Variabilidad glucémica y alteraciones que preceden a la diabetes

La relación entre la glucemia y la función de las células β pancreáticas no puede interpretarse únicamente a través de los umbrales utilizados para diagnosticar la prediabetes y la diabetes. De hecho, la glucemia no aumenta repentinamente en el momento en que supera un valor determinado, sino que tiende a modificarse gradualmente a medida que los sistemas encargados de su control pierden eficiencia. Las células β desempeñan un papel central en este equilibrio: detectan el aumento de la glucosa y regulan la secreción de insulina para que la producción hepática se contenga y la glucosa circulante pueda ser utilizada por los tejidos. Mientras esta respuesta siga siendo adecuada, la glucemia puede mantenerse dentro de límites aparentemente normales incluso en presencia de insulinorresistencia. Cuando, por el contrario, la secreción de insulina ya no es proporcional a las necesidades metabólicas, los valores glucémicos comienzan a aumentar, primero de manera leve y posteriormente hasta la aparición de la diabetes.

Para evaluar correctamente la función de las células β no es suficiente observar la cantidad absoluta de insulina presente en la sangre. Un sujeto con insulinorresistencia puede producir mucha más que una persona con sensibilidad a la insulina y, aun así, tener una respuesta pancreática insuficiente respecto a sus necesidades. Por tanto, la secreción de insulina debe interpretarse en relación con el estímulo glucémico y la sensibilidad a la insulina. Con este fin se utilizan parámetros como el índice de disposición, que describe la capacidad del páncreas para compensar la resistencia a la insulina. Su reducción indica que las células β ya no logran aumentar adecuadamente la secreción, incluso cuando la insulinemia (concentración de insulina presente en la sangre en un momento determinado) parece todavía elevada.

El estudio sobre el metabolismo de “San Antonio” mostró claramente que el deterioro de la función de las células β atraviesa todo el espectro de la tolerancia a la glucosa. Al analizar sujetos con tolerancia normal, personas con tolerancia reducida y pacientes con diabetes tipo 2, los investigadores observaron una relación inversa progresiva entre la glucemia a las dos horas y la función pancreática. El declive ya era evidente entre los individuos formalmente normoglucémicos: valores a las dos horas comprendidos entre 101 y 119 mg/dL se asociaban a una función de las células β inferior respecto a valores más bajos, con un empeoramiento adicional entre 121 y 139 mg/dL. El compromiso continuaba luego en la intolerancia a la glucosa y alcanzaba la máxima gravedad en la diabetes manifiesta (Gastaldelli et al., 2004) [17].

Por lo tanto, la tolerancia normal a la glucosa no representa una condición metabólicamente uniforme. Dos personas con glucemia inferior al umbral diagnóstico pueden poseer reservas de células β muy diferentes. Una puede responder rápidamente al estímulo glucídico, mientras que la otra puede haber perdido ya una parte significativa de su capacidad compensatoria. La glucemia sigue estando clasificada como normal, pero el páncreas puede estar obligado a trabajar en condiciones menos favorables y con márgenes de adaptación progresivamente reducidos.

Esta continuidad fisiopatológica también se ha observado en jóvenes obesos. En 407 niños y adolescentes con tolerancia normal a la glucosa, el aumento de la glucemia a las dos horas desde valores inferiores a 100 mg/dL hacia valores comprendidos entre 120 y 139 mg/dL iba acompañado de una respuesta glucémica precoz más pronunciada. Sin embargo, en los primeros treinta minutos de la OGTT, la secreción de insulina no aumentaba proporcionalmente. De ello derivaba una reducción progresiva del índice insulinogénico (que mide la capacidad del páncreas para aumentar la secreción de insulina en respuesta al aumento de la glucemia), presente incluso cuando los participantes eran comparados con la misma sensibilidad a la insulina. Esto indicaba que el compromiso de la respuesta de las células β no era simplemente una consecuencia de la insulinorresistencia, sino una alteración funcional reconocible ya dentro de la normoglucemia (Yeckel et al., 2005) [18].

La fase precoz de la secreción de insulina es particularmente importante porque limita el aumento de la glucemia inmediatamente después de la entrada de la glucosa en el torrente sanguíneo. Una rápida liberación de insulina contribuye a suprimir la producción hepática de glucosa y prepara a los tejidos periféricos para utilizar la proveniente de la comida. Cuando esta respuesta se vuelve débil o tardía, la glucemia aumenta más rápidamente. El páncreas puede intentar compensar mediante una secreción más prolongada, pero la respuesta tardía no siempre logra corregir completamente la excursión inicial.

