Vitamine D et régulation des fonctions cellulaires

Après avoir compris les nombreuses fonctions physiologiques de la vitamine D, une question se pose naturellement : si cette molécule participe à tant de processus biologiques, que se passe-t-il lorsqu'une carence est corrigée par une supplémentation ?

À mesure que la recherche progresse, il est apparu que les bénéfices de la supplémentation semblent dépendre de multiples facteurs, notamment le statut vitaminique initial, la présence de pathologies spécifiques, le dosage utilisé et la durée de l'intervention. En d'autres termes, la vitamine D ne semble pas être une thérapie universellement valable pour tous, mais plutôt un outil biologique capable d'exercer des effets significatifs lorsqu'il est utilisé dans le contexte approprié.

L'un des domaines les plus étudiés concerne le métabolisme du glucose et la sensibilité à l'insuline. Cet intérêt découle de l'observation selon laquelle de faibles taux de vitamine D sont fréquemment rencontrés chez les sujets souffrant d'obésité, de syndrome métabolique, de prédiabète et de diabète sucré de type 2. Cette association a poussé les chercheurs à vérifier si la correction de la carence était capable de modifier concrètement le fonctionnement du métabolisme glucidique.

Pour comprendre ces effets, il est utile de rappeler que le tissu adipeux ne représente pas simplement un dépôt de graisse. Aujourd'hui, il est considéré comme un véritable organe endocrinien, capable de produire de nombreuses molécules qui influencent le métabolisme, l'inflammation et la sensibilité à l'insuline. Lorsque le tissu adipeux s'étend excessivement, il peut développer un état inflammatoire chronique associé à des phénomènes de fibrose qui compromettent progressivement la réponse de l'organisme à l'insuline.

Une étude menée sur des sujets en surpoids et obèses présentant une carence en vitamine D a montré que la supplémentation réduit significativement l'expression de gènes impliqués dans les processus inflammatoires et fibrotiques du tissu adipeux. Parallèlement, une réduction de l'accumulation de collagène et une amélioration de la sensibilité hépatique à l'insuline ont été observées. À l'inverse, les sujets n'ayant pas reçu de supplémentation ont manifesté une dégradation progressive des paramètres métaboliques au fil du temps (Lontchi-Yimagou et al., 2020) [6].

L'aspect particulièrement intéressant de ce travail réside dans le fait que les résultats obtenus chez l'homme ont également été confirmés dans des modèles animaux génétiquement modifiés. Les souris dépourvues du récepteur de la vitamine D dans les adipocytes développaient en effet une inflammation plus importante, une fibrose accrue du tissu adipeux et une résistance hépatique à l'insuline plus marquée. Ces observations suggèrent qu'une part importante des effets métaboliques de la vitamine D est médiée directement par les adipocytes via le récepteur VDR (Lontchi-Yimagou et al., 2020) [6].

Les preuves deviennent encore plus solides lorsque l'on analyse les grandes méta-analyses qui regroupent les résultats de nombreuses études cliniques randomisées. Une revue incluant plus de quatre mille participants a mis en évidence que la co-supplémentation en vitamine D et en calcium entraîne une réduction significative de la glycémie à jeun, des taux circulants d'insuline et de l'indice HOMA-IR, l'un des principaux marqueurs de l'insulinorésistance (Asbaghi et al., 2019) [7].

L'analyse a également montré que les bénéfices tendent à être plus évidents lorsque des dosages relativement élevés sont utilisés et lorsque l'intervention est maintenue sur une période suffisamment longue. Les résultats suggèrent que la correction de la carence peut contribuer à améliorer la capacité de l'organisme à utiliser le glucose et à répondre efficacement à l'action de l'insuline (Asbaghi et al., 2019) [7].

D'autres confirmations proviennent d'une récente méta-analyse ayant évalué les effets de la supplémentation chez des sujets atteints de diabète et de prédiabète. Les résultats montrent que la supplémentation en vitamine D est associée à une réduction significative de l'hémoglobine glyquée, de la glycémie à jeun, de l'insuline circulante et de l'HOMA-IR. Parallèlement, une amélioration de la fonctionnalité des cellules β pancréatiques, responsables de la synthèse et de la sécrétion d'insuline, a été observée (Bruna-Mejías et al., 2025) [8].

Les bénéfices observés ne concernent pas exclusivement le métabolisme glucidique. La supplémentation s'est révélée associée à des améliorations du profil lipidique, avec des réductions du cholestérol LDL, du cholestérol total et des triglycérides. Simultanément, une diminution de la protéine C-réactive, l'un des principaux marqueurs de l'inflammation systémique chronique, a été documentée ; la donnée observée chez les sujets prédiabétiques est particulièrement intéressante. Dans cette population, la supplémentation en vitamine D a été associée à une probabilité accrue de retour à la normoglycémie, suggérant que la correction de la carence peut contribuer à ralentir, voire à inverser, certaines des altérations métaboliques qui précèdent l'apparition du diabète avéré (Bruna-Mejías et al., 2025) [8].

Un second secteur ayant attiré une attention considérable concerne l'oncologie. Depuis de nombreuses années, des études observationnelles montrent que les individus ayant des taux plus élevés de vitamine D tendent à présenter un meilleur pronostic dans différentes formes de cancer ; l'une des plus vastes méta-analyses disponibles a analysé les résultats de vingt-six études cliniques randomisées, évaluant l'effet de la supplémentation en vitamine D sur l'incidence et la mortalité oncologique. Les résultats ont montré que la supplémentation ne réduit pas de manière significative le nombre global de nouveaux cas de cancer diagnostiqués dans la population générale ; le même travail a cependant mis en évidence une donnée extrêmement intéressante : la supplémentation est associée à une réduction significative de la mortalité totale par cancer. En d'autres termes, la vitamine D ne semble pas empêcher l'apparition des néoplasies, mais pourrait contribuer à améliorer la survie des patients qui développent la maladie (Guo et al., 2023) [9].

Des conclusions analogues émergent d'une seconde méta-analyse qui a approfondi le rôle des différentes modalités d'administration. Là encore, aucune réduction significative de l'incidence globale des tumeurs n'a été observée, tandis qu'une diminution de la mortalité oncologique a été confirmée ; un élément particulièrement pertinent issu de cette analyse concerne la fréquence de prise. Les bénéfices les plus importants semblent en effet s'associer à une supplémentation quotidienne, tandis que les protocoles basés sur de grands bolus intermittents montrent des résultats moins favorables. Cela suggère que le maintien constant de taux physiologiques de vitamine D pourrait être plus important qu'une simple administration occasionnelle de doses très élevées (Keum et al., 2022) [10].

