Variabilité glycémique et altérations précédant le diabète

La relation entre la glycémie et la fonction des cellules β pancréatiques ne peut être interprétée uniquement à travers les seuils utilisés pour diagnostiquer le prédiabète et le diabète. En effet, la glycémie n'augmente pas soudainement au moment où elle dépasse une valeur déterminée, mais elle a tendance à se modifier progressivement à mesure que les systèmes chargés de son contrôle perdent en efficacité. Les cellules β jouent un rôle central dans cet équilibre : elles détectent l'augmentation du glucose et régulent la sécrétion d'insuline afin que la production hépatique soit contenue et que le glucose circulant puisse être utilisé par les tissus. Tant que cette réponse reste adéquate, la glycémie peut se maintenir dans des limites apparemment normales, même en présence d'insulinorésistance. Lorsque, en revanche, la sécrétion insulinique n'est plus proportionnée aux besoins métaboliques, les valeurs glycémiques commencent à augmenter, d'abord de manière légère, puis jusqu'à l'apparition du diabète.

Pour évaluer correctement la fonction des cellules β, il ne suffit pas d'observer la quantité absolue d'insuline présente dans le sang. Un sujet insulinorésistant peut en produire beaucoup plus qu'une personne insulinosensible et avoir tout de même une réponse pancréatique insuffisante par rapport à ses besoins. La sécrétion insulinique doit donc être interprétée en rapport avec le stimulus glycémique et la sensibilité à l'insuline. À cet effet, des paramètres tels que l'indice de disposition, qui décrit la capacité du pancréas à compenser la résistance à l'insuline, sont utilisés. Une réduction de cet indice indique que les cellules β ne parviennent plus à augmenter adéquatement la sécrétion, même lorsque l'insulinémie (concentration d'insuline présente dans le sang à un moment donné) semble encore élevée.

L'étude sur le métabolisme de « San Antonio » a clairement montré que la détérioration de la fonction β-cellulaire traverse l'ensemble du spectre de la tolérance au glucose. En analysant des sujets normotolérants, des personnes présentant une tolérance réduite et des patients atteints de diabète de type 2, les chercheurs ont observé une relation inverse progressive entre la glycémie à deux heures et la fonction pancréatique. Le déclin était déjà évident chez les individus formellement normoglycémiques : des valeurs à deux heures comprises entre 101 et 119 mg/dL étaient associées à une fonction β-cellulaire inférieure par rapport à des valeurs plus basses, avec une aggravation supplémentaire entre 121 et 139 mg/dL. La compromission se poursuivait ensuite dans l'intolérance au glucose et atteignait sa gravité maximale dans le diabète manifeste (Gastaldelli et al., 2004) [17].

La tolérance normale au glucose ne représente donc pas une condition métaboliquement uniforme. Deux personnes ayant une glycémie inférieure au seuil diagnostique peuvent posséder des réserves β-cellulaires très différentes. L'une peut répondre rapidement au stimulus glucidique, tandis que l'autre peut avoir déjà perdu une partie significative de sa capacité compensatoire. La glycémie reste encore classée comme normale, mais le pancréas peut être contraint de travailler dans des conditions moins favorables et avec des marges d'adaptation progressivement réduites.

Cette continuité physiopathologique a également été observée chez les jeunes obèses. Chez 407 enfants et adolescents présentant une tolérance normale au glucose, l'augmentation de la glycémie à deux heures, passant de valeurs inférieures à 100 mg/dL vers des valeurs comprises entre 120 et 139 mg/dL, était accompagnée d'une réponse glycémique précoce plus prononcée. Au cours des trente premières minutes de l'HGPO, cependant, la sécrétion insulinique n'augmentait pas proportionnellement. Il en résultait une réduction progressive de l'indice insulinogénique (mesure de la capacité du pancréas à augmenter la sécrétion d'insuline en réponse à l'augmentation de la glycémie), présente même lorsque les participants étaient comparés à sensibilité à l'insuline égale. Cela indiquait que la compromission de la réponse β-cellulaire n'était pas simplement une conséquence de l'insulinorésistance, mais une altération fonctionnelle reconnaissable déjà au sein de la normoglycémie (Yeckel et al., 2005) [18].

La phase précoce de la sécrétion insulinique est particulièrement importante car elle limite l'augmentation de la glycémie immédiatement après l'entrée du glucose dans la circulation. Une libération rapide d'insuline contribue à supprimer la production hépatique de glucose et prépare les tissus périphériques à utiliser celui provenant du repas. Lorsque cette réponse devient faible ou tardive, la glycémie augmente plus rapidement. Le pancréas peut tenter de compenser par une sécrétion plus prolongée, mais la réponse tardive ne parvient pas toujours à corriger complètement l'excursion initiale.