La relación entre la glucemia en ayunas y la función pancreática confirma este fenómeno. En 531 sujetos japoneses y mexicano-estadounidenses no diabéticos, la secreción de insulina se evaluó a través del péptido C (indicador de la producción pancreática de insulina), reduciendo la influencia ejercida por el aclaramiento hepático de la insulina. En los participantes con tolerancia normal a la glucosa, el índice de disposición disminuía exponencialmente con el aumento de la glucemia en ayunas entre 70 y 125 mg/dL. Cada incremento de 28 mg/dL se asociaba a una reducción del 63% de la función de las células β corregida por la insulinorresistencia. El deterioro afectaba sobre todo a la secreción de los primeros treinta minutos, mientras que la fase tardía no mostraba una relación significativa con la glucemia basal (Abdul-Ghani et al., 2008) [19].

Por tanto, incluso variaciones glucémicas aparentemente modestas pueden reflejar alteraciones funcionales mucho más amplias. La glucemia representa el resultado final de la interacción entre producción hepática, utilización periférica, secreción de insulina, sensibilidad a la insulina y otros mecanismos reguladores. Cuando comienza a aumentar, aun permaneciendo en el intervalo no diabético, puede indicar que una parte de la reserva pancreática ya se ha perdido.

Un estudio en 527 sujetos con normoglucemia y tolerancia normal a la glucosa documentó una reducción de la función de las células β de hasta aproximadamente el 40% en una parte de los participantes. El compromiso resultaba asociado a la edad, al peso corporal, al IMC (un parámetro que pone en relación el peso y la altura), a la grasa visceral, a la circunferencia de la cintura, a los triglicéridos y al colesterol. También la glucemia durante la OGTT estaba inversamente correlacionada con la función pancreática. El producto entre la glucemia en ayunas y la glucemia a una hora mostraba la mejor capacidad para identificar la disfunción de las células β, mientras que una glucemia a una hora superior a 110 mg/dL se asociaba a una probabilidad casi siete veces mayor de presentar un compromiso funcional (Vilchis-Flores et al., 2019) [20].

La vulnerabilidad de las células β se inserta, pues, en un contexto en el que interactúan edad, adiposidad, perfil lipídico y carga nutricional. La acumulación de grasa visceral aumenta la demanda de insulina y se acompaña de un entorno metabólico menos favorable, mientras que la excesiva disponibilidad energética puede someter al páncreas a una estimulación persistente. Estos datos observacionales no demuestran necesariamente una relación causal directa, pero muestran que la pérdida de eficiencia pancreática puede estar presente mucho antes del diagnóstico.

El peso de la disfunción de las células β parece particularmente evidente en las poblaciones de origen indio asiático, en las cuales la diabetes puede aparecer a una edad joven y con niveles de adiposidad relativamente contenidos. En un estudio sobre 1.264 sujetos sin diabetes conocida, el índice de disposición oral estaba reducido en un 38% en la hiperglucemia en ayunas aislada y en un 32% en la intolerancia a la glucosa aislada respecto a la tolerancia normal. Las variaciones de la insulinorresistencia eran, en cambio, más modestas. Incluso después de la corrección por edad, sexo, IMC, circunferencia de la cintura y antecedentes familiares, la función de las células β seguía siendo el parámetro mayormente asociado a la leve disglicemia (Staimez et al., 2013) [21].

Resultados análogos se obtuvieron en jóvenes indios asiáticos con prediabetes o diabetes tipo 2 de inicio precoz. En los pacientes diabéticos, el índice de disposición oral resultaba casi diez veces inferior respecto a los controles con tolerancia normal. En la prediabetes contribuían tanto la reducida sensibilidad a la insulina como el compromiso pancreático; en la diabetes manifiesta, en cambio, solo la función de las células β mantenía una asociación independiente significativa (Mohan et al., 2013) [22].

La insulinorresistencia conserva, naturalmente, un papel importante, ya que aumenta la cantidad de insulina necesaria para obtener la misma respuesta biológica y, por tanto, el trabajo requerido al páncreas. Sin embargo, no conduce inevitablemente a la hiperglucemia. Muchas personas permanecen normoglucémicas porque las células β logran aumentar adecuadamente la secreción. La progresión hacia la diabetes depende en gran medida de la capacidad de sostener en el tiempo dicha compensación.

