Tumores y organización del microambiente metabólico

Como se ha puesto de manifiesto hasta ahora, la insulina puede contribuir a crear un entorno biológico favorable para el crecimiento neoplásico; el siguiente paso, ahora, consiste en comprender qué sucede cuando una señal de crecimiento llega al interior de la célula. Es aquí donde entra en juego una de las redes de comunicación más importantes de la biología celular: la vía PI3K/AKT/mTOR. En condiciones fisiológicas, como se ha visto detalladamente en el capítulo 4 dedicado a ello, esta cascada funciona como un sofisticado sistema de control que permite a la célula adaptar su crecimiento, proliferación, metabolismo y síntesis proteica a la disponibilidad de nutrientes y a las señales procedentes del entorno. El problema surge cuando este sistema deja de responder correctamente a sus mecanismos normales de regulación y permanece persistentemente activo. En las células tumorales, de hecho, las alteraciones genéticas o funcionales pueden transformar una vía fisiológica indispensable para la vida celular en un circuito capaz de sostener un crecimiento incontrolado, la supervivencia, la motilidad y la progresión de la enfermedad (Wu et al., 2022) [12].

Podemos imaginar a PI3K, AKT y mTOR como tres estaciones situadas a lo largo de una misma línea de transmisión. Cuando PI3K se activa, la señal se transfiere progresivamente hacia AKT y, por tanto, hacia una serie de efectores intracelulares, entre los cuales mTOR ocupa una posición fundamental. En la célula normal, esta línea no permanece constantemente encendida: se activa cuando es necesario y se frena cuando el estímulo desaparece. En el tumor, sin embargo, la hiperactividad de PI3K, la pérdida de la función de reguladores negativos como PTEN o las alteraciones activadoras de AKT pueden contribuir a mantener el circuito permanentemente operativo. El resultado es que la célula sigue recibiendo señales favorables al crecimiento y a la supervivencia incluso cuando, fisiológicamente, debería ralentizarse o detenerse (Jiang et al., 2024) [13].

mTOR representa uno de los principales puntos de convergencia de este sistema y opera a través de dos complejos funcionalmente distintos, mTORC1 y mTORC2. mTORC1 controla procesos estrechamente vinculados al crecimiento y a la síntesis proteica; mTORC2, por su parte, participa en la activación plena de AKT, contribuyendo así al mantenimiento de la señal. Por tanto, la relación no debe imaginarse simplemente como una fila de fichas de dominó que caen una tras otra. Es más bien como una red en la que algunos elementos situados aguas abajo pueden contribuir a mantener activos a los que les preceden. Esta organización ayuda a comprender por qué la desregulación del eje puede volverse particularmente eficaz para sostener a la célula tumoral (Ye et al., 2020) [14].

La relevancia clínica de esta hiperactivación emerge claramente en el carcinoma nasofaríngeo. Al analizar a 119 pacientes y compararlos con 30 sujetos sanos, algunos investigadores han encontrado una mayor expresión de PI3K, AKT y mTOR en los tejidos tumorales. Pero el dato más interesante se refería al comportamiento de la enfermedad: niveles más elevados de las tres proteínas estaban asociados a estadios tumorales más avanzados, mayor afectación linfática, recidiva y metástasis a distancia. Además, PI3K correlacionaba positivamente con AKT y AKT con mTOR, mostrando en el tejido humano esa misma continuidad funcional prevista por la cascada molecular. Los pacientes caracterizados por una mayor expresión de estos componentes presentaban también una supervivencia inferior y, en el análisis multivariante, la sobreexpresión de PI3K, AKT y mTOR emergía como factor pronóstico independiente (Yu et al., 2019) [15].

Un cuadro similar se ha observado en el carcinoma de células escamosas de la cavidad oral. En los tejidos tumorales, la positividad para PI3K, AKT y mTOR alcanzaba el 58,8%, el 62,5% y el 51,3% respectivamente, mientras que en los tejidos normales adyacentes era solo del 10%, 15% y 10%. La activación de la cascada resultaba asociada al estadio avanzado y a las metástasis linfáticas; además, PI3K y AKT estaban asociados a una menor diferenciación tumoral. Particularmente significativa era la posición de AKT: la positividad de AKT permanecía asociada independientemente a una peor supervivencia, con un hazard ratio (indicador que compara el riesgo de un evento entre dos grupos a lo largo del tiempo) de 2,156 (Gu, 2026) [16].