Les auteurs ont également observé que l'obésité pourrait atténuer une partie des effets favorables de la supplémentation. Une explication possible réside dans la capacité du tissu adipeux à séquestrer la vitamine D, réduisant ainsi sa biodisponibilité. À cela s'ajoute l'état inflammatoire persistant typique de l'obésité, qui pourrait interférer avec certains des mécanismes biologiques par lesquels la vitamine exerce ses actions (Keum et al., 2022) [10].

Dans l'ensemble, ces preuves suggèrent que les meilleurs résultats semblent émerger chez les sujets réellement carencés et dans des contextes pathologiques spécifiques, en particulier ceux caractérisés par des altérations métaboliques, une inflammation chronique et un risque cardiométabolique accru. Lorsque la carence est corrigée de manière appropriée, la vitamine D démontre sa capacité à améliorer divers aspects du métabolisme glucidique, à moduler l'inflammation systémique et à contribuer à un meilleur pronostic dans certaines conditions oncologiques.

Après avoir examiné les propriétés biologiques de la vitamine D et les preuves relatives à sa supplémentation, il est naturel de se demander dans quelles conditions cliniques ces connaissances trouvent une application pratique possible. Ces dernières années, la recherche a progressivement élargi le champ d'intérêt de la vitamine D, le déplaçant du domaine squelettique traditionnel vers de nombreuses pathologies caractérisées par une inflammation chronique, des altérations immunitaires, des dysfonctionnements métaboliques et des processus dégénératifs.

L'un des domaines les plus étudiés est l'oncologie. L'intérêt naît de l'observation que de nombreuses cellules tumorales expriment le récepteur de la vitamine D et conservent, au moins en partie, la capacité de répondre aux signaux biologiques médiés par cette molécule. Cela a conduit les chercheurs à émettre l'hypothèse que la vitamine D pourrait influencer directement le comportement des cellules néoplasiques et, simultanément, moduler la réponse immunitaire de l'organisme contre la tumeur.

Un exemple particulièrement intéressant provient des carcinomes spinocellulaires de la tête et du cou, des tumeurs caractérisées par une agressivité biologique élevée et un pronostic souvent défavorable aux stades avancés. Des études expérimentales ont démontré que la vitamine D est capable de réduire significativement à la fois l'apparition et la progression tumorale. Parallèlement, une augmentation marquée de l'infiltration de cellules immunitaires antitumorales a été observée, notamment des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules natural killer, accompagnée d'une réduction des populations cellulaires qui favorisent normalement l'immunosuppression au sein du microenvironnement tumoral (Brust et al., 2024) [11].

Les observations effectuées sur les cellules tumorales ont également montré que la forme biologiquement active de la vitamine D est capable de ralentir la prolifération et la migration cellulaire, deux processus fondamentaux pour la croissance et la diffusion de la tumeur. Au niveau moléculaire, ces effets semblent impliquer des voies de signalisation centrales de la carcinogenèse avec divers mécanismes associés à l'inflammation et à l'hypoxie tumorale ; ces résultats sont particulièrement intéressants car ils suggèrent que la vitamine D peut agir simultanément sur deux fronts. D'une part, elle influence directement la biologie des cellules tumorales ; d'autre part, elle contribue à rendre le système immunitaire plus efficace pour reconnaître et contrer la croissance néoplasique. Bien que des études cliniques supplémentaires soient nécessaires pour confirmer ces effets chez l'homme, ces preuves aident à comprendre pourquoi la vitamine D est aujourd'hui considérée comme un adjuvant potentiel en oncologie (Brust et al., 2024) [11].

Un second domaine de grand intérêt concerne le diabète sucré de type 2. Comme déjà discuté dans le paragraphe précédent, de nombreuses preuves relient la carence en vitamine D à l'insulinorésistance et aux altérations du métabolisme glucidique. Toutefois, les connaissances les plus récentes permettent aujourd'hui de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués.

La vitamine D exerce en effet ses effets sur le pancréas, le muscle squelettique et le tissu adipeux par le biais de sa liaison avec le récepteur VDR. Cette liaison influence de nombreuses voies métaboliques, dont AMPK et mTOR, deux systèmes de régulation énergétique fondamentaux, abordés abondamment dans les chapitres précédents, pour une utilisation correcte du glucose. Grâce à ces mécanismes, la vitamine D favorise l'oxydation des acides gras, améliore l'utilisation du glucose et contribue à réduire l'insulinorésistance (Fuentes-Barría et al., 2025) [12].

Parallèlement, la vitamine D exerce une action anti-inflammatoire importante. L'inflammation chronique de bas grade représente en effet l'un des éléments centraux dans la physiopathologie du diabète de type 2. En réduisant la production de cytokines pro-inflammatoires et en améliorant la fonction du tissu adipeux, la vitamine D contribue à créer un environnement métabolique plus favorable. Les implications cliniques de ces mécanismes apparaissent particulièrement pertinentes dans la phase de prédiabète ; plusieurs études suggèrent que des niveaux adéquats de vitamine D sont associés à une probabilité moindre de progression vers le diabète avéré et à une plus grande possibilité de retour à un état normoglycémique. Bien que la vitamine D ne puisse être considérée comme une thérapie de substitution aux modifications du mode de vie, son rôle en tant que facteur de soutien possible dans la prévention et la gestion de la maladie métabolique apparaît de plus en plus clairement (Fuentes-Barría et al., 2025) [12].

Lorsque le diabète persiste pendant de nombreuses années, des complications chroniques impliquant différents organes peuvent se développer. Parmi celles-ci, l'une des plus graves est la néphropathie diabétique, actuellement considérée comme l'une des principales causes d'insuffisance rénale chronique terminale dans le monde. La progression des lésions rénales est soutenue par de multiples facteurs, dont l'hyperglycémie persistante, l'inflammation chronique, le stress oxydatif et les altérations des systèmes intracellulaires de régulation énergétique. Dans ce contexte, la vitamine D semble exercer des effets particulièrement intéressants. Des études expérimentales ont démontré que le traitement par la vitamine D améliore de nombreux paramètres associés à la néphropathie diabétique, notamment l'albuminurie, la fonction rénale, la pression artérielle et les marqueurs inflammatoires (Khodir et al., 2020) [13].

L'un des aspects les plus fascinants concerne l'implication de l'autophagie, un processus par lequel la cellule élimine les composants endommagés et maintient son efficacité fonctionnelle. Dans les reins touchés par une néphropathie diabétique, ce mécanisme tend à être compromis. La vitamine D semble favoriser le rétablissement de l'autophagie par la modulation de la voie mTOR, contribuant ainsi à la protection des cellules rénales contre les dommages métaboliques chroniques (Khodir et al., 2020) [13].