Esta interpretación fue confirmada en un estudio longitudinal sobre 302 mujeres normoglucémicas tres meses después del parto. Durante los cinco años siguientes, 89 desarrollaron prediabetes o diabetes. Estas mujeres presentaban inicialmente mayor adiposidad, insulinorresistencia y una función pancreática ya reducida, pero el principal factor predictivo de la progresión era el continuo deterioro del ISSI-2, índice que integra la secreción y la sensibilidad a la insulina. Su contribución predictiva era muy superior a la del HOMA-IR, del índice de Matsuda, del IMC y de la circunferencia de la cintura (Retnakaran et al., 2023) [23].

Sigue abierto el debate sobre el orden inicial de los eventos. El modelo tradicional considera la hiperinsulinemia una respuesta compensatoria a la insulinorresistencia, seguida por el progresivo fallo de las células β. Una hipótesis alternativa propone, en cambio, que una excesiva secreción de insulina pueda contribuir inicialmente al desarrollo de la resistencia. Examinando estudios clínicos, genéticos, experimentales y farmacológicos, una revisión concluyó que las evidencias disponibles sostienen predominantemente la presencia de una disfunción precoz de las células β como principal determinante de la disglicemia, aun reconociendo una posible heterogeneidad entre individuos y subgrupos clínicos (Esser et al., 2020) [24].

En conjunto, el aumento de la glucemia se vuelve evidente cuando la secreción de insulina ya no es adecuada para la demanda metabólica. La glucemia puede, por tanto, considerarse un espejo, a menudo tardío, de la capacidad pancreática residual. Su incremento en ayunas, después de una hora o después de dos horas de la carga, no indica solamente que ha quedado más glucosa en circulación, sino que sugiere que el sistema de compensación ya ha comenzado a perder eficacia. Por este motivo, valores formalmente normales no garantizan necesariamente la integridad de las células β, así como una insulinemia elevada no demuestra automáticamente una función pancreática eficiente. La prevención debería, por tanto, intervenir antes de la hiperglucemia manifiesta, reduciendo la carga metabólica y preservando durante el mayor tiempo posible la capacidad adaptativa de las células β.

La concentración de insulina presente en la sangre, como hemos visto en el capítulo anterior, se interpreta comúnmente como una consecuencia directa de la cantidad de hormona secretada por las células β pancreáticas. En realidad, representa el resultado del equilibrio entre dos procesos distintos pero estrechamente integrados: por un lado, la secreción pancreática y, por otro, la velocidad con la que la insulina se elimina antes de ser vertida a la circulación. Este último proceso recibe el nombre de aclaramiento de insulina y constituye uno de los principales determinantes de la homeostasis metabólica. Tras ser liberada en la vena porta, la insulina llega primero al hígado, que representa su principal órgano de eliminación. En condiciones fisiológicas, el primer paso hepático elimina una parte muy relevante de la hormona, regulando así la cantidad que llega a la circulación sistémica y, en consecuencia, al músculo, al tejido adiposo y a otros órganos diana (Tillil et al., 1988) [31]; (Meier et al., 2005) [32].

Para comprender la importancia de este mecanismo, es útil imaginar el hígado como un filtro extremadamente sofisticado. Cada molécula de insulina secretada por el páncreas debe atravesarlo antes de llegar al resto del organismo. El hígado no elimina una cantidad fija de hormona, sino que modula continuamente su actividad en función de las necesidades metabólicas. Ya en los años ochenta se demostró que el aclaramiento insulínico no es un parámetro estático: al aumentar la carga de glucosa, crece la secreción pancreática, pero simultáneamente disminuye la velocidad con la que el hígado elimina la insulina. Esta adaptación permite mantener concentraciones sistémicas de insulina suficientemente elevadas durante los periodos de mayor disponibilidad de glucosa, independientemente de si esta se ingiere por vía oral o se administra por vía intravenosa. En otras palabras, el organismo regula simultáneamente tanto la producción como la eliminación de la hormona para mantener un control óptimo de la glucemia (Tillil et al., 1988) [31].

La regulación del aclaramiento depende además de la modalidad particular con la que el páncreas secreta la insulina. Contrariamente a lo que se podría imaginar, la hormona no se libera de manera continua, sino a través de impulsos rítmicos que se suceden cada pocos minutos. Estudios realizados mediante muestreo directo de la vena hepática han demostrado que cerca del 80% de la insulina secretada se extrae durante el primer paso a través del hígado y que este modifica casi instantáneamente su capacidad de extracción siguiendo el ritmo de la secreción pancreática. Lo que cambia durante un aumento de la glucemia no es tanto la frecuencia de los impulsos, sino su amplitud: cada "descarga" contiene una cantidad mayor de insulina y precisamente la masa de estos impulsos representa el principal determinante del aclaramiento hepático. De ello emerge una estrechísima integración funcional entre páncreas e hígado, en la cual este último no desempeña el simple papel de órgano encargado de la degradación de la insulina, sino que actúa como un verdadero regulador de la distribución de la hormona en todo el organismo (Meier et al., 2005) [32].