Estas observaciones ayudan a comprender un concepto esencial: la activación de PI3K/AKT/mTOR no parece limitarse a hacer crecer más rápidamente una masa tumoral. Puede contribuir también a la adquisición de características que permiten a las células volverse más agresivas y diseminarse. En el carcinoma pulmonar, por ejemplo, esta cascada participa en la regulación de la transición epitelio-mesénquima, o EMT (transformación de las células epiteliales en células más móviles, capaces de desplazarse e invadir otros tejidos). Durante este proceso, la célula pierde progresivamente algunas características típicas del tejido epitelial, incluidas parte de sus propiedades adhesivas, y adquiere un fenotipo más móvil e invasivo. Es como si una célula normalmente vinculada a su lugar en el tejido adquiriera progresivamente las herramientas necesarias para desprenderse, moverse y colonizar otros entornos. Numerosos reguladores moleculares convergen en la vía PI3K/AKT/mTOR influyendo precisamente en este comportamiento; su activación persistente se ha relacionado no solo con la proliferación, sino también con la invasión, la metástasis, la angiogénesis y la resistencia terapéutica (Moghbeli, 2024) [17].

Un ejemplo experimental particularmente intuitivo proviene del carcinoma tiroideo. La midquina, una proteína de crecimiento indicada con las siglas MDK, resulta sobreexpresada en las células tumorales y su expresión aumenta con la progresión de la enfermedad. Cuando los investigadores redujeron experimentalmente la MDK, la capacidad de las células tumorales para migrar e invadir disminuyó junto con los niveles de PI3K, AKT y mTOR. Pero el paso más interesante ocurrió después: al reactivar farmacológicamente la cascada mediante IGF-1, la migración y la invasividad se restablecieron. En resumen, apagar la señal reducía el comportamiento agresivo de la célula, mientras que volver a encenderla permitía a la célula recuperarlo (Yuan et al., 2024) [18].

Un principio similar emerge en el carcinoma mamario triple negativo. En estas células, el microARN (diminutas moléculas de ARN de cadena sencilla que no producen proteínas) resulta reducido, mientras que el protoncogén MYB (gen normal que ayuda a las células a crecer y dividirse de forma sana) está más expresado. Al aumentar experimentalmente el microARN se observaba una reducción de la proliferación, la migración y la invasión; por el contrario, su silenciamiento favorecía estos fenómenos. MYB resultó ser un objetivo directo de este microARN y su sobreexpresión era capaz de reactivar PI3K/AKT/mTOR y restablecer la proliferación celular. El experimento muestra, por tanto, cómo señales moleculares diferentes pueden converger en la misma cascada y utilizarla como una especie de nodo común a través del cual sostener el comportamiento maligno (Tang et al., 2025) [19].

Pero una célula que prolifera no necesita solo señales de crecimiento. También debe procurarse energía y, sobre todo, material con el que construir nuevas células. Por ello, la vía PI3K/AKT adquiere un significado aún más amplio: conecta la señal proliferativa con la reorganización del metabolismo. Las evidencias recogidas por algunos investigadores muestran cómo AKT puede aumentar la entrada de glucosa en la célula a través de la regulación de GLUT1 y favorecer la actividad de enzimas glucolíticas. La célula tumoral, por tanto, no utiliza PI3K/AKT solo como un comando que le dice que crezca: utiliza el mismo circuito para reorganizar sus propios recursos metabólicos en función del crecimiento (Fontana et al., 2024) [20].

A hacer el cuadro aún más complejo contribuye el hecho de que esta vía puede verse influida también por las células que rodean al tumor. En el osteosarcoma, los fibroblastos asociados al cáncer resultaron capaces de modificar el metabolismo de las células neoplásicas aumentando la expresión de la fosfoserina aminotransferasa 1, PSAT1, una enzima implicada en la biosíntesis de la serina. El aumento de PSAT1 se acompañaba de la activación del eje PI3K/mTOR/S6K1 y de una mayor migración y transición epitelio-mesénquima. El silenciamiento de PSAT1 reducía estos fenómenos, mientras que la inhibición de mTOR mediante rapamicina limitaba tanto la migración celular como la formación de metástasis en los modelos animales (Feng et al., 2025) [21]. Esto demuestra que PI3K/mTOR puede representar también uno de los puntos a través de los cuales el microambiente circundante se comunica con la célula neoplásica y modifica su comportamiento.