La relation entre la glycémie à jeun et la fonction pancréatique confirme ce phénomène. Chez 531 sujets japonais et mexicano-américains non diabétiques, la sécrétion insulinique a été évaluée par le peptide C (indicateur de la production pancréatique d'insuline), réduisant l'influence exercée par la clairance hépatique de l'insuline. Chez les participants présentant une tolérance normale au glucose, l'indice de disposition diminuait de façon exponentielle avec l'augmentation de la glycémie à jeun entre 70 et 125 mg/dL. Chaque augmentation de 28 mg/dL était associée à une réduction de 63 % de la fonction β-cellulaire corrigée pour l'insulinorésistance. La détérioration concernait surtout la sécrétion des trente premières minutes, tandis que la phase tardive ne montrait pas de relation significative avec la glycémie basale (Abdul-Ghani et al., 2008) [19].

Des variations glycémiques apparemment modestes peuvent donc refléter des altérations fonctionnelles beaucoup plus larges. La glycémie représente le résultat final de l'interaction entre la production hépatique, l'utilisation périphérique, la sécrétion insulinique, la sensibilité à l'insuline et d'autres mécanismes régulateurs. Lorsqu'elle commence à augmenter, tout en restant dans l'intervalle non diabétique, cela peut indiquer qu'une partie de la réserve pancréatique a déjà été perdue.

Une étude sur 527 sujets présentant une normoglycémie et une tolérance normale au glucose a documenté une réduction de la fonction β-cellulaire allant jusqu'à environ 40 % chez une partie des participants. La compromission était associée à l'âge, au poids corporel, à l'IMC (un paramètre qui met en relation le poids et la taille), à la graisse viscérale, au tour de taille, aux triglycérides et au cholestérol. La glycémie pendant l'HGPO était également inversement corrélée à la fonction pancréatique. Le produit entre la glycémie à jeun et la glycémie à une heure montrait la meilleure capacité à identifier la dysfonction β-cellulaire, tandis qu'une glycémie à une heure supérieure à 110 mg/dL était associée à une probabilité presque sept fois plus élevée de présenter une compromission fonctionnelle (Vilchis-Flores et al., 2019) [20].

La vulnérabilité des cellules β s'inscrit donc dans un contexte où interagissent l'âge, l'adiposité, le profil lipidique et la charge nutritionnelle. L'accumulation de graisse viscérale augmente la demande insulinique et s'accompagne d'un environnement métabolique moins favorable, tandis qu'une disponibilité énergétique excessive peut soumettre le pancréas à une stimulation persistante. Ces données observationnelles ne démontrent pas nécessairement un rapport causal direct, mais montrent que la perte d'efficacité pancréatique peut être présente bien avant le diagnostic.

Le poids de la dysfonction β-cellulaire apparaît particulièrement évident dans les populations d'origine indienne asiatique, chez lesquelles le diabète peut apparaître à un jeune âge et avec des niveaux d'adiposité relativement contenus. Dans une étude sur 1 264 sujets sans diabète connu, l'indice de disposition orale était réduit de 38 % dans l'hyperglycémie à jeun isolée et de 32 % dans l'intolérance au glucose isolée par rapport à la tolérance normale. Les variations de l'insulinorésistance étaient en revanche plus modestes. Même après correction pour l'âge, le sexe, l'IMC, le tour de taille et les antécédents familiaux, la fonction β-cellulaire restait le paramètre le plus associé à la légère dysglycémie (Staimez et al., 2013) [21].

Des résultats analogues ont été obtenus chez les jeunes Indiens asiatiques présentant un prédiabète ou un diabète de type 2 à début précoce. Chez les patients diabétiques, l'indice de disposition orale était presque dix fois inférieur à celui des témoins normotolérants. Dans le prédiabète, la sensibilité insulinique réduite et la compromission pancréatique contribuaient toutes deux ; dans le diabète déclaré, en revanche, seule la fonction β-cellulaire maintenait une association indépendante significative (Mohan et al., 2013) [22].

L'insulinorésistance conserve naturellement un rôle important, puisqu'elle augmente la quantité d'insuline nécessaire pour obtenir la même réponse biologique et donc le travail demandé au pancréas. Cependant, elle ne conduit pas inévitablement à l'hyperglycémie. Beaucoup de personnes restent normoglycémiques parce que les cellules β parviennent à augmenter adéquatement la sécrétion. La progression vers le diabète dépend en grande partie de la capacité à soutenir cette compensation dans le temps.