Outre les pathologies métaboliques, la vitamine D attire une attention croissante dans le domaine des maladies neurodégénératives. L'un des exemples les plus étudiés est la maladie de Parkinson, une affection caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques et l'apparition de symptômes moteurs tels que la rigidité, la lenteur des mouvements et le tremblement. Ces dernières années, il est apparu que la neurodégénérescence ne dépend pas exclusivement de la perte neuronale, mais implique également d'importantes altérations immunitaires. En particulier, de nombreux patients présentent un déséquilibre entre les cellules Th17 pro-inflammatoires et les cellules T régulatrices (Treg), une condition qui favorise la neuro-inflammation chronique (Li et al., 2025) [14].

La vitamine D semble intervenir précisément sur cet équilibre immunologique. Chez les patients atteints de Parkinson et présentant simultanément une carence en vitamine D, la supplémentation a entraîné une réduction des cellules Th17 et une augmentation des cellules Treg, ramenant le rapport entre ces populations cellulaires vers des valeurs plus proches de la normale. Parallèlement, une amélioration significative de la fonction motrice a été observée ; les auteurs émettent l'hypothèse que ces effets pourraient être liés à la capacité de la vitamine D à moduler la neuro-inflammation, à influencer l'activité de la microglie et à limiter certains processus associés à l'agrégation de l'α-synucléine, l'une des protéines les plus impliquées dans la pathogenèse de la maladie (Li et al., 2025) [14].

L'intérêt pour le rôle neurologique de la vitamine D ne se limite toutefois pas aux maladies neurodégénératives de l'âge adulte. Ces dernières années, de nombreuses recherches ont commencé à explorer l'implication possible de la vitamine D dans les troubles du neurodéveloppement, en particulier dans le trouble du spectre autistique et le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité.

Cette ligne de recherche naît de la découverte que le récepteur de la vitamine D est exprimé dans de nombreuses régions cérébrales impliquées dans le développement neuronal, la plasticité synaptique et la régulation du comportement. Des études expérimentales suggèrent que la vitamine D participe à la régulation d'importants neurotransmetteurs, dont la dopamine, la sérotonine et le glutamate, des systèmes fondamentaux pour l'attention, le comportement social et la modulation émotionnelle (Ye et al., 2023) [15].

Dans le contexte de l'autisme, plusieurs études ont observé une association entre de faibles niveaux de vitamine D et un risque accru de développer le trouble. Les preuves disponibles suggèrent que la vitamine D pourrait influencer les circuits neuronaux impliqués dans les comportements sociaux par la modulation de voies telles que mTOR, le système endocannabinoïde et la signalisation médiée par l'ocytocine ; dans le TDAH (Trouble du Déficit de l'Attention avec ou sans Hyperactivité) également, des associations ont été observées entre une carence en vitamine D et des altérations des voies dopaminergiques et sérotoninergiques qui régulent l'attention, le contrôle des impulsions et l'activité motrice. Bien que les preuves cliniques soient encore préliminaires, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives de recherche sur le rôle de la vitamine D dans le développement et le fonctionnement du cerveau humain (Ye et al., 2023) [15].

Les preuves examinées montrent comment la vitamine D peut intervenir sur des processus biologiques communs à de nombreuses pathologies, de l'inflammation à la régulation du métabolisme cellulaire. Parmi ceux-ci, un rôle central appartient à la sensibilité à l'insuline, qui influence l'équilibre énergétique de nombreux tissus. C'est précisément cette relation qui mérite un approfondissement spécifique, car elle permet de relier les mécanismes moléculaires décrits aux altérations métaboliques les plus répandues. Mais à travers quels processus la vitamine D peut-elle influencer la réponse des cellules à l'insuline et contribuer au maintien de l'équilibre glycémique ?

Pour comprendre ce lien, il faut partir d'un processus fondamental : la capacité des cellules à reconnaître et à utiliser correctement le signal de l'insuline. Lorsque cette réponse s'affaiblit, l'organisme peut compenser en augmentant la sécrétion de l'hormone, favorisant ainsi, au fil du temps, des déséquilibres métaboliques. La vitamine D pourrait intervenir sur différents mécanismes impliqués, en modulant l'inflammation, la fonction pancréatique et diverses voies de signalisation cellulaire.

L'insulinorésistance peut être imaginée comme une perte progressive de sensibilité des tissus périphériques aux signaux envoyés par l'insuline. Dans des conditions normales, cette hormone agit comme une clé capable d'ouvrir les portes des cellules au glucose. Lorsque l'insulinorésistance apparaît, la serrure devient progressivement moins sensible et le pancréas est contraint de produire des quantités toujours plus importantes d'insuline pour obtenir le même effet métabolique. Au fil des années, ce mécanisme compensatoire peut favoriser l'apparition d'un prédiabète, d'un diabète sucré de type 2 et de nombreuses complications cardiovasculaires et métaboliques.

Ces dernières années, de nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence une relation étroite entre de faibles taux sériques de vitamine D et une augmentation de l'insulinorésistance. L'une des plus vastes revues systématiques disponibles a montré que les sujets présentant les concentrations les plus faibles en 25-hydroxyvitamine D affichent des niveaux significativement plus élevés de glycémie à jeun, d'insuline à jeun et d'indice HOMA-IR, l'un des principaux indicateurs utilisés pour estimer la sensibilité à l'insuline ; cette association semble biologiquement plausible si l'on considère que la vitamine D agit dans de nombreux tissus impliqués dans l'homéostasie glycémique. Les récepteurs de la vitamine D sont en effet exprimés dans les cellules β pancréatiques, le foie, le muscle squelettique et le tissu adipeux. Par le biais de ces récepteurs, la vitamine D contribue à réguler la sécrétion insulinique, le métabolisme du calcium intracellulaire, l'expression des récepteurs de l'insuline et la survie des cellules β pancréatiques (Lei et al., 2023) [16].

Les preuves épidémiologiques suggèrent en outre que la carence en vitamine D ne représente pas seulement une conséquence des altérations métaboliques associées à l'obésité et au diabète, mais qu'elle peut constituer elle-même un facteur de risque indépendant. Dans une vaste revue « en parapluie » (umbrella review) ayant synthétisé les résultats de plus de soixante-dix études observationnelles, les sujets présentant de faibles taux sériques de vitamine D présentaient un risque significativement plus élevé de développer un diabète sucré de type 2 par rapport aux individus ayant des concentrations adéquates ; il est particulièrement intéressant de noter que cette association est restée significative même après de nombreuses analyses de sensibilité, suggérant que l'hypovitaminose D puisse contribuer directement à la physiopathologie du diabète (Cheng et al., 2024) [17].