La centralidad de esta cascada se vuelve aún más evidente al observar lo que sucede cuando se bloquea experimentalmente. En el carcinoma renal, el inhibidor dual GNE-477 redujo el crecimiento, la vitalidad, la proliferación, la migración y la invasión de las células tumorales, induciendo simultáneamente la apoptosis. El compuesto bloqueaba la fosforilación de diversos componentes de la cascada, incluido AKT, interfiriendo simultáneamente con mTORC1 y mTORC2. Sobre todo, cuando los investigadores restablecieron artificialmente un AKT constitutivamente activo, el efecto antitumoral del compuesto fue sustancialmente anulado. Viceversa, al eliminar genéticamente AKT se obtenían efectos similares a los producidos por el fármaco (Ye et al., 2020) [14].

Sin embargo, precisamente la estructura de red de la cascada explica por qué bloquearla farmacológicamente es más difícil de lo que parece. La inhibición de un solo punto puede eliminar algunos retroalimentaciones fisiológicas y permitir a la célula reactivar AKT o utilizar circuitos alternativos. Por ello se han desarrollado inhibidores capaces de actuar simultáneamente sobre PI3K y mTOR: el objetivo es cerrar más vías de escape al mismo tiempo y obtener una supresión más completa de la señal. Los datos disponibles muestran que estos compuestos pueden reducir la proliferación y favorecer la apoptosis, pero la resistencia farmacológica, la toxicidad y las diferencias moleculares entre los tumores siguen limitando su eficacia clínica (Wu et al., 2022) [12]. También en el carcinoma de cabeza y cuello, de hecho, los inhibidores de PI3K, AKT y mTOR han producido resultados heterogéneos y el bloqueo de un solo nodo puede ir seguido de la reactivación compensatoria de la cascada (Jiang et al., 2024) [13].

En su conjunto, estas evidencias permiten ver a PI3K/AKT/mTOR no como una simple secuencia de proteínas, sino como una verdadera infraestructura biológica de la célula tumoral. Su activación puede conectar señales extracelulares, crecimiento, supervivencia, síntesis proteica, metabolismo, migración, invasión y capacidad metastásica. Estudios realizados en tumores profundamente diferentes, desde el carcinoma nasofaríngeo al oral, del pulmón a la mama, de la tiroides al riñón y al osteosarcoma, convergen por tanto en un mismo principio: cuando esta red permanece persistentemente activa, la célula dispone de un sistema capaz de coordinar muchas de las funciones necesarias para la progresión neoplásica.

Pero entre estas funciones hay una que merece ser seguida por separado. Una célula que crece continuamente debe encontrar la manera de sostener demandas energéticas y biosintéticas excepcionales, incluso cuando el entorno que la rodea se vuelve pobre en oxígeno y nutrientes. Es precisamente en este punto donde mTOR se encuentra con uno de los reguladores más importantes de la adaptación celular, HIF-1α, y donde el metabolismo de la célula tumoral comienza a asumir características profundamente diferentes de las que esperaríamos en una célula normal. Este será el paso necesario para comprender, en el párrafo siguiente, la relación entre mTOR, HIF-1α y el efecto Warburg.

A la luz de lo observado, la activación de la vía PI3K/AKT/mTOR es capaz de proporcionar a la célula tumoral señales continuas de crecimiento y supervivencia. Pero una célula que prolifera rápidamente no solo necesita la orden de crecer: también debe procurarse energía y, sobre todo, una gran cantidad de material con el cual construir nuevas membranas, proteínas y ácidos nucleicos. Es precisamente en este paso donde mTOR adquiere un significado aún más importante, porque conecta la señal proliferativa con la reorganización del metabolismo celular. Uno de los fenómenos más característicos de esta transformación es el llamado efecto Warburg, es decir, la tendencia de muchas células tumorales a aumentar fuertemente la utilización de la glucólisis (proceso con el que las células degradan la glucosa para obtener energía) y la producción de lactato (una sustancia producida por las células durante el metabolismo de la glucosa) incluso cuando hay oxígeno disponible. Esto no significa necesariamente que las mitocondrias hayan dejado de funcionar: en numerosos tumores, la glucólisis aeróbica y la fosforilación oxidativa pueden coexistir. De hecho, AKT puede aumentar simultáneamente la absorción de glucosa, el flujo glucolítico y, en algunos contextos, también la producción energética mitocondrial, tanto que ha sido propuesta como una posible “quinasa de Warburg” (Robey & Hay, 2009) [22].