Cette interprétation a été confirmée dans une étude longitudinale sur 302 femmes normoglycémiques trois mois après l'accouchement. Au cours des cinq années suivantes, 89 ont développé un prédiabète ou un diabète. Ces femmes présentaient initialement une adiposité plus élevée, une insulinorésistance et une fonction pancréatique déjà réduite, mais le principal facteur prédictif de la progression était la détérioration continue de l'ISSI-2, indice qui intègre la sécrétion et la sensibilité insulinique. Sa contribution prédictive était bien supérieure à celle de l'HOMA-IR, de l'indice de Matsuda, de l'IMC et du tour de taille (Retnakaran et al., 2023) [23].

Le débat sur l'ordre initial des événements reste ouvert. Le modèle traditionnel considère l'hyperinsulinémie comme une réponse compensatoire à l'insulinorésistance, suivie par la défaillance progressive des cellules β. Une hypothèse alternative propose au contraire qu'une sécrétion insulinique excessive puisse contribuer initialement au développement de la résistance. En examinant des études cliniques, génétiques, expérimentales et pharmacologiques, une revue a conclu que les preuves disponibles soutiennent principalement la présence d'une dysfonction β-cellulaire précoce comme déterminant principal de la dysglycémie, tout en reconnaissant une possible hétérogénéité entre les individus et les sous-groupes cliniques (Esser et al., 2020) [24].

Dans l'ensemble, l'augmentation de la glycémie devient évidente lorsque la sécrétion insulinique n'est plus adéquate à la demande métabolique. La glycémie peut donc être considérée comme un miroir, souvent tardif, de la capacité pancréatique résiduelle. Son augmentation à jeun, après une heure ou après deux heures suivant la charge, n'indique pas seulement qu'une plus grande quantité de glucose est restée en circulation, mais suggère que le système de compensation a déjà commencé à perdre en efficacité. Pour cette raison, des valeurs formellement normales ne garantissent pas nécessairement l'intégrité des cellules β, tout comme une insulinémie élevée ne démontre pas automatiquement une fonction pancréatique efficace. La prévention devrait par conséquent intervenir avant l'hyperglycémie déclarée, en réduisant la charge métabolique et en préservant le plus longtemps possible la capacité adaptative des cellules β.

La concentration d'insuline présente dans le sang, comme nous l'avons vu dans le chapitre précédent, est communément interprétée comme une conséquence directe de la quantité d'hormone sécrétée par les cellules β pancréatiques. En réalité, elle représente le résultat de l'équilibre entre deux processus distincts mais étroitement intégrés : d'un côté la sécrétion pancréatique, de l'autre la vitesse à laquelle l'insuline est éliminée avant d'être libérée dans la circulation. Ce dernier processus est appelé clairance de l'insuline et constitue l'un des principaux déterminants de l'homéostasie métabolique. Après avoir été libérée dans la veine porte, l'insuline atteint d'abord le foie, qui représente son principal organe d'élimination. Dans des conditions physiologiques, le premier passage hépatique élimine une part très importante de l'hormone, régulant ainsi la quantité qui atteint la circulation systémique et, par conséquent, le muscle, le tissu adipeux et d'autres organes cibles (Tillil et al., 1988) [31] ; (Meier et al., 2005) [32].

Pour comprendre l'importance de ce mécanisme, il est utile d'imaginer le foie comme un filtre extrêmement sophistiqué. Chaque molécule d'insuline sécrétée par le pancréas doit le traverser avant d'atteindre le reste de l'organisme. Le foie n'élimine pas une quantité fixe d'hormone, mais module continuellement son activité en fonction des besoins métaboliques. Dès les années 1980, il a été démontré que la clairance insulinique n'est pas un paramètre statique : à mesure que la charge en glucose augmente, la sécrétion pancréatique croît, mais simultanément, la vitesse à laquelle l'insuline est éliminée par le foie diminue. Cette adaptation permet de maintenir des concentrations systémiques d'insuline suffisamment élevées pendant les périodes de plus grande disponibilité de glucose, indépendamment du fait que ce dernier soit ingéré par voie orale ou administré par voie intraveineuse. En d'autres termes, l'organisme régule simultanément la production et l'élimination de l'hormone pour maintenir un contrôle optimal de la glycémie (Tillil et al., 1988) [31].

La régulation de la clairance dépend également du mode particulier selon lequel le pancréas sécrète l'insuline. Contrairement à ce que l'on pourrait imaginer, l'hormone n'est pas libérée de manière continue, mais par impulsions rythmiques qui se succèdent toutes les quelques minutes. Des études menées par échantillonnage direct de la veine hépatique ont démontré qu'environ 80 % de l'insuline sécrétée est extraite lors du premier passage à travers le foie et que ce dernier modifie presque instantanément sa capacité d'extraction en suivant le rythme de la sécrétion pancréatique. Ce qui change lors d'une augmentation de la glycémie n'est pas tant la fréquence des impulsions que leur amplitude : chaque « décharge » contient une quantité plus importante d'insuline, et c'est précisément la masse de ces impulsions qui représente le principal déterminant de la clairance hépatique. Il en ressort une intégration fonctionnelle très étroite entre le pancréas et le foie, dans laquelle ce dernier ne joue pas le simple rôle d'organe dédié à la dégradation de l'insuline, mais agit comme un véritable régulateur de la distribution de l'hormone dans l'organisme tout entier (Meier et al., 2005) [32].