Durante muchos años, la reducción del aclaramiento de la insulina se consideró exclusivamente una respuesta compensatoria a la insulinorresistencia. Según esta interpretación, cuando los tejidos se vuelven menos sensibles a la acción de la insulina, el organismo reduce su eliminación para mantener elevadas las concentraciones circulantes y compensar la reducida eficacia biológica de la hormona. En los últimos años, sin embargo, esta visión ha sido profundamente reevaluada. Numerosas evidencias experimentales y clínicas sugieren, de hecho, una perspectiva opuesta: el aclaramiento reducido podría representar uno de los eventos iniciales de la patogenia metabólica, precediendo a la aparición de la insulinorresistencia. En este modelo, una menor eliminación hepática determina una exposición crónica de los tejidos periféricos a concentraciones elevadas de insulina. La hiperinsulinemia persistente alteraría progresivamente la señalización insulínica: tal mecanismo permitiría explicar la presencia simultánea de una reducida utilización de la glucosa y una persistente síntesis lipídica observada en la diabetes tipo 2 (Watada y Tamura, 2017) [33]; (Bergman et al., 2019) [34].

Las observaciones experimentales refuerzan aún más este nuevo paradigma. En un amplio estudio realizado en noventa perros metabólicamente sanos, el aclaramiento metabólico de la insulina resultó ser el principal determinante de la sensibilidad insulínica, superando incluso la contribución de la adiposidad y de la secreción insulínica. Los animales caracterizados por un menor aclaramiento presentaban concentraciones basales de insulina más elevadas y una sensibilidad insulínica significativamente reducida, mientras que la respuesta secretora de las células β no constituía un predictor independiente de la resistencia a la insulina. Los autores propusieron, por tanto, que una reducida eliminación de la insulina induce hiperinsulinemia crónica, la cual expone continuamente los tejidos periféricos a la hormona, favoreciendo progresivamente su desensibilización. Tal modelo revierte el paradigma tradicional, sugiriendo que la reducción del aclaramiento puede preceder y contribuir directamente al desarrollo de la insulinorresistencia, en lugar de representar simplemente una consecuencia (Ader et al., 2014) [35].

Las evidencias clínicas en humanos resultan igual de convincentes. En una cohorte prospectiva que incluyó a 570 adultos nativos americanos inicialmente sin diabetes y seguidos durante casi ocho años, un aclaramiento metabólico de la insulina reducido se asoció con una mayor adiposidad, hiperinsulinemia en ayunas, aumento de la secreción compensatoria y reducida sensibilidad insulínica. Aún más importante, la disminución del aclaramiento se demostró como un predictor independiente de la aparición de diabetes tipo 2, incluso después del ajuste por adiposidad, secreción insulínica, sensibilidad insulínica y otros factores de riesgo metabólicos. Los sujetos con la menor capacidad de eliminar la insulina presentaban, por tanto, una probabilidad significativamente más elevada de desarrollar la enfermedad en los años siguientes. Además, la asociación observada con niveles elevados de alanina aminotransferasa (una enzima utilizada como indicador de posible daño de las células del hígado) sugiere que la esteatosis hepática puede comprometer la extracción de la insulina, contribuyendo aún más a la hiperinsulinemia crónica (Shah et al., 2021) [36].

También las diferencias étnicas observadas en numerosas poblaciones parecen confirmar el papel central del aclaramiento de la insulina. Las revisiones sistemáticas dedicadas a las poblaciones africanas han puesto de manifiesto que los niveles periféricos de insulina resultan frecuentemente superiores respecto a los observados en las poblaciones europeas. Sin embargo, cuando la secreción se evalúa a través de la dosificación del péptido C, que permite distinguir la producción pancreática de la eliminación hepática, emerge que gran parte de la hiperinsulinemia puede explicarse por una reducida extracción de la insulina más que por una verdadera hipersecreción de las células β. En las poblaciones del África subsahariana se ha llegado a proponer un modelo fisiopatológico en el cual la hiperinsulinemia, sostenida por la combinación de una mayor secreción y un aclaramiento hepático reducido, representa el evento inicial que precede a la obesidad, la insulinorresistencia y el posterior deterioro de la función β-celular. Estas observaciones indican cómo el aclaramiento de la insulina puede representar un importante determinante de la susceptibilidad individual a la diabetes, contribuyendo a explicar parte de las diferencias metabólicas observadas entre diferentes grupos étnicos (Ladwa et al., 2019) [37]; (Goedecke y Mendham, 2022) [38].