Para comprender su ventaja, hay que abandonar la idea de que la célula elige su metabolismo solo sobre la base de la cantidad máxima de ATP obtenible de una molécula de glucosa. Una célula tumoral debe duplicarse rápidamente y, por lo tanto, necesita también intermediarios metabólicos utilizables para sintetizar nucleótidos (pequeñas moléculas que constituyen los ladrillos fundamentales del ADN y del ARN), lípidos y otras macromoléculas. Una glucólisis muy activa permite desviar parte del carbono de la glucosa hacia estas vías biosintéticas. Es como si una fábrica, en lugar de utilizar toda la materia prima exclusivamente para producir energía, retuviera una parte a lo largo de la cadena de procesamiento para construir nueva maquinaria y nuevas estructuras. La célula neoplásica puede así transformar el metabolismo de un simple sistema energético a una verdadera infraestructura para la proliferación (Robey & Hay, 2009) [22].

Uno de los enlaces moleculares más importantes entre la señal proliferativa y esta transformación metabólica pasa a través de mTOR y HIF-1α. Normalmente, HIF-1α es conocido sobre todo como componente de la respuesta celular a la reducción de oxígeno. Sin embargo, en las células caracterizadas por una activación oncogénica de mTOR, el programa normalmente asociado a la hipoxia puede sostenerse incluso cuando hay oxígeno disponible. En este contexto, mTOR favorece el aumento de HIF-1α, que a su vez contribuye a la expresión de proteínas involucradas en la utilización de la glucosa y en la glucólisis. La célula puede, por tanto, comportarse metabólicamente como si tuviera que adaptarse a una carencia de oxígeno aun encontrándose en condiciones normóxicas: una especie de “pseudohipoxia” generada por la señalización intracelular (Sun et al., 2011) [23].

Algunos investigadores han mostrado este fenómeno utilizando células en las que la pérdida de TSC1, TSC2 o PTEN (proteína que funciona como un freno natural de la vía PI3K/AKT/mTOR) determinaba una fuerte activación de mTOR. Estas células desarrollaban una intensa glucólisis aeróbica incluso en presencia de oxígeno; cuando mTOR era inhibido con rapamicina, el fenotipo glucolítico disminuía significativamente. Paralelamente aumentaba la expresión de la piruvato quinasa M2, PKM2, una isoforma asociada a las células proliferantes y tumorales. Cuando PKM2 era suprimida experimentalmente, disminuían tanto la glucólisis aeróbica como el crecimiento tumoral. El efecto Warburg aparecía, por tanto, no como un fenómeno metabólico aislado, sino como una consecuencia funcional de la hiperactivación de la señalización oncogénica aguas arriba (Sun et al., 2011) [23].

Una demostración adicional proviene del carcinoma pancreático. En estas células, ARHGAP4 (un gen humano que produce una proteína enzimática) resulta reducido, mientras que PKM2 está más expresada. Cuando ARHGAP4 era restablecida experimentalmente, disminuían la fosforilación de mTOR, los niveles de HIF-1α y PKM2, junto con la absorción de glucosa y la producción de lactato. Por el contrario, el silenciamiento de ARHGAP4 aumentaba todos estos parámetros. Sobre todo, los efectos metabólicos producidos por la pérdida de ARHGAP4 eran contrarrestados tanto por la inhibición de mTOR con rapamicina como por la inhibición de HIF-1α. El experimento delinea, por tanto, una secuencia funcional en la que la activación de mTOR sostiene a HIF-1α, HIF-1α contribuye al programa glucolítico y PKM2 representa uno de los efectores a través de los cuales este programa se realiza concretamente (Shen et al., 2019) [24].