Pendant de nombreuses années, la réduction de la clairance de l'insuline a été considérée exclusivement comme une réponse compensatoire à l'insulinorésistance. Selon cette interprétation, lorsque les tissus deviennent moins sensibles à l'action de l'insuline, l'organisme réduit son élimination pour maintenir des concentrations circulantes élevées et compenser la moindre efficacité biologique de l'hormone. Ces dernières années, toutefois, cette vision a été profondément réévaluée. De nombreuses preuves expérimentales et cliniques suggèrent en effet une perspective opposée : la clairance réduite pourrait représenter l'un des événements initiaux de la pathogenèse métabolique, précédant l'apparition de l'insulinorésistance. Dans ce modèle, une moindre élimination hépatique entraîne une exposition chronique des tissus périphériques à des concentrations élevées d'insuline. L'hyperinsulinémie persistante altérerait progressivement la signalisation insulinique : ce mécanisme permettrait d'expliquer la présence simultanée d'une utilisation réduite du glucose et d'une synthèse lipidique persistante observées dans le diabète de type 2 (Watada et Tamura, 2017) [33] ; (Bergman et al., 2019) [34].

Les observations expérimentales renforcent davantage ce nouveau paradigme. Dans une vaste étude menée sur quatre-vingt-dix chiens métaboliquement sains, la clairance métabolique de l'insuline s'est révélée être le principal déterminant de la sensibilité à l'insuline, dépassant même la contribution de l'adiposité et de la sécrétion insulinique. Les animaux caractérisés par une clairance plus faible présentaient des concentrations basales d'insuline plus élevées et une sensibilité à l'insuline significativement réduite, tandis que la réponse sécrétoire des cellules β ne constituait pas un prédicteur indépendant de la résistance à l'insuline. Les auteurs ont donc proposé qu'une élimination réduite de l'insuline induise une hyperinsulinémie chronique, laquelle expose continuellement les tissus périphériques à l'hormone, favorisant progressivement leur désensibilisation. Ce modèle renverse le paradigme traditionnel, suggérant que la réduction de la clairance peut précéder et contribuer directement au développement de l'insulinorésistance, plutôt que d'en représenter simplement une conséquence (Ader et al., 2014) [35].

Les preuves cliniques chez l'homme sont tout aussi convaincantes. Dans une cohorte prospective comprenant 570 adultes amérindiens initialement exempts de diabète et suivis pendant près de huit ans, une clairance métabolique réduite de l'insuline a été associée à une adiposité plus importante, une hyperinsulinémie à jeun, une sécrétion compensatoire accrue et une sensibilité à l'insuline réduite. Plus important encore, la diminution de la clairance s'est révélée être un prédicteur indépendant de la survenue du diabète de type 2, même après ajustement pour l'adiposité, la sécrétion insulinique, la sensibilité à l'insuline et d'autres facteurs de risque métaboliques. Les sujets ayant la plus faible capacité à éliminer l'insuline présentaient donc une probabilité significativement plus élevée de développer la maladie dans les années suivantes. De plus, l'association observée avec des niveaux élevés d'alanine aminotransférase (une enzyme utilisée comme indicateur de dommages possibles des cellules hépatiques) suggère que la stéatose hépatique peut compromettre l'extraction de l'insuline, contribuant davantage à l'hyperinsulinémie chronique (Shah et al., 2021) [36].

Les différences ethniques observées dans de nombreuses populations semblent également confirmer le rôle central de la clairance de l'insuline. Les revues systématiques consacrées aux populations africaines ont en effet mis en évidence que les niveaux périphériques d'insuline sont fréquemment supérieurs à ceux observés dans les populations européennes. Toutefois, lorsque la sécrétion est évaluée par le dosage du peptide C, qui permet de distinguer la production pancréatique de l'élimination hépatique, il apparaît qu'une grande partie de l'hyperinsulinémie peut s'expliquer par une extraction réduite de l'insuline plutôt que par une réelle hypersécrétion des cellules β. Dans les populations d'Afrique subsaharienne, un modèle physiopathologique a même été proposé dans lequel l'hyperinsulinémie, soutenue par la combinaison d'une sécrétion accrue et d'une clairance hépatique réduite, représente l'événement initial précédant l'obésité, l'insulinorésistance et la détérioration ultérieure de la fonction β-cellulaire. Ces observations indiquent comment la clairance de l'insuline peut représenter un déterminant important de la susceptibilité individuelle au diabète, contribuant à expliquer une partie des différences métaboliques observées entre différents groupes ethniques (Ladwa et al., 2019) [37] ; (Goedecke et Mendham, 2022) [38].

