati mTOR, TLR4 e NF-κB (due componenti importanti della risposta immunitaria e infiammatoria) nel tessuto tiroideo. Il trattamento con dioscina riduceva significativamente l’espressione di mTOR sia a livello di mRNA sia proteico, diminuiva TgAb, TPOAb e TRAb (anticorpi diretti contro specifiche strutture della tiroide) e riduceva l’infiltrazione linfocitaria e la distruzione follicolare. Gli autori hanno quindi proposto che parte dell’effetto protettivo della dioscina dipenda dalla soppressione della via mTOR, con conseguente attenuazione della risposta infiammatoria tiroidea (Zhang et al., 2023) [20].

Infine, un recente studio del 2024, ha analizzato il blocco della cascata posta immediatamente a monte di mTOR utilizzando LY294002, inibitore di PI3K. Nei topi con tiroidite autoimmune sperimentale risultavano aumentati p-AKT, p-mTOR, S6K1, S6K2, cellule Th17 e IL-17A. Il trattamento con LY294002 riduceva in maniera dose-dipendente l’attivazione di AKT/mTORC1, il numero di cellule Th17, la produzione di IL-17A e la gravità istologica della tiroidite. Lo studio mostra quindi che interrompere il segnale PI3K–AKT– mTORC1 può ridurre direttamente il programma Th17 responsabile di parte del danno autoimmune tiroideo (He et al., 2024) [21].

Nel complesso, queste evidenze indicano che l’inibizione di mTOR può intervenire nella tiroidite di Hashimoto attraverso almeno due grandi meccanismi complementari. Nelle cellule follicolari tiroidee, il blocco di mTOR può favorire l’autofagia; nelle cellule immunitarie, invece, può limitare la riprogrammazione metabolica che sostiene Th1 e soprattutto Th17, riducendo IL-17 e la capacità del sistema immunitario di mantenere l’attacco contro il tessuto tiroideo. Si può quindi delineare la sequenza: inibizione PI3K/AKT/mTOR → glicolisi → riduzione Th17/IL-17 più recupero dell’autofagia → diminuzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione tiroidea. Questi risultati sono promettenti, ma derivano prevalentemente da modelli cellulari e animali e non costituiscono ancora una dimostrazione dell’efficacia clinica degli inibitori di mTOR come terapia standard della tiroidite di Hashimoto.

Negli ultimi anni, la vitamina D ha progressivamente assunto un ruolo centrale nella comprensione della tiroidite di Hashimoto, passando da semplice regolatore del metabolismo osseo a vero e proprio modulatore immunitario. Numerose evidenze cliniche e sperimentali ne hanno chiarito l’impatto sull’equilibrio tra infiammazione e tolleranza, dimostrando che la sua carenza è un elemento attivo nel favorire l’autoimmunità tiroidea.

Diversi studi clinici hanno documentato che nei pazienti con Hashimoto la carenza di vitamina D è estremamente frequente, spesso superiore all’80% dei casi, e si accompagna a livelli elevati di anticorpi anti-TPO, segno diretto dell’attività autoimmune. In uno studio condotto sull’isola di Creta, alcuni ricercatori hanno osservato che dopo soli quattro mesi di integrazione con colecalciferolo (1.200–4.000 UI/die) si verificava una riduzione media del 20% dei titoli di anti-TPO, con un miglioramento complessivo dello stato immunitario (Mazokopakis et al., 2015) [22].

Questi risultati sono stati successivamente confermati e ampliati da un ampio programma di intervento su oltre 11 mila soggetti, che ha mostrato come il raggiungimento di livelli sierici di 25(OH)D ≥ 50 ng/mL fosse associato a una diminuzione del 30% del rischio di ipotiroidismo e a una significativa riduzione degli autoanticorpi tiroidei. L’integrazione adeguata, dunque, non solo sostiene la funzione endocrina, ma esercita un effetto protettivo sulla progressione della malattia (Mirhosseini et al., 2017) [23].

Il meccanismo attraverso cui la vitamina D esercita questo effetto appare duplice: da un lato, modula direttamente l’attività linfocitaria, promuovendo la differenziazione delle cellule T regolatorie (Treg) e riducendo la quota pro-infiammatoria Th17; dall’altro, agisce sulle cellule dendritiche (cellule che riconoscono gli antigeni e li presentano ai linfociti T), riducendo l’espressione di una classe di molecole specifiche attenuando la presentazione antigenica. In questo modo, la vitamina D contribuisce a ricondurre il sistema immunitario a una condizione di tolleranza (Lebiedziński e Lisowska, 2023) [24].

Sul piano clinico, gli studi controllati su cento pazienti con malattie autoimmuni tiroidee, hanno dimostrato che l’integrazione di vitamina D può ridurre significativamente l’autoimmunità tiroidea. Dopo il trattamento, i pazienti con integrazione mostravano una riduzione degli anticorpi anti-tireoperossidasi (TPO-Ab) del 46,73%, rispetto al 16,6% del gruppo di controllo. Inoltre, il 68% dei soggetti trattati rispondeva alla terapia contro il 44% dei controlli. I risultati indicano quindi un potenziale effetto immunomodulante della vitamina D nelle patologie autoimmuni tiroidee (Chaudhary et al., 2016) [25].

Nel 2019 altri ricercatori hanno invece evidenziato che l’integrazione di vitamina D può riequilibrare le sottopopolazioni di linfociti T CD4+, riducendo il rapporto Th17/Tr1 e aumentando l’espressione della citochina antinfiammatoria IL-10, elementi compatibili con un effetto immunoregolatorio sostenuto nel tempo (Nodehi et al., 2019) [26].

Le metanalisi pubblicate negli anni successivi hanno consolidato questi dati: alcuni ricercatori hanno analizzato complessivamente più di 1.500 pazienti, evidenziando una riduzione significativa dei titoli di anti-TPO e anti-Tg dopo integrazione con vitamina D, accompagnata da un lieve miglioramento della funzione tiroidea (aumento degli ormoni FT3 e FT4, riduzione di TSH). Gli effetti risultano più marcati nei protocolli di durata superiore a 12 settimane e con dosaggi adeguati di vitamina D3 o calcitriolo (Tang et al., 2023) [27]; (Zhang et al., 2021) [28].

Nel loro insieme, queste evidenze dipingono la vitamina D come un modulatore silenzioso ma potente dell’immunità tiroidea; infatti, come abbiamo visto nel capitolo 6 dedicato al sistema immunitario, attraverso la modulazione di mTOR, essa corregge lo sbilanciamento tra cellule effettrici e regolatorie, smorza l’infiammazione sistemica e migliora la sensibilità delle cellule tiroidee agli ormoni endogeni, meccanismi centrali nella genesi della malattia. In termini metaforici, è come se la vitamina D fungesse da “direttore d’orchestra” che ristabilisce il ritmo in un sistema immunitario dissonante.

In sintesi, la ricerca converge su un concetto chiaro: la vitamina D non è un semplice coadiuvante, ma un elemento chiave nella prevenzione e nel controllo della tiroidite di Hashimoto, soprattutto nei soggetti carenti. Un’adeguata supplementazione, calibrata su base individuale e protratta nel tempo, può contribuire a ridurre l’attività autoimmune, stabilizzare la funzione tiroidea e migliorare la risposta alle terapie convenzionali.