Lorsque l'on passe des études observationnelles aux études d'intervention, un tableau tout aussi intéressant émerge. Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la supplémentation en vitamine D a été associée à des améliorations significatives de la glycémie à jeun, de l'hémoglobine glyquée, de l'insulinémie et de l'indice HOMA-IR. Toutefois, l'un des aspects les plus importants ressortant de la littérature concerne le rôle de l'état vitaminique initial.

Les analyses les plus récentes montrent en effet que les bénéfices les plus importants sont observés chez les sujets présentant une réelle carence en vitamine D avant le début de la supplémentation. Chez les sujets normovitaminés, en revanche, les effets tendent à être plus modestes, voire parfois absents. Ce comportement a conduit certains auteurs à décrire la vitamine D comme un véritable « nutriment à seuil », dont le bénéfice métabolique n'apparaît principalement que lorsqu'une condition d'insuffisance préexistante est corrigée (Cheng et al., 2024) [17].

L'importance de ce concept devient particulièrement évidente dans le prédiabète, une condition intermédiaire caractérisée par des altérations glycémiques encore réversibles. À ce stade, le pancréas conserve généralement une capacité de compensation correcte et le dommage métabolique n'est pas encore complètement consolidé. Cela fait du prédiabète une fenêtre temporelle particulièrement favorable aux interventions préventives.

Une récente revue systématique comprenant treize études cliniques randomisées a mis en évidence que la supplémentation en vitamine D chez les sujets atteints de prédiabète entraîne une réduction significative de la glycémie à jeun, de l'hémoglobine glyquée et des valeurs obtenues par le test de charge orale en glucose. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que la correction de la carence vitaminique peut contribuer à ralentir ou à réduire la progression vers le diabète avéré ; du point de vue physiopathologique, ces bénéfices semblent découler d'une combinaison de mécanismes complémentaires. La vitamine D augmente l'expression des récepteurs de l'insuline, améliore la sensibilité périphérique à l'insuline, régule le métabolisme intracellulaire du calcium et contribue à réduire l'état inflammatoire chronique de bas grade qui accompagne fréquemment l'insulinorésistance (Hassan et al., 2024) [18].

Un aspect particulièrement intéressant concerne le rapport entre le dosage et la réponse métabolique. Pendant de nombreuses années, on a supposé que des dosages de plus en plus élevés de vitamine D produisaient nécessairement des effets métaboliques supérieurs. Les preuves les plus récentes montrent au contraire un tableau plus complexe.

Une méta-analyse en réseau comprenant quarante études cliniques randomisées a démontré que des dosages très élevés augmentent de manière plus marquée les concentrations sériques de vitamine D, mais ne produisent pas toujours des bénéfices proportionnellement supérieurs sur les paramètres glycémiques. Dans certains cas, des dosages faibles ou modérés ont montré des effets particulièrement favorables sur l'hémoglobine glyquée et sur les niveaux d'insuline à jeun. Ces résultats suggèrent que l'atteinte de niveaux physiologiquement adéquats de vitamine D peut être plus importante qu'une simple augmentation indiscriminée des concentrations sériques. Une fois de plus, émerge le concept selon lequel la vitamine D semble agir principalement comme un régulateur métabolique, plutôt que comme un agent pharmacologique traditionnel doté d'une réponse strictement dose-dépendante (Zhang et al., 2025) [19].

L'influence de la vitamine D sur l'insulinorésistance apparaît particulièrement évidente également dans les populations pédiatriques souffrant de surpoids et d'obésité. Chez ces sujets, la carence en vitamine D est extrêmement fréquente, probablement en raison de la séquestration de la vitamine au sein du tissu adipeux et de la réduction conséquente de sa biodisponibilité systémique.

Une récente méta-analyse en réseau menée sur des enfants et des adolescents en surpoids ou obèses a mis en évidence que la supplémentation en vitamine D entraîne des améliorations significatives de l'indice HOMA-IR et de la protéine C-réactive, l'un des principaux marqueurs de l'inflammation systémique. Les bénéfices les plus évidents ont été observés dans les protocoles utilisant des dosages élevés, probablement nécessaires pour compenser la moindre disponibilité biologique de la vitamine chez les sujets ayant une masse adipeuse importante. Ces observations sont particulièrement importantes car elles confirment que l'insulinorésistance, l'inflammation chronique et la carence en vitamine D représentent des phénomènes étroitement interconnectés dès les premières phases de la vie. Intervenir précocement sur ces facteurs pourrait contribuer à réduire le risque de développer des pathologies métaboliques chroniques à l'âge adulte (Zhu et al., 2024) [20].

Les preuves analysées montrent comment la vitamine D peut contribuer à la régulation de la sensibilité à l'insuline par le biais de différents mécanismes cellulaires. Parmi ceux-ci, le contrôle de l'inflammation, la fonction pancréatique et l'équilibre des signaux métaboliques revêtent une importance particulière. Toutefois, pour mieux comprendre cette relation, il convient d'approfondir l'un des principaux systèmes qui coordonnent ces processus : la voie PI3K/AKT/mTOR. Son activité pourrait précisément représenter un point de liaison entre la carence en vitamine D, les altérations du métabolisme énergétique et le développement de l'insulinorésistance dans les différents tissus de l'organisme.

S'il existe un élément qui ressort avec une force particulière de la littérature scientifique la plus récente sur la vitamine D, c'est son lien étroit avec la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR. Au cours des dernières années, de nombreuses études ont en effet démontré que bon nombre des propriétés attribuées à la vitamine D semblent converger précisément vers ce système de régulation cellulaire. Pour comprendre l'importance de cette relation, il est utile de rappeler que mTOR, acronyme de Mammalian Target of Rapamycin, représente une sorte de centrale opérationnelle métabolique de la cellule. Par sa modulation, la cellule décide si elle doit croître, proliférer, synthétiser des protéines, accumuler de l'énergie ou activer des mécanismes de réparation et de recyclage intracellulaire comme l'autophagie.

Lorsque ce système fonctionne correctement, l'organisme parvient à s'adapter efficacement aux changements de l'environnement interne et externe. En revanche, lorsque mTOR reste excessivement actif ou excessivement inhibé pendant de longues périodes, de nombreuses pathologies peuvent apparaître, notamment le diabète, l'obésité, les maladies dégénératives, les tumeurs et les processus de vieillissement accéléré. Dans ce contexte, la vitamine D émerge comme l'un des régulateurs les plus intéressants de cette voie, capable d'en influencer l'activité de manière dynamique et dépendante du contexte biologique.