L'importance de la clairance insulinique ressort clairement également dans certaines conditions cliniques spécifiques. Chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), par exemple, l'hyperinsulinémie marquée a été traditionnellement attribuée exclusivement à l'insulinorésistance. Cependant, en comparant des femmes atteintes de SOPK et des femmes atteintes de prédiabète, appariées avec précision pour l'âge et l'indice de masse corporelle, il est apparu que la sensibilité périphérique à l'insuline était sensiblement superposable dans les deux groupes. La différence principale résidait en revanche dans la capacité à éliminer l'insuline : les patientes atteintes de SOPK présentaient une clairance métabolique significativement réduite, étroitement corrélée aux niveaux d'hyperinsulinémie observés lors du test de charge orale en glucose. Cela suggère que l'excès d'insuline circulante dépend en grande partie d'une élimination altérée de l'hormone et non exclusivement d'une sécrétion pancréatique accrue (Amato et al., 2015) [39].

Dans leur ensemble, ces preuves indiquent que la clairance de l'insuline représente bien plus qu'un simple mécanisme d'élimination de l'hormone. Elle constitue l'un des principaux régulateurs de l'exposition des tissus à l'insuline et contribue de manière déterminante à la physiologie métabolique. Sa réduction peut entraîner une hyperinsulinémie chronique même en l'absence d'une hypersécrétion pancréatique importante, favorisant avec le temps l'apparition de l'insulinorésistance et augmentant le risque de diabète de type 2. La concentration d'insuline dans le sang ne devrait donc jamais être interprétée exclusivement comme un indice de la fonction des cellules β, mais comme le résultat de l'interaction dynamique entre la sécrétion pancréatique et la clairance hépatique. Comprendre cet équilibre signifie modifier profondément la manière d'interpréter l'origine de l'hyperinsulinémie et, par conséquent, la physiopathologie même du diabète de type 2.

L’hyperinsulinémie est souvent interprétée comme le résultat direct d’une sécrétion accrue d’insuline par les cellules β pancréatiques. Cette explication est toutefois incomplète. La concentration de l’hormone dans le sang dépend en effet de l’équilibre entre la quantité sécrétée et la vitesse à laquelle elle est éliminée, principalement par le foie. Par conséquent, des taux élevés d’insuline peuvent découler d’une production pancréatique accrue, d’une clairance réduite ou d’une combinaison variable de ces deux processus. Cette distinction est fondamentale car les deux conditions ne décrivent pas nécessairement la même phase métabolique ni le même mécanisme physiopathologique.

La complexité apparaît clairement en observant l’insuline à jeun, souvent utilisée comme indicateur indirect de l’insulinorésistance. Dans une cohorte de 470 sujets hispano-américains, sa concentration s’est révélée influencée indépendamment par la clairance métabolique de l’insuline, la sensibilité à l’insuline, l’IMC, le tour de taille et la glycémie basale. Parmi tous ces facteurs, la clairance présentait l’association quantitative la plus forte, supérieure même à celle de la sensibilité à l’insuline. Les paramètres pris en compte expliquaient globalement environ 52 % de la variabilité de l’insulinémie à jeun, démontrant que cette valeur ne peut être interprétée automatiquement comme une mesure de la seule insulinorésistance (Goodarzi et al., 2011) [40].

La capacité à éliminer l’insuline varie considérablement, même dans des conditions apparemment physiologiques. Dans une étude expérimentale ayant mesuré directement l’extraction hépatique de premier passage, la part d’insuline éliminée par le foie oscillait entre 22,4 % et 77,2 %, avec une moyenne d’environ 50 %. Une extraction hépatique plus élevée était associée à une meilleure sensibilité à l’insuline, tandis qu’une extraction moindre correspondait à des concentrations plus élevées d’insuline à jeun. La large dispersion observée chez des sujets sains suggère que la clairance représente une caractéristique physiologique fortement individuelle, influencée vraisemblablement par des facteurs génétiques, environnementaux et métaboliques (Asare-Bediako et al., 2018) [41].