La importancia del aclaramiento insulínico emerge claramente también en algunas condiciones clínicas específicas. En las mujeres afectadas por el síndrome de ovario poliquístico, por ejemplo, la marcada hiperinsulinemia se ha atribuido tradicionalmente de forma exclusiva a la insulinorresistencia. Sin embargo, al comparar mujeres con SOP y mujeres con prediabetes cuidadosamente emparejadas por edad e índice de masa corporal, se observó que la sensibilidad periférica a la insulina resultaba sustancialmente superponible en ambos grupos. La diferencia principal residía, en cambio, en la capacidad de eliminar la insulina: las pacientes con SOP presentaban un aclaramiento metabólico significativamente reducido, estrechamente correlacionado con los niveles de hiperinsulinemia observados durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Esto sugiere que el exceso de insulina circulante depende en gran medida de una alterada eliminación de la hormona y no exclusivamente de una mayor secreción pancreática (Amato et al., 2015) [39].

En su conjunto, estas evidencias indican que el aclaramiento de la insulina representa mucho más que un simple mecanismo de eliminación de la hormona. Constituye uno de los principales reguladores de la exposición de los tejidos a la insulina y contribuye de forma determinante a la fisiología metabólica. Su reducción puede determinar hiperinsulinemia crónica incluso en ausencia de una importante hipersecreción pancreática, favoreciendo con el tiempo la aparición de la insulinorresistencia y aumentando el riesgo de diabetes tipo 2. La concentración de insulina en la sangre, por tanto, no debería interpretarse nunca exclusivamente como un índice de la función de las células β, sino como el resultado de la interacción dinámica entre la secreción pancreática y el aclaramiento hepático. Comprender este equilibrio significa modificar profundamente la forma de interpretar el origen de la hiperinsulinemia y, en consecuencia, la propia fisiopatología de la diabetes tipo 2.

La hiperinsulinemia se interpreta a menudo como el resultado directo de una mayor secreción de insulina por parte de las células β pancreáticas. Esta explicación, sin embargo, es incompleta. La concentración de la hormona en la sangre depende, de hecho, del equilibrio entre la cantidad secretada y la velocidad con la que se elimina, sobre todo a través del hígado. En consecuencia, los valores elevados de insulina pueden derivar de una mayor producción pancreática, de una menor depuración (clearance) o de una combinación variable de ambos procesos. Esta distinción es fundamental porque las dos condiciones no describen necesariamente la misma fase metabólica ni el mismo mecanismo fisiopatológico.

La complejidad se hace evidente al observar la insulina en ayunas, utilizada a menudo como indicador indirecto de la resistencia a la insulina. En una cohorte de 470 sujetos hispanoamericanos, su concentración resultó influida independientemente por la depuración metabólica de la insulina, la sensibilidad a la insulina, el IMC, la circunferencia de la cintura y la glucemia basal. Entre todos estos factores, la depuración mostró la asociación cuantitativamente más fuerte, superior incluso a la de la sensibilidad a la insulina. Los parámetros considerados explicaban en conjunto cerca del 52% de la variabilidad de la insulinemia en ayunas, lo que demuestra que este valor no puede interpretarse automáticamente como una medida exclusiva de la resistencia a la insulina (Goodarzi et al., 2011) [40].

La capacidad de eliminar la insulina varía considerablemente incluso en condiciones aparentemente fisiológicas. En un estudio experimental que midió directamente la extracción hepática de primer paso, la proporción de insulina eliminada por el hígado oscilaba entre el 22,4% y el 77,2%, con una media de aproximadamente el 50%. Una mayor extracción hepática se asociaba a una mejor sensibilidad a la insulina, mientras que una menor extracción correspondía a concentraciones más elevadas de insulina en ayunas. La amplia dispersión observada entre sujetos sanos sugiere que la depuración representa una característica fisiológica fuertemente individual, influida probablemente por factores genéticos, ambientales y metabólicos (Asare-Bediako et al., 2018) [41].