L'un des exemples les plus clairs de cette fonction régulatrice provient de l'arthrose. Pendant de nombreuses années, cette maladie a été considérée comme une simple conséquence de l'usure articulaire. Aujourd'hui, nous savons que la progression de la pathologie implique des mécanismes cellulaires complexes qui affectent directement la survie des chondrocytes, les cellules responsables du maintien du cartilage articulaire.

Au sein des chondrocytes, l'autophagie joue un rôle essentiel. Ce processus peut être comparé à un système interne de collecte et de recyclage des déchets cellulaires. Lorsque l'autophagie fonctionne correctement, les protéines endommagées et les organites détériorés sont éliminés et remplacés. Lorsque le système ralentit, les cellules commencent à accumuler des dommages qui favorisent l'apoptose et la dégénérescence tissulaire.

Les preuves expérimentales montrent que la vitamine D est capable d'activer l'autophagie dans les chondrocytes par la modulation de l'axe AMPK/mTOR. En particulier, la vitamine D augmente l'activité de l'AMPK, l'un des principaux capteurs énergétiques cellulaires, et réduit simultanément l'activité de mTOR. Cette combinaison favorise l'activation du programme autophagique, augmente la formation d'autophagolysosomes (structures cellulaires qui dégradent et recyclent les composants endommagés ou inutiles) et réduit significativement la mort cellulaire programmée des chondrocytes (Liu et al., 2024) [21].

Le résultat final est une meilleure conservation de la matrice extracellulaire et une réduction de la dégradation cartilagineuse. En d'autres termes, la vitamine D semble contribuer à maintenir actifs les mécanismes d'entretien cellulaire qui permettent aux chondrocytes de survivre aux stress métaboliques et inflammatoires associés à l'arthrose (Liu et al., 2024) [21].

La relation entre la vitamine D et mTOR apparaît également dans le tissu adipeux, l'un des organes métaboliques les plus importants de l'organisme. Ces dernières années, il est devenu évident que la graisse corporelle ne représente pas simplement un dépôt énergétique, mais un tissu hautement dynamique capable de communiquer avec le cerveau, le foie, les muscles et le système immunitaire.

Dans ce contexte, la vitamine D semble influencer le comportement des adipocytes (cellules du tissu adipeux qui accumulent les graisses comme réserve d'énergie) par la modulation de l'axe PI3K/AKT/mTOR/p53. Des études expérimentales ont démontré que la vitamine D3 est capable de réduire l'activation de la cascade PI3K/AKT/mTOR et d'augmenter simultanément la signalisation médiée par p53, une protéine étroitement impliquée dans le contrôle du stress cellulaire et de l'intégrité génomique ; parallèlement, une augmentation de l'activité autophagique et une réduction significative de l'accumulation lipidique ont été observées. Dans les modèles animaux nourris avec des régimes riches en graisses, la supplémentation en vitamine D3 a également limité la prise de poids et modifié l'expression de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme adipeux (Zhao et Qin, 2022) [22].

Ces résultats suggèrent que la vitamine D peut contribuer au maintien de l'homéostasie énergétique par une régulation fine des processus métaboliques contrôlés par mTOR. Une fois de plus, un concept fondamental émerge : l'objectif ne semble pas être l'inhibition indiscriminée de la voie, mais son rééquilibrage vers des conditions physiologiques plus favorables.

Cette interprétation trouve une confirmation supplémentaire dans les études sur le diabète sucré. Dans ce contexte, l'hyperactivation chronique de mTORC1 représente l'un des principaux mécanismes impliqués dans le développement de l'insulinorésistance. Lorsque mTORC1 reste constamment actif, la transmission du signal insulinique devient progressivement moins efficace, favorisant l'hyperglycémie, l'inflammation chronique et les dommages vasculaires.

Selon les preuves les plus récentes, la vitamine D exerce une part importante de ses effets métaboliques précisément par la modulation négative de mTOR. L'un des mécanismes les plus étudiés implique l'augmentation de l'expression de REDD1, une protéine capable d'activer le complexe TSC1/TSC2, suppresseur physiologique connu de mTOR. Grâce à cette séquence d'événements, la vitamine D contribue à limiter l'activité excessive de mTORC1 et à rétablir une meilleure sensibilité à l'insuline ; parallèlement, des améliorations de l'autophagie, une réduction du stress oxydatif et une atténuation des processus inflammatoires ont été observées. Les auteurs suggèrent également que la co-supplémentation en vitamine D et en L-cystéine pourrait amplifier ces effets grâce à une action synergique sur la réduction des ROS et sur la régulation à la baisse (down-regulation) de la voie mTOR (Stevens et al., 2025) [23].

Si, dans les maladies métaboliques, la vitamine D contribue principalement à contenir l'hyperactivation pathologique de mTOR, en oncologie, cette fonction revêt des implications encore plus profondes. Les cellules tumorales dépendent en effet de voies comme PI3K/AKT/mTOR pour soutenir leur croissance, leur métabolisme énergétique et leur capacité à survivre dans des conditions environnementales défavorables.

L'un des exemples les plus significatifs provient du cancer du poumon non à petites cellules. Dans cette tumeur, la vitamine D a démontré sa capacité à réduire l'activité de la voie PI3K/AKT/mTOR, aussi bien in vitro que dans les modèles animaux. Cet effet s'accompagne d'une réduction marquée de la glycolyse tumorale, phénomène connu sous le nom d'effet Warburg, qui représente l'une des caractéristiques distinctives des cellules néoplasiques. Au lieu d'utiliser principalement la respiration mitochondriale, ces cellules consomment d'énormes quantités de glucose en le convertissant rapidement en lactate, obtenant ainsi les substrats nécessaires pour soutenir une prolifération accélérée. La vitamine D réduit l'expression d'enzymes clés de ce processus, notamment GLUT1 et d'autres enzymes glycolytiques, limitant la disponibilité énergétique nécessaire à la croissance tumorale (Yiyan et al., 2022) [24].