El mismo principio emerge en el carcinoma colorrectal. El ARN largo no codificante CRNDE (una molécula de ARN que no produce proteínas pero regula la actividad de los genes) resultó capaz de sostener el efecto Warburg a través de la vía AKT/mTORC1. Su silenciamiento reducía la absorción de glucosa, la producción de ATP y lactato y la expresión de GLUT1, acompañándose de menor proliferación, mayor apoptosis y mayor sensibilidad al cisplatino (un fármaco quimioterápico salvavidas a base de platino). Viceversa, la sobreexpresión de CRNDE intensificaba el metabolismo glucolítico, pero estos efectos eran abolidos por los inhibidores de AKT y mTOR (Yang et al., 2022) [25]. La consecuencia importante es que el efecto Warburg no aparece simplemente como el resultado del crecimiento tumoral: en estos modelos participa activamente en el mantenimiento de la proliferación y de la supervivencia celular.

En el carcinoma pancreático resistente a la gemcitabina (fármaco antitumoral que bloquea la replicación del ADN y limita la proliferación de las células tumorales), la sobreexpresión de mTOR producía, de hecho, un aumento del consumo de glucosa, de la producción de lactato y del ATP, junto con el incremento de GLUT1 y PKM2. La inhibición de mTOR mediante everolimus (fármaco que inhibe mTORC1, contribuyendo a reducir el crecimiento celular) invertía este programa metabólico y reducía simultáneamente el crecimiento y la migración celular, favoreciendo la apoptosis; en los modelos animales disminuía además el crecimiento de los tumores resistentes a la gemcitabina (Cui et al., 2021) [26]. También en el carcinoma pulmonar de células no pequeñas, la reducción experimental de la actividad PI3K/AKT/mTOR mediante tratamiento con 1,25-dihidroxivitamina D3 se acompañaba de una disminución de GLUT1 y PKM2 y de la supresión del fenotipo glucolítico, observada tanto in vitro como en los modelos experimentales in vivo (Yiyan et al., 2022) [27].

El vínculo con HIF-1 también ha sido observado en las células de un tipo de carcinoma mamario triple negativo. Un extracto experimental de Holothuria scabra reducía la actividad del eje AKT/mTOR/HIF-1, acompañándose de la disminución de la producción de lactato y de un aumento de la apoptosis. Aunque se trata exclusivamente de un modelo celular y no de una evidencia terapéutica clínica, el experimento proporciona una confirmación adicional del vínculo funcional entre la señalización AKT/mTOR, HIF-1 y el mantenimiento de la glucólisis tumoral (Yurasakpong et al., 2021) [28].

Otros experimentos muestran que también interviniendo aguas arriba en el circuito es posible modificar el metabolismo. En células tumorales específicas, la berberina (sustancia vegetal que puede influir en el metabolismo energético) reducía la actividad AKT/mTOR, la disponibilidad de GLUT1, la entrada de glucosa y la producción de ATP; al reactivar experimentalmente AKT, gran parte de estos efectos se atenuaba, reforzando la hipótesis de una relación funcional entre la cascada de señalización y la utilización de la glucosa (Guo et al., 2021) [29]. En el carcinoma prostático resistente al docetaxel (un fármaco quimioterápico), en cambio, la reducción de PI3K, AKT, mTOR y HIF-1α se acompañaba de una disminución de lactato, ATP y PKM2 y de un aumento de la piruvato deshidrogenasa, sugiriendo una inversión parcial de la programación glucolítica asociada a la resistencia farmacológica (Xu et al., 2023) [30].

Una confirmación mecanicista adicional, aunque provenga de células no tumorales, muestra cuán estrechamente pueden estar vinculados la señal proliferativa y el metabolismo. En las células musculares lisas de la arteria pulmonar, el PDGF (un factor de crecimiento derivado de las plaquetas) aumenta simultáneamente la proliferación, la activación de la vía PI3K/AKT/mTOR, HIF-1α y la glucólisis aeróbica; el bloqueo de la cascada reduce tanto el efecto Warburg como la proliferación. Este modelo muestra que una señal de crecimiento puede transformarse directamente en un programa metabólico destinado a sostener la multiplicación celular (Xiao et al., 2017) [31].

En su conjunto, estas evidencias permiten, por tanto, interpretar el efecto Warburg como parte de una estrategia metabólica coordinada. La activación de AKT y mTOR no solo le dice a la célula que crezca: contribuye a predisponer el metabolismo para que ese crecimiento sea materialmente posible. HIF-1α representa uno de los principales puntos de conexión entre estos dos mundos, porque traduce la señal proveniente de mTOR en un programa capaz de aumentar la utilización de la glucosa y la glucólisis incluso cuando hay oxígeno disponible. Comprender plenamente este paso requiere, sin embargo, observar a HIF-1α más de cerca: no solo como regulador metabólico, sino como uno de los principales sistemas a través de los cuales la célula tumoral modifica su propio comportamiento y se adapta a un entorno progresivamente más hostil.