Esta variabilidad puede adquirir un significado patológico ya durante las primerísimas fases del aumento ponderal. En diez hombres sanos sometidos a un incremento intencional de dos puntos de IMC, de 21,8 a 23,8 kg/m², la insulinemia y la resistencia a la insulina aumentaron a pesar de que el peso corporal permanecía en el intervalo considerado normal. La hiperinsulinemia basal dependía ciertamente de un modesto crecimiento de la secreción, pero sobre todo de una reducción de la depuración. Después de una comida, una carga oral de glucosa o una estimulación intravenosa, en cambio, el aumento de la insulina se explicaba enteramente por la menor eliminación de la hormona, ya que el péptido C y la secreción pancreática permanecían sustancialmente invariables. Esto indica que la reducción de la depuración puede representar una de las primeras adaptaciones metabólicas al aumento de la masa adiposa, anterior a la marcada hipersecreción típica de la obesidad manifiesta (Erdmann et al., 2008) [42].

La contribución relativa de la secreción y la depuración, sin embargo, no permanece constante, sino que cambia en función del grado de adiposidad y de la condición metabólica. En 291 sujetos divididos según las clases de IMC, la hiperinsulinemia en ayunas aumentaba progresivamente con el peso corporal y estaba sostenida predominantemente por una mayor secreción, mientras que la reducción de la depuración aportaba una contribución más contenida. Después de la comida, en cambio, la secreción aumentaba solamente en los sujetos con sobrepeso y no crecía más en los obesos. En estos últimos, el aumento adicional de la insulina circulante dependía sobre todo de la progresiva disminución de la depuración. Paralelamente, la respuesta glucémica posprandial empeoraba con el aumento del IMC, lo que sugiere que la elevada insulinemia ya no era suficiente para compensar completamente la pérdida de sensibilidad (Erdmann et al., 2009) [43].

Estudios más recientes han reforzado aún más la hipótesis de que la reducción de la depuración puede constituir un evento inicial en la hiperinsulinemia asociada a la obesidad. En dos cohortes independientes, que comprendían en total más de quinientos participantes, todos los sujetos obesos presentaban una disminución de la depuración de insulina, progresivamente más marcada a medida que aumentaba la resistencia a la insulina. En los primeros niveles de compromiso metabólico, en cambio, la secreción permanecía sustancialmente invariable. El incremento de la insulina circulante no parecía, por tanto, requerir necesariamente una mayor producción pancreática, sino que se debía ciertamente a una reducción de la depuración (Fu et al., 2022) [44].

Cuando aparece la diabetes de tipo 2, la interacción entre secreción y depuración se vuelve aún más compleja. En 348 pacientes con diabetes, la insulina basal resultaba generalmente más elevada en comparación con los controles, pero dicho aumento dependía sobre todo de la reducción de la depuración y no de una mayor secreción. En el periodo posprandial, por el contrario, las concentraciones de insulina eran inferiores y no aumentaban en relación con el IMC como en los sujetos no diabéticos. Con el progreso de la enfermedad, la respuesta secretora precoz disminuía progresivamente, expresando el deterioro de las células β. La secreción tardía podía, en cambio, aumentar considerablemente, pero se veía contrarrestada por un incremento de la depuración, de modo que la insulina periférica no reflejaba plenamente la cantidad efectivamente secretada (Erdmann et al., 2012) [45].

Estas observaciones muestran por qué la simple medición de la insulina plasmática puede resultar engañosa. Una concentración elevada no demuestra necesariamente hipersecreción, así como un valor relativamente contenido no excluye una respuesta pancreática intensa, si la hormona se elimina rápidamente. Para comprender el origen de la hiperinsulinemia es, por tanto, necesario distinguir la contribución de la secreción de la de la depuración.

El hígado ocupa una posición central en este equilibrio: en los pacientes con esteatosis hepática simple o esteatohepatitis no alcohólica, la depuración hepática de la insulina resultaba reducida en cerca de un 30% respecto a los sujetos sin acumulación de grasa hepática. El compromiso estaba ya presente en la esteatosis simple y no empeoraba en relación con la gravedad de la fibrosis y de la inflamación, lo que sugiere que el defecto hepático aparece precozmente con la acumulación de lípidos. La depuración sistémica, en cambio, disminuía progresivamente con el agravamiento de la inflamación y del daño celular. Dado que la secreción de insulina no difería significativamente entre esteatosis simple y no alcohólica, la hiperinsulinemia resultaba más asociada a la reducida eliminación de la hormona que a un aumento de su producción (Bril et al., 2014) [46].

En otro estudio sobre una cohorte portuguesa “PREVADIAB2”, que comprendía 1.019 participantes, el paso de la normoglucemia al prediabetes y a la diabetes de tipo 2 se acompañaba de un progresivo incremento del IMC, de la resistencia a la insulina, de la insulinemia y de la esteatosis hepática. Los sujetos con el perfil metabólico peor mostraban simultáneamente una menor capacidad de eliminar la insulina. La correlación era particularmente evidente en los sujetos normoglucémicos y menos comprometidos (Patarrão et al., 2024) [47].