Cette variabilité peut acquérir une signification pathologique dès les toutes premières phases de la prise de poids. Chez dix hommes sains soumis à une augmentation intentionnelle de deux points d’IMC, de 21,8 à 23,8 kg/m², l’insulinémie et l’insulinorésistance ont augmenté alors même que le poids corporel restait dans l’intervalle considéré comme normal. L’hyperinsulinémie basale dépendait certainement d’une modeste augmentation de la sécrétion, mais surtout d’une réduction de la clairance. Après un repas, une charge orale de glucose ou une stimulation intraveineuse, en revanche, l’augmentation de l’insuline s’expliquait entièrement par une moindre élimination de l’hormone, puisque le peptide C et la sécrétion pancréatique restaient substantiellement inchangés. Cela indique que la réduction de la clairance peut représenter l’une des premières adaptations métaboliques à l’augmentation de la masse adipeuse, précédant l’hypersécrétion marquée typique de l’obésité avérée (Erdmann et al., 2008) [42].

La contribution relative de la sécrétion et de la clairance ne reste toutefois pas constante, mais change en fonction du degré d’adiposité et de la condition métabolique. Chez 291 sujets répartis selon les classes d’IMC, l’hyperinsulinémie à jeun augmentait progressivement avec le poids corporel et était soutenue principalement par une sécrétion accrue, tandis que la réduction de la clairance apportait une contribution plus limitée. Après le repas, en revanche, la sécrétion n’augmentait que chez les sujets en surpoids et ne croissait plus davantage chez les obèses. Chez ces derniers, l’augmentation supplémentaire de l’insuline circulante dépendait surtout de la diminution progressive de la clairance. Parallèlement, la réponse glycémique postprandiale s’aggravait avec l’augmentation de l’IMC, suggérant que l’insulinémie élevée ne suffisait plus à compenser complètement la perte de sensibilité (Erdmann et al., 2009) [43].

Des études plus récentes ont davantage renforcé l’hypothèse selon laquelle la réduction de la clairance pourrait constituer un événement initial dans l’hyperinsulinémie associée à l’obésité. Dans deux cohortes indépendantes, comprenant au total plus de cinq cents participants, tous les sujets obèses présentaient une diminution de la clairance insulinique, progressivement plus marquée à mesure que l’insulinorésistance augmentait. Aux premiers stades de la compromission métabolique, en revanche, la sécrétion restait substantiellement inchangée. L’augmentation de l’insuline circulante ne semblait donc pas nécessairement exiger une production pancréatique accrue, mais découlait certainement d’une réduction de la clairance (Fu et al., 2022) [44].

Lorsque le diabète de type 2 apparaît, l’interaction entre sécrétion et clairance devient encore plus complexe. Chez 348 patients diabétiques, l’insuline basale était généralement plus élevée que chez les témoins, mais cette augmentation dépendait surtout de la réduction de la clairance et non d’une sécrétion accrue. Dans la période postprandiale, au contraire, les concentrations insuliniques étaient inférieures et n’augmentaient pas en relation avec l’IMC comme chez les sujets non diabétiques. Avec la progression de la maladie, la réponse sécrétoire précoce diminuait progressivement, exprimant la détérioration des cellules β. La sécrétion tardive pouvait en revanche augmenter considérablement, mais elle était contrebalancée par une augmentation de la clairance, de sorte que l’insuline périphérique ne reflétait pas pleinement la quantité effectivement sécrétée (Erdmann et al., 2012) [45].

Ces observations montrent pourquoi la simple mesure de l’insuline plasmatique peut s’avérer trompeuse. Une concentration élevée ne démontre pas nécessairement une hypersécrétion, tout comme une valeur relativement contenue n’exclut pas une réponse pancréatique intense si l’hormone est éliminée rapidement. Pour comprendre l’origine de l’hyperinsulinémie, il est donc nécessaire de distinguer la contribution de la sécrétion de celle de la clairance.

Le foie occupe une position centrale dans cet équilibre : chez les patients atteints de stéatose hépatique simple ou de stéatohépatite non alcoolique, la clairance hépatique de l’insuline était réduite d’environ 30 % par rapport aux sujets sans accumulation de graisse hépatique. La compromission était déjà présente dans la stéatose simple et ne s’aggravait pas en relation avec la gravité de la fibrose et de l’inflammation, suggérant que le défaut hépatique apparaît précocement avec l’accumulation de lipides. La clairance systémique, en revanche, diminuait progressivement avec l’aggravation de l’inflammation et des lésions cellulaires. Comme la sécrétion insulinique ne différait pas significativement entre la stéatose simple et la stéatohépatite non alcoolique, l’hyperinsulinémie était davantage associée à la réduction de l’élimination de l’hormone qu’à une augmentation de sa production (Bril et al., 2014) [46].

Dans une autre étude sur une cohorte portugaise « PREVADIAB2 », comprenant 1 019 participants, le passage de la normoglycémie au prédiabète et au diabète de type 2 s’accompagnait d’une augmentation progressive de l’IMC, de l’insulinorésistance, de l’insulinémie et de la stéatose hépatique. Les sujets présentant le profil métabolique le plus dégradé montraient simultanément une moindre capacité à éliminer l’insuline. La corrélation était particulièrement évidente chez les sujets normoglycémiques et les moins compromis (Patarrão et al., 2024) [47].