En este contexto, HIF-1α representa uno de los principales puntos de encuentro entre las señales proliferativas de la célula tumoral y su reprogramación metabólica. Para comprender plenamente su significado, sin embargo, es necesario observar lo que sucede dentro de un tumor sólido mientras la masa neoplásica crece. Una población celular que aumenta rápidamente de tamaño requiere cantidades cada vez mayores de oxígeno y nutrientes, pero la red vascular que debería abastecerla no siempre logra desarrollarse a la misma velocidad. Además, los vasos tumorales suelen ser estructural y funcionalmente anómalos. Así se forman regiones en las que el aporte de oxígeno se vuelve insuficiente respecto a las necesidades de las células. Es importante, no obstante, aclarar qué significa realmente hablar de hipoxia. El 20-21% de oxígeno presente en la atmósfera y utilizado frecuentemente como condición de “normoxia” en los experimentos celulares no corresponde a la oxigenación normal de nuestros tejidos. En los tejidos sanos, las concentraciones fisiológicas, definidas más correctamente como fisóxicas, se sitúan generalmente entre aproximadamente el 3 y el 7,4%, con una media alrededor del 5%. En los tumores sólidos, los valores pueden descender aún más, aproximadamente entre el 0,3 y el 4,2%, y en la mayoría de las neoplasias se han observado valores medianos inferiores al 2%, con niveles particularmente bajos en algunos tumores de próstata y páncreas (McKeown, 2014) [32].

Esta carencia de oxígeno no representa solo una consecuencia pasiva del crecimiento tumoral. Con el progreso de la enfermedad, se convierte en una verdadera presión selectiva: las células incapaces de adaptarse a las condiciones más difíciles son penalizadas, mientras que aquellas que poseen o adquieren sistemas capaces de tolerar la hipoxia obtienen una ventaja. Una mayor presencia de células hipóxicas se ha asociado, de hecho, a un peor pronóstico, y las regiones hipóxicas pueden favorecer poblaciones celulares dotadas de características particularmente resistentes y agresivas (McKeown, 2014) [32]. En este escenario, HIF-1α puede imaginarse como un interruptor de emergencia que permite a la célula comprender que el entorno ha cambiado y modificar rápidamente su comportamiento.

HIF-1, acrónimo de Hypoxia-Inducible Factor 1 (Factor Inducible por Hipoxia 1), es un factor de transcripción constituido por dos componentes, HIF-1α y HIF-1β. El componente decisivo en la respuesta al oxígeno es HIF-1α. Cuando el oxígeno está suficientemente disponible, enzimas específicas llamadas PHD modifican HIF-1α. Esto permite dirigirla hacia el sistema a través del cual es degradada rápidamente. En otras palabras, en presencia de oxígeno, la célula produce HIF-1α pero, simultáneamente, dispone de un sistema que impide su acumulación. Cuando el oxígeno disminuye, la actividad de las PHD se limita; HIF-1α escapa a la degradación normal, se estabiliza, se acumula y llega al núcleo. Allí se asocia a HIF-1β formando HIF-1 funcional, capaz de reconocer secuencias específicas del ADN definidas como Hypoxia Response Elements (Elementos de Respuesta a la Hipoxia), o HRE, y de modificar la expresión de numerosos genes (Basheeruddin y Qausain, 2024) [33].

Este mecanismo nace como un sistema fisiológico de adaptación. El problema, en el tumor, es que se aprovecha para sobrevivir en un entorno que de otro modo podría obstaculizar el crecimiento de la masa neoplásica. Una vez estabilizado, HIF-1α coordina, de hecho, una respuesta mucho más amplia que la simple conservación de energía: interviene en el metabolismo, en la supervivencia celular, en la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), en la invasividad y en la capacidad de la célula para interactuar con el microambiente. Además, su activación no depende exclusivamente de la carencia de oxígeno. Señales oncogénicas y vías como PI3K/AKT/mTOR pueden aumentar su expresión o actividad incluso cuando el oxígeno no está drásticamente reducido (Qannita et al., 2024) [34]. Esta conexión es particularmente importante porque une directamente lo descrito en los párrafos anteriores con la respuesta hipóxica: en el tumor, HIF-1α puede ser sostenido tanto por las características físicas del microambiente como por las alteraciones moleculares internas de la célula.