La posible relación causal entre la reducción de la depuración y la hiperinsulinemia se ha profundizado también mediante modelos animales que, ya a los dos meses de edad, presentaban una marcada disminución de la eliminación hepática de la insulina e hiperinsulinemia, en ausencia de obesidad, esteatosis, aumento de la lipólisis o resistencia a la insulina sistémica. Solo en los meses sucesivos aparecían la reducción del receptor de insulina, la resistencia a la insulina hepática y la esteatosis. La secuencia temporal observada coloca, por tanto, la reducción de la depuración y la consiguiente hiperinsulinemia al inicio de la cascada, antes de las principales alteraciones tradicionalmente consideradas responsables de la resistencia a la insulina (Ghadieh et al., 2019) [48].

En conjunto, estas evidencias muestran que la hiperinsulinemia no constituye un fenómeno único ni puede atribuirse automáticamente a una excesiva actividad de las células β. En las primeras fases del aumento ponderal, la disminución de la depuración puede preceder a la hipersecreción y aumentar la exposición sistémica a la insulina. Con el aumento de la obesidad y de la resistencia a la insulina, la secreción y la depuración pueden contribuir en medida diferente en el estado basal y después de las comidas. En las fases avanzadas de la diabetes, finalmente, el deterioro de la función de las células β modifica aún más este equilibrio. La reducida depuración de la insulina no debe, por tanto, considerarse solo una respuesta compensatoria, sino un posible regulador inicial de la hiperinsulinemia y, en algunas condiciones, uno de los mecanismos capaces de favorecer la posterior aparición de la resistencia a la insulina.

Durante muchos años, la hiperinsulinemia se interpretó casi exclusivamente como una respuesta compensatoria a la insulino-resistencia: cuando los tejidos se vuelven menos sensibles a la acción de la insulina, las células β pancreáticas aumentan la secreción de la hormona para mantener la glucemia dentro de límites compatibles con la normalidad. Esta explicación conserva una parte importante de validez, pero no describe completamente la relación entre ambos fenómenos. De hecho, las evidencias experimentales muestran que una exposición prolongada a concentraciones elevadas de insulina puede, a su vez, reducir la capacidad de los tejidos para responder a la hormona. Por lo tanto, la hiperinsulinemia y la insulino-resistencia no deben considerarse como dos eventos necesariamente dispuestos en una secuencia rígida, sino como componentes de un circuito capaz de autoalimentarse: el aumento de la insulina puede inicialmente sostener el control glucémico, pero con el tiempo puede contribuir a la progresiva desensibilización de los tejidos diana.

Una de las demostraciones más significativas proviene de un estudio realizado en sujetos jóvenes sanos, en los cuales se indujo durante 72–96 horas una hiperinsulinemia de magnitud fisiológica, manteniendo la glucemia normal. Tras pocos días, la utilización sistémica de la glucosa resultaba reducida en un 20–40%. El defecto no afectaba a la utilización de la glucosa, que permanecía sustancialmente en parámetros normoglucémicos, sino a su utilización con fines energéticos, es decir, sobre todo a la transformación y el almacenamiento en forma de glucógeno (reserva de glucosa del organismo). Incluso la capacidad de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa permanecía preservada, lo que indica que la alteración inicial afectaba predominantemente a los tejidos periféricos, en particular al músculo esquelético. La hiperinsulinemia aislada reducía además la respuesta secretora posterior de las células β a un estímulo hiperglucémico. Cuando, en cambio, la insulina elevada se asociaba a una leve hiperglucemia crónica, la respuesta pancreática aumentaba notablemente, pero persistía el defecto selectivo de la síntesis de glucógeno. Estos datos demuestran que una concentración persistentemente elevada de insulina puede inducir directamente resistencia a la insulina incluso en personas inicialmente sanas (Del Prato et al., 1994) [49].

Las células musculares humanas cultivadas in vitro confirman este modelo. Tras tres días de exposición prolongada a la insulina, la posterior estimulación aguda determinaba una absorción de glucosa significativamente inferior. Paralelamente disminuían la fosforilación de IRS-1 y la de AKT, dos pasos esenciales de la cascada insulínica, que veremos en el capítulo siguiente. La reducción de TNF-α (una molécula que favorece la respuesta inflamatoria del organismo) y la ausencia de modificaciones significativas de diversos genes lipídicos y mitocondriales indicaban además que la hiperinsulinemia, por sí sola, era suficiente para inducir resistencia a la insulina sin reproducir todo el entorno inflamatorio y lipotóxico de la diabetes (Turner et al., 2020) [50].