Un tableau analogue émerge dans le cancer de la vessie. Ici aussi, la vitamine D exerce des effets significatifs sur le métabolisme tumoral par la modulation de la voie AKT/mTOR. Les cellules traitées avec de la vitamine D montrent une réduction de la consommation de glucose, de la production de lactate et des niveaux intracellulaires d'ATP, signes évidents d'une suppression de l'effet Warburg ; plus intéressant encore, ces modifications métaboliques s'accompagnent d'une plus grande sensibilité au cisplatine, l'un des principaux médicaments utilisés dans le traitement du cancer de la vessie. La vitamine D augmente en effet l'apoptose cellulaire et réduit l'expression de protéines associées à la chimiorésistance, suggérant un rôle possible en tant qu'agent adjuvant dans les thérapies oncologiques (Zhou et al., 2026) [25].

En observant l'ensemble de ces preuves, un tableau extrêmement cohérent émerge. Dans des tissus différents et dans des conditions pathologiques très variées, la vitamine D semble agir comme un régulateur sophistiqué de la signalisation mTOR. Lorsque la voie est excessivement active, comme dans le diabète ou dans de nombreuses néoplasies, la vitamine D tend à en réduire l'activité. Lorsqu'il est nécessaire de favoriser les processus de réparation cellulaire et le maintien de l'homéostasie, son action sur l'axe AMPK/mTOR favorise l'autophagie et les mécanismes de protection intracellulaire.

Plus qu'un simple inhibiteur de mTOR, la vitamine D apparaît donc comme un modulateur physiologique de l'ensemble du système. Sa fonction semble être de ramener le métabolisme cellulaire vers une condition d'équilibre, favorisant la survie des cellules saines tout en limitant les programmes métaboliques qui soutiennent l'inflammation chronique, la dégénérescence tissulaire et la croissance tumorale.

Si le rapport entre la vitamine D et mTOR représente l'un des thèmes les plus fascinants apparus dans la recherche ces dernières années, la découverte du rôle de REDD1, également connu sous le nom de DDIT4 (DNA Damage-Inducible Transcript 4), a permis de comprendre avec une plus grande précision le mécanisme moléculaire qui relie ces deux protagonistes de la physiologie cellulaire. Pendant longtemps, les effets antiprolifératifs, immunomodulateurs et métaboliques de la vitamine D ont été observés dans de nombreux modèles expérimentaux sans que le lien intracellulaire responsable de ces actions ne soit totalement clair. Aujourd'hui, nous savons qu'une part significative de ces effets converge précisément sur l'axe vitamine D–VDR–REDD1–mTOR.

Pour comprendre l'importance de cette découverte, il est utile de rappeler que REDD1, comme nous l'avons déjà vu dans le Chapitre 4 consacré à la voie de l'insuline, est une protéine produite par la cellule en réponse à des conditions de stress. Sa tâche principale consiste à limiter l'activité de mTORC1 lorsque la croissance cellulaire pourrait s'avérer dommageable ou énergétiquement désavantageuse. En d'autres termes, si mTOR peut être comparé à l'accélérateur métabolique de la cellule, REDD1 représente l'un des principaux systèmes de freinage chargés d'empêcher que cette accélération ne devienne excessive.

Les premières preuves ayant directement lié la vitamine D à ce mécanisme ont montré que la forme biologiquement active de la vitamine D, la 1,25-dihydroxyvitamine D₃, est capable d'augmenter l'expression de REDD1 et, par conséquent, de réduire l'activité de mTOR. Cet effet s'est révélé si important que le silençage expérimental de REDD1 a suffi à abolir complètement les effets antiprolifératifs de la vitamine D, indiquant que cette protéine constitue l'un des principaux médiateurs biologiques par lesquels l'hormone exerce ses fonctions régulatrices (Lisse et Hewison, 2011) [26].

Par la suite, des études plus approfondies ont démontré que REDD1 ne représente pas simplement une protéine influencée indirectement par la vitamine D, mais constitue une véritable cible génomique directe du récepteur de la vitamine D (VDR). Lorsque la vitamine D pénètre dans la cellule et se lie au VDR, le complexe activé atteint le noyau et se lie directement aux régions régulatrices du gène REDD1, en induisant sa transcription. L'augmentation de REDD1 détermine alors l'activation du complexe TSC1/TSC2, qui bloque à son tour Rheb, la principale protéine responsable de l'activation de mTORC1. Le résultat final est une réduction de la phosphorylation de S6K1 (une enzyme activée par mTORC1) et une diminution de la prolifération cellulaire (Lisse et al., 2011) [27].

Cette découverte a eu un impact considérable car elle a fourni une explication unificatrice à de nombreux effets biologiques de la vitamine D précédemment considérés comme indépendants les uns des autres. Au lieu d'agir par de multiples voies séparées, la vitamine D semble utiliser REDD1 comme une sorte de nœud central capable de coordonner la croissance cellulaire, le métabolisme énergétique, l'autophagie et la réponse au stress (Lisse et al., 2011) [27].

L'un des domaines où ce mécanisme apparaît particulièrement pertinent est le diabète sucré. L'hyperglycémie chronique tend, en effet, à altérer profondément l'équilibre de la voie mTOR, en favorisant une activation persistante. Dans les cellules mésangiales rénales exposées à des concentrations élevées de glucose, une réduction significative de REDD1 a été observée, accompagnée d'une augmentation de l'activité de Rheb et de mTOR. Cette altération favorise la prolifération cellulaire et contribue à la progression de la néphropathie diabétique.

L'administration de vitamine D active s'est révélée capable d'inverser ces modifications. L'augmentation de REDD1 induite par le VDR détermine en effet la réactivation de l'axe TSC2-mTOR, réduisant la prolifération des cellules mésangiales et améliorant de nombreux paramètres structurels et fonctionnels du rein diabétique. Parmi ceux-ci figurent la réduction de l'albuminurie, l'amélioration de l'architecture glomérulaire et la diminution de l'épaisseur de la membrane basale glomérulaire (Wang et al., 2016) [28].

L'importance de REDD1 dans ce contexte a été ultérieurement confirmée par des études ayant utilisé des techniques de surexpression et de silençage génique. Lorsque REDD1 est artificiellement augmenté, la prolifération cellulaire se réduit même en l'absence de vitamine D. Au contraire, lorsque cette protéine est silenciée, les effets bénéfiques de la vitamine D sur la voie mTOR disparaissent presque complètement. Cela démontre que REDD1 ne représente pas un simple marqueur biologique de la réponse à la vitamine D, mais un élément fonctionnellement indispensable à son action antiproliférative (Chen et al., 2018) [29].

Un mécanisme analogue a également été observé dans les cellules β pancréatiques, responsables de la production d'insuline. L'hyperglycémie chronique induit une réduction de REDD1 et de TSC1/TSC2, accompagnée d'une activation marquée de l'axe mTOR. Ce déséquilibre favorise l'activation de protéines pro-apoptotiques et accélère la perte des cellules β, l'un des événements fondamentaux dans la progression du diabète sucré.