Le rapport de causalité possible entre réduction de la clairance et hyperinsulinémie a également été approfondi au moyen de modèles animaux qui, dès l’âge de deux mois, présentaient une diminution marquée de l’élimination hépatique de l’insuline et une hyperinsulinémie, en l’absence d’obésité, de stéatose, d’augmentation de la lipolyse ou d’insulinorésistance systémique. Ce n’est que dans les mois suivants qu’apparaissaient une réduction du récepteur à l’insuline, une résistance insulinique hépatique et une stéatose. La séquence temporelle observée place donc la réduction de la clairance et l’hyperinsulinémie qui en résulte au début de la cascade, avant les principales altérations traditionnellement considérées comme responsables de l’insulinorésistance (Ghadieh et al., 2019) [48].

Dans l’ensemble, ces preuves montrent que l’hyperinsulinémie ne constitue pas un phénomène unique et ne peut être attribuée automatiquement à une activité excessive des cellules β. Dans les premières phases de la prise de poids, la diminution de la clairance peut précéder l’hypersécrétion et augmenter l’exposition systémique à l’insuline. Avec l’augmentation de l’obésité et de l’insulinorésistance, la sécrétion et la clairance peuvent contribuer dans des mesures différentes à l’état basal et après les repas. Enfin, aux stades avancés du diabète, la détérioration de la fonction β-cellulaire modifie encore cet équilibre. La réduction de la clairance de l’insuline ne doit donc pas être considérée uniquement comme une réponse compensatoire, mais comme un régulateur initial possible de l’hyperinsulinémie et, dans certaines conditions, comme l’un des mécanismes capables de favoriser l’apparition ultérieure de l’insulinorésistance.

Pendant de nombreuses années, l’hyperinsulinémie a été interprétée presque exclusivement comme une réponse compensatoire à l’insulinorésistance : lorsque les tissus deviennent moins sensibles à l’action de l’insuline, les cellules β pancréatiques augmentent la sécrétion de l’hormone pour maintenir la glycémie dans des limites compatibles avec la normale. Cette explication conserve une part importante de validité, mais elle ne décrit pas complètement la relation entre les deux phénomènes. Les preuves expérimentales montrent en effet qu’une exposition prolongée à des concentrations élevées d’insuline peut, à son tour, réduire la capacité des tissus à répondre à l’hormone. L’hyperinsulinémie et l’insulinorésistance ne doivent donc pas être considérées comme deux événements nécessairement disposés dans une séquence rigide, mais comme les composants d’un circuit capable de s’auto-alimenter : l’augmentation de l’insuline peut initialement soutenir le contrôle glycémique, mais avec le temps, elle peut contribuer à la désensibilisation progressive des tissus cibles.

L’une des démonstrations les plus significatives provient d’une étude menée sur de jeunes sujets sains, chez qui une hyperinsulinémie d’ampleur physiologique a été induite pendant 72 à 96 heures, tout en maintenant une glycémie normale. Après quelques jours, l’utilisation systémique du glucose était réduite de 20 à 40 %. Le défaut ne concernait pas l’utilisation du glucose, qui restait essentiellement dans des paramètres normoglycémiques, mais son utilisation à des fins énergétiques, c’est-à-dire surtout la transformation et le stockage sous forme de glycogène (réserve de glucose de l’organisme). La capacité de l’insuline à supprimer la production hépatique de glucose restait également préservée, indiquant que l’altération initiale touchait principalement les tissus périphériques, en particulier le muscle squelettique. L’hyperinsulinémie isolée réduisait en outre la réponse sécrétoire ultérieure des cellules β à un stimulus hyperglycémique. En revanche, lorsque l’insuline élevée était associée à une légère hyperglycémie chronique, la réponse pancréatique augmentait considérablement, mais le défaut sélectif de la synthèse de glycogène persistait. Ces données démontrent qu’une concentration durablement élevée d’insuline peut induire directement une résistance à l’insuline même chez des personnes initialement saines (Del Prato et al., 1994) [49].

Les cellules musculaires humaines cultivées in vitro confirment ce modèle. Après trois jours d’exposition prolongée à l’insuline, la stimulation aiguë ultérieure entraînait une absorption de glucose significativement inférieure. Parallèlement, la phosphorylation d’IRS-1 et celle d’AKT diminuaient, deux étapes essentielles de la cascade insulinique, que nous verrons dans le chapitre suivant. La réduction du TNF-α (une molécule qui favorise la réponse inflammatoire de l’organisme) et l’absence de modifications significatives de plusieurs gènes lipidiques et mitochondriaux indiquaient en outre que l’hyperinsulinémie, à elle seule, suffisait à induire une résistance à l’insuline sans reproduire l’ensemble de l’environnement inflammatoire et lipotoxique du diabète (Turner et al., 2020) [50].