La desensibilización puede comenzar ya a nivel del receptor de la insulina. La exposición crónica a la hormona reduce la capacidad del receptor para autofosforilarse (inicio de la transmisión de la señal dentro de la célula) tras una nueva estimulación, aun sin disminuir necesariamente el número presente en la membrana celular. Tras la eliminación temporal de la insulina, la estructura y la autofosforilación volvían aparentemente a la normalidad; sin embargo, una exposición breve posterior restablecía rápidamente el fenotipo resistente. Este comportamiento sugiere la existencia de una especie de memoria molecular de la hiperinsulinemia, a través de la cual el receptor permanece predispuesto a responder de forma inadecuada incluso después de la desaparición temporal del estímulo crónico (Catalano et al., 2014) [51].

En otros contextos, la hiperinsulinemia no modifica solo la funcionalidad del receptor, sino que también reduce su expresión. Un metaanálisis que incluía más de 450 muestras de músculo esquelético humano ha evidenciado una relación inversa entre la insulina en ayunas y la expresión del ARNm de INSR (el gen que contiene la información necesaria para producir el receptor de la insulina). En los miotubos (células inmaduras que darán origen a las fibras musculares) sometidos a exposición crónica a la insulina disminuían el gen INSR, la cantidad total de la proteína del receptor y la cuota presente en la superficie celular. Simultáneamente resultaban atenuadas la fosforilación de AKT y la captación de glucosa. Parte de estas alteraciones persistía incluso después de algunas horas de eliminación de la insulina. El exceso crónico de insulina puede, por tanto, reprogramar la expresión de los principales componentes de su propia vía de señalización, reduciendo progresivamente la capacidad de la célula para percibir la hormona (Cen et al., 2022) [52].

Un proceso similar se ha observado en las células hepáticas Hep G2. Tras dieciséis horas de exposición a la insulina, la cantidad del receptor disminuía de forma dependiente de la dosis. Las alteraciones funcionales eran, sin embargo, aún más marcadas: la fosforilación del receptor descendía hasta el 22%, y la interacción entre IRS-1 y PI3K (dos pasos esenciales de la cascada insulínica) se reducía en un 66%. La cantidad de PI3K permanecía invariable, lo que indica que el problema no consistía en la falta de la enzima, sino en la incapacidad de reclutarla correctamente dentro del complejo de señalización. La hiperinsulinemia comprometía, por tanto, simultáneamente el receptor, IRS-1 y el paso hacia PI3K, interrumpiendo la cascada ya en sus fases iniciales (Yuan et al., 2002) [53].

Una forma adicional de resistencia a la insulina se ha observado en las células endoteliales microvasculares cerebrales. En este caso, el número total de receptores aumentaba, pero su funcionalidad disminuía: la autofosforilación resultaba comprometida, una cuota mayor permanecía bloqueada en la membrana y la internalización tras el estímulo insulínico estaba reducida. La inhibición restablecía la fosforilación, la señalización y la internalización del receptor. Tales alteraciones podrían reducir el transporte de la insulina a través de la barrera hematoencefálica (filtro selectivo que protege al cerebro de las sustancias potencialmente dañinas) y contribuir a la resistencia a la insulina cerebral asociada a la obesidad (Watson et al., 2022) [54].

En conjunto, las evidencias muestran que la hiperinsulinemia crónica puede actuar a múltiples niveles: modifica la conformación y la autofosforilación del receptor, reduce su expresión o acelera su degradación, altera IRS-1 y el reclutamiento de la PI3K, atenúa AKT y compromete el transporte y el almacenamiento de la glucosa. Estos efectos involucran al músculo, el hígado, el tejido adiposo, el riñón y el endotelio cerebral, aunque asumen características diferentes en los distintos tejidos.

Se perfila así un círculo vicioso fisiopatológico: una menor eliminación (clearance) de la insulina o una mayor secreción aumentan inicialmente la exposición sistémica a la hormona; la estimulación persistente induce progresivamente resistencia a la insulina; la menor eficacia de la insulina hace necesario mantener concentraciones de la hormona aún más elevadas para controlar la glucemia; la hiperinsulinemia adicional amplifica los mecanismos de desensibilización. Bajo esta perspectiva, la hiperinsulinemia no representa solo el intento del organismo de compensar un defecto ya existente, sino que puede convertirse en uno de los factores que sostienen y aceleran su progresión.