La vitamine D active s'est révélée capable de restaurer l'expression de REDD1 et des complexes TSC, réduisant l'activité de mTOR et limitant l'activation des signaux apoptotiques. De cette manière, la vitamine D contribue à préserver la survie des cellules β et à contrer les effets toxiques de l'hyperglycémie chronique (Yang et al., 2015) [30].

L'importance de l'axe vitamine D–REDD1–mTOR émerge avec une évidence particulière également en oncologie. Les cellules tumorales dépendent en effet d'une activation constante de mTOR pour soutenir leur croissance, leur synthèse protéique et leur adaptation métabolique. Dans de nombreuses néoplasies, une réduction de l'expression de REDD1 a été observée, suggérant la perte d'un mécanisme physiologique important de contrôle de la prolifération.

Dans le carcinome spinocellulaire cutané, par exemple, la vitamine D induit directement l'expression de REDD1 par l'intermédiaire du récepteur VDR. L'augmentation de cette protéine détermine une réduction de l'activité de mTORC1, favorise l'autophagie et limite la prolifération cellulaire. Ce mécanisme semble également améliorer la réponse aux dommages de l'ADN provoqués par les rayonnements ultraviolets, contribuant à la protection de la stabilité génomique (Vishlaghi et Lisse, 2020) [31].

D'autres études ont confirmé que REDD1 agit comme un véritable suppresseur de tumeur dans le carcinome spinocellulaire. Les cellules tumorales qui expriment de faibles niveaux de REDD1 montrent en effet une activité plus élevée de mTORC1, une réduction de l'autophagie et une croissance plus rapide. Au contraire, l'induction de REDD1 par la vitamine D entraîne une réduction marquée de la prolifération cellulaire et une diminution significative de la croissance tumorale dans les modèles animaux (Zhang et al., 2019) [32].

L'axe VDR-REDD1-mTOR ne semble toutefois pas se limiter aux tumeurs et au métabolisme glucidique. Des études menées sur la peau et les follicules pileux ont démontré que REDD1 représente une cible directe du VDR également au cours des processus de différenciation épidermique et de réparation tissulaire. Dans les modèles animaux dépourvus de récepteur de la vitamine D, la dérégulation de REDD1 est associée à des défauts du cycle folliculaire, à l'alopécie et à un ralentissement de la cicatrisation des plaies, soulignant le rôle fondamental de cette voie dans le maintien de l'homéostasie cutanée (Zhao et al., 2016) [33].

Les recherches les plus récentes ont enfin élargi davantage le cadre biologique de REDD1. Dans les cellules d'ostéosarcome humain, il a été observé que la vitamine D modifie profondément le métabolisme mitochondrial, réduisant la production d'espèces réactives de l'oxygène et favorisant des mécanismes d'adaptation au stress. Dans ce contexte, REDD1 assume un rôle particulièrement intéressant car sa localisation intracellulaire semble être régulée directement par l'état fonctionnel des mitochondries. Lorsque la vitamine D induit une dépolarisation contrôlée de la membrane mitochondriale, REDD1 est libéré dans le cytoplasme, où il peut exercer pleinement son action inhibitrice sur mTORC1 (Quigley et al., 2022) [34].

Ce phénomène suggère que REDD1 ne représente pas seulement un régulateur de la croissance cellulaire, mais aussi un capteur métabolique important capable d'intégrer des informations provenant du métabolisme énergétique, du stress oxydatif et de la fonction mitochondriale. À travers ce système, la vitamine D semble promouvoir une condition métabolique caractérisée par une moindre production de radicaux libres, une meilleure efficacité des mécanismes de réparation cellulaire et une réduction des signaux prolifératifs associés à la transformation néoplasique (Quigley et al., 2022) [34].

En considérant l'ensemble de ces preuves, un cadre étonnamment cohérent émerge. REDD1 apparaît comme le principal pont moléculaire par lequel la vitamine D exerce une grande partie de ses actions biologiques les plus profondes. Par l'activation du récepteur VDR, la vitamine D augmente l'expression de REDD1, qui active à son tour le complexe TSC1/TSC2 et réduit l'activité de mTOR. Cette séquence d'événements influence des processus fondamentaux tels que la prolifération cellulaire, l'autophagie, le métabolisme énergétique, la réponse au stress, la survie cellulaire et le contrôle tumoral. Plus qu'un simple nutriment impliqué dans le métabolisme osseux, la vitamine D émerge donc comme un régulateur sophistiqué de l'homéostasie cellulaire, capable d'utiliser REDD1 comme nœud central pour coordonner certaines des décisions métaboliques les plus importantes de la cellule.

Si REDD1 représente l'un des principaux systèmes par lesquels la vitamine D régule directement l'activité de mTOR, il existe un second grand axe biologique qui contribue à expliquer une grande partie de ses effets métaboliques : la voie de signalisation médiée par AMPK. Ces dernières années, de nombreuses recherches ont en effet mis en évidence la capacité de la vitamine D à influencer profondément ce capteur énergétique cellulaire, créant un lien direct entre disponibilité énergétique, métabolisme, autophagie et survie cellulaire.

Pour comprendre l'importance de cette relation, il est utile de rappeler qu'AMPK, acronyme de Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (protéine kinase activée par l'AMP), joue le rôle de véritable mesureur énergétique de la cellule. Lorsque les réserves énergétiques diminuent, AMPK est activée et induit une série d'adaptations visant à économiser l'énergie et à en produire de nouvelle. Parallèlement, elle tend à limiter les processus anaboliques à forte consommation énergétique, dont beaucoup sont contrôlés directement par mTOR.

En termes simples, si mTOR peut être comparé à la pédale d'accélérateur qui favorise la croissance, la synthèse protéique et la prolifération cellulaire, AMPK représente le système qui évalue si la cellule dispose réellement du carburant nécessaire pour soutenir cette accélération. La vitamine D semble s'insérer précisément dans cet équilibre délicat, contribuant à coordonner les activités des deux systèmes.