La désensibilisation peut commencer dès le niveau du récepteur de l’insuline. L’exposition chronique à l’hormone réduit la capacité du récepteur à s’autophosphoryler (lancement de la transmission du signal à l’intérieur de la cellule) après une nouvelle stimulation, sans pour autant en diminuer nécessairement le nombre présent sur la membrane cellulaire. Après le retrait temporaire de l’insuline, la structure et l’autophosphorylation redevenaient apparemment normales ; toutefois, une exposition brève ultérieure rétablissait rapidement le phénotype résistant. Ce comportement suggère l’existence d’une sorte de mémoire moléculaire de l’hyperinsulinémie, par laquelle le récepteur reste prédisposé à répondre de manière inadéquate même après la disparition temporaire du stimulus chronique (Catalano et al., 2014) [51].

Dans d’autres contextes, l’hyperinsulinémie ne modifie pas seulement la fonctionnalité du récepteur, mais en réduit également l’expression. Une méta-analyse comprenant plus de 450 échantillons de muscle squelettique humain a mis en évidence une relation inverse entre l’insuline à jeun et l’expression de l’ARNm d’INSR (le gène qui contient les informations nécessaires pour produire le récepteur de l’insuline). Dans les myotubes (cellules immatures qui donneront naissance aux fibres musculaires) soumis à une exposition chronique à l’insuline, le gène INSR, la quantité totale de la protéine du récepteur et la part présente sur la surface cellulaire diminuaient. Simultanément, la phosphorylation d’AKT et la captation du glucose étaient atténuées. Une partie de ces altérations persistait même après quelques heures de retrait de l’insuline. L’excès chronique d’insuline peut donc reprogrammer l’expression des principaux composants de sa propre voie de signalisation, réduisant progressivement la capacité de la cellule à percevoir l’hormone (Cen et al., 2022) [52].

Un processus similaire a été observé dans les cellules hépatiques Hep G2. Après seize heures d’exposition à l’insuline, la quantité du récepteur diminuait de manière dose-dépendante. Les altérations fonctionnelles étaient cependant encore plus marquées : la phosphorylation du récepteur chutait jusqu’à 22 %, et l’interaction entre IRS-1 et PI3K (deux étapes essentielles de la cascade insulinique) se réduisait de 66 %. La quantité de PI3K restait inchangée, indiquant que le problème ne consistait pas en un manque de l’enzyme, mais en l’incapacité de la recruter correctement au sein du complexe de signalisation. L’hyperinsulinémie compromettait donc simultanément le récepteur, IRS-1 et le passage vers PI3K, interrompant la cascade dès ses phases initiales (Yuan et al., 2002) [53].

Une forme supplémentaire de résistance à l’insuline a été observée dans les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales. Dans ce cas, le nombre total de récepteurs augmentait, mais leur fonctionnalité diminuait : l’autophosphorylation était compromise, une part plus importante restait bloquée sur la membrane et l’internalisation après le stimulus insulinique était réduite. L’inhibition rétablissait la phosphorylation, la signalisation et l’internalisation du récepteur. Ces altérations pourraient réduire le transport de l’insuline à travers la barrière hémato-encéphalique (filtre sélectif qui protège le cerveau des substances potentiellement nocives) et contribuer à la résistance à l’insuline cérébrale associée à l’obésité (Watson et al., 2022) [54].

Dans l’ensemble, les preuves montrent que l’hyperinsulinémie chronique peut agir à plusieurs niveaux : elle modifie la conformation et l’autophosphorylation du récepteur, en réduit l’expression ou en accélère la dégradation, altère IRS-1 et le recrutement de la PI3K, atténue AKT et compromet le transport et le stockage du glucose. Ces effets impliquent le muscle, le foie, le tissu adipeux, le rein et l’endothélium cérébral, tout en prenant des caractéristiques différentes selon les tissus.

Se dessine ainsi un cercle vicieux physiopathologique : une clairance réduite de l’insuline ou une sécrétion accrue augmentent initialement l’exposition systémique à l’hormone ; la stimulation persistante induit progressivement une résistance à l’insuline ; la moindre efficacité de l’insuline rend nécessaire le maintien de concentrations de l’hormone encore plus élevées pour contrôler la glycémie ; l’hyperinsulinémie supplémentaire amplifie les mécanismes de désensibilisation. Dans cette perspective, l’hyperinsulinémie ne représente pas seulement la tentative de l’organisme de compenser un défaut déjà existant, mais peut devenir l’un des facteurs qui soutiennent et accélèrent sa progression.