Les preuves les plus récentes indiquent que l'activation du récepteur de la vitamine D est capable de stimuler directement AMPK dans de nombreux tissus métaboliquement actifs, notamment le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux et le pancréas. Grâce à cette activation, la vitamine D favorise l'oxydation des acides gras, améliore l'utilisation du glucose et réduit l'accumulation lipidique intracellulaire. Parallèlement, l'activité accrue d'AMPK contribue à limiter l'activation excessive de mTOR, améliorant la sensibilité à l'insuline et contrant l'insulinorésistance ; ce mécanisme revêt une importance particulière dans le diabète de type 2, une pathologie caractérisée par une altération profonde de l'homéostasie énergétique cellulaire. Dans ce contexte, l'activation d'AMPK par la vitamine D semble contribuer à l'amélioration du métabolisme glucidique non seulement par l'augmentation de l'absorption du glucose, mais aussi par une utilisation plus efficace des acides gras et une réduction de l'inflammation systémique chronique (Fuentes-Barría et al., 2025) [12].

L'importance de cet axe apparaît encore plus clairement en observant ce qui se passe dans le foie lors de la stéatose hépatique non alcoolique. Cette pathologie, aujourd'hui considérée comme l'une des manifestations les plus fréquentes du syndrome métabolique, est caractérisée par une accumulation progressive de graisse à l'intérieur des hépatocytes, accompagnée de stress oxydatif, d'inflammation et d'altérations de la fonction mitochondriale.

Dans des modèles expérimentaux de stéatose hépatique, la forme active de la vitamine D a démontré sa capacité à réduire significativement l'accumulation intracellulaire de triglycérides, la production d'espèces réactives de l'oxygène et les dommages cellulaires induits par la lipotoxicité. Parallèlement, une augmentation marquée de l'expression de SIRT1 (une enzyme qui régule le métabolisme énergétique) et de la phosphorylation d'AMPK a été observée, suggérant l'activation d'une réponse coordonnée visant à rétablir l'équilibre métabolique cellulaire (Chang, 2024) [35].

L'influence de la vitamine D sur l'axe AMPK ne se limite toutefois pas au métabolisme hépatique. Il est récemment apparu que cette voie de signalisation joue également un rôle fondamental dans la régulation de l'écosystème intestinal. L'intestin représente en effet l'une des principales interfaces entre l'organisme et l'environnement extérieur, hébergeant des billions de micro-organismes qui influencent le métabolisme, l'immunité et l'inflammation systémique.

Dans les modèles animaux de diabète de type 2, la carence en vitamine D est associée à des altérations profondes du microbiote intestinal, à une augmentation de la perméabilité de la barrière intestinale, à une endotoxinémie (présence dans le sang d'endotoxines, substances produites par certaines bactéries) et à une augmentation du stress oxydatif. Le traitement par la vitamine D activée s'est révélé capable d'améliorer significativement ces paramètres, en réduisant l'inflammation systémique et en favorisant le rétablissement de l'intégrité de la barrière intestinale ; là encore, l'un des principaux mécanismes impliqués semble être l'activation coordonnée de SIRT1 et d'AMPK. L'augmentation de la phosphorylation d'AMPK observée chez les animaux traités est en effet associée à une réduction du stress oxydatif, à une meilleure fonction antioxydante et à une amélioration significative du contrôle glycémique. Ces résultats suggèrent que la vitamine D peut exercer une partie de ses effets métaboliques par le biais d'une communication complexe entre le microbiote, l'intestin et le métabolisme énergétique cellulaire (Zhang et al., 2025) [36].

L'interaction entre la vitamine D, AMPK et mTOR revêt également une importance particulière dans les processus d'autophagie. Comme discuté précédemment, l'autophagie représente l'un des principaux systèmes de maintenance cellulaire. Grâce à ce mécanisme, la cellule élimine les protéines endommagées, les organites défectueux et les composants qui ne sont plus fonctionnels, préservant ainsi son intégrité biologique. Dans l'arthrose, une pathologie caractérisée par la dégénérescence progressive du cartilage, la réduction de l'autophagie contribue directement à la mort des chondrocytes et à la perte de la matrice extracellulaire. Des études récentes ont démontré que la vitamine D est capable de réactiver l'autophagie par l'activation d'AMPK et l'inhibition simultanée de mTOR. Cela entraîne une augmentation de la formation d'autophagosomes et de lysosomes fonctionnels, réduisant l'apoptose chondrocytaire et ralentissant la dégénérescence articulaire ; ces résultats sont particulièrement intéressants car ils montrent que la vitamine D n'agit pas simplement comme un régulateur du métabolisme énergétique, mais aussi comme un promoteur des processus de réparation et de maintenance cellulaire. Par l'intermédiaire de l'axe AMPK/mTOR, la vitamine D favorise en effet une condition physiologique qui permet aux cellules de mieux faire face aux stress métaboliques et inflammatoires associés au vieillissement et aux maladies chroniques (Liu et al., 2024) [21].

L'importance de ce mécanisme émerge également avec force en oncologie. Les cellules tumorales dépendent fréquemment d'une activité élevée de mTOR et d'une réorganisation profonde du métabolisme énergétique pour soutenir leur croissance incontrôlée. Dans ce contexte, la vitamine D semble exercer des effets particulièrement intéressants par la modulation de l'axe p53–AMPK–mTOR.

Dans le carcinome gastrique, la vitamine D3 favorise l'autophagie cellulaire par l'activation de p53 et d'AMPK, et l'inhibition conséquente de mTOR. Ce processus est associé à une réduction de la prolifération cellulaire et à une plus grande capacité des cellules tumorales à activer des programmes de mort cellulaire contrôlée ; l'activation de l'autophagie dans ce contexte revêt une signification particulièrement pertinente. Contrairement aux cellules saines, qui utilisent l'autophagie pour maintenir leur intégrité, de nombreuses cellules tumorales développent des altérations de ce processus pour favoriser leur survie et leur croissance incontrôlée. La capacité de la vitamine D à rétablir une régulation correcte de l'axe p53–AMPK–mTOR pourrait donc représenter l'un des mécanismes par lesquels elle exerce une partie de ses propriétés antitumorales (Wang et al., 2024) [37].

En observant l'ensemble de ces preuves, un tableau extrêmement cohérent émerge. Si REDD1 représente l'un des principaux médiateurs génomiques par lesquels la vitamine D contrôle l'activité de mTOR, AMPK apparaît quant à elle comme le grand capteur énergétique qui traduit ce signal en adaptations métaboliques concrètes. Par l'activation de SIRT1, d'AMPK et des programmes autophagiques, la vitamine D coordonne un vaste réseau de processus impliqués dans le métabolisme glucidique, l'oxydation lipidique, la réponse antioxydante, la fonction intestinale, la survie cellulaire et le contrôle de la prolifération tumorale. Plus qu'en agissant sur une cible moléculaire unique, la vitamine D semble donc orchestrer un système complexe de régulation énergétique capable de maintenir la cellule dans une condition d'équilibre métabolique compatible avec la santé et la longévité.