Una de las consecuencias más profundas de su activación se refiere a la capacidad de reorganizar todo el metabolismo celular. HIF-1 no solo modifica el destino de la glucosa, sino que también interviene en el metabolismo lipídico y aminoacídico y en la función mitocondrial. En condiciones hipóxicas, limita la entrada de piruvato en el metabolismo oxidativo a través de la inducción de PDK1 (enzima que contribuye a activar AKT), modifica el funcionamiento de la cadena respiratoria, reduce el consumo de oxígeno y contribuye a controlar la producción de especies reactivas del oxígeno. Puede, además, favorecer, a través de dos proteínas, la mitofagia (un proceso biológico en el que la célula elimina de forma selectiva sus mitocondrias viejas, dañadas o que ya no son útiles) y reducir la biogénesis mitocondrial. La consecuencia no es, por tanto, simplemente el “apagado” de la mitocondria, sino una reorganización de la misma destinada a utilizar mejor el poco oxígeno disponible y a evitar que un desequilibrio excesivo de las especies reactivas del oxígeno comprometa la supervivencia celular (Infantino et al., 2021) [35].

También el metabolismo lipídico y el de los aminoácidos se adaptan a las nuevas necesidades. Las células pueden aumentar la acumulación de gotas lipídicas, modificar la síntesis y utilización de los ácidos grasos y recurrir en mayor medida a la glutamina y a la serina para sostener la biosíntesis y el control del equilibrio redox (Infantino et al., 2021) [35]. HIF-1α debe, por tanto, interpretarse no como un simple sensor de oxígeno, sino como un coordinador capaz de rediseñar las prioridades metabólicas de la célula tumoral.

Esta capacidad de adaptación se extiende mucho más allá del metabolismo. HIF-1α favorece procesos involucrados en la proliferación y la supervivencia, contribuye a la transición epitelio-mesénquima y puede aumentar la expresión de moléculas que facilitan la remodelación de la matriz extracelular, la migración y la invasión. De este modo, la hipoxia puede transformarse de un obstáculo para el crecimiento en un estímulo capaz de seleccionar fenotipos más adaptables e invasivos (Ghosh et al., 2022) [36].

El entorno hipóxico (pobre en oxígeno) modifica las relaciones entre células tumorales, fibroblastos y células inmunitarias. Estos cambios favorecen la supervivencia y el crecimiento del tumor, reduciendo la eficacia de la respuesta inmunitaria. La hipoxia altera además el metabolismo de las células tumorales, aumenta el estrés oxidativo y obstaculiza la apoptosis (muerte celular programada). Un papel central es desempeñado por HIF-1α, que permite a las células adaptarse a la carencia de oxígeno y sostiene diversos procesos relacionados con la progresión tumoral. Comprender estos mecanismos puede favorecer el desarrollo de nuevas terapias, entre ellas inhibidores de la glucólisis y de HIF, fármacos antiangiogénicos y tratamientos activados por la hipoxia (Chen et al., 2022) [37].

Un aspecto particularmente importante se refiere a las células madre tumorales, pequeñas poblaciones celulares capaces de autorrenovarse y consideradas relevantes en la persistencia y la reaparición de la enfermedad. HIF-1α contribuye al mantenimiento de la capacidad de autorrenovación (staminalidad) y, en condiciones hipóxicas, se ha asociado a la expansión de poblaciones caracterizadas por marcadores específicos y al aumento de factores vinculados a la autorrenovación. Este fenómeno ha sido descrito en diversos contextos neoplásicos, entre ellos glioblastoma, carcinoma mamario, hepatocarcinoma, carcinoma pulmonar, colorrectal y de vejiga, además de algunas neoplasias hematológicas (Zhao et al., 2023) [38]. Es como si las zonas menos oxigenadas del tumor pudieran convertirse en verdaderas nichos protectores en los que se favorecen células particularmente capaces de sobrevivir, regenerar la población tumoral y resistir a las presiones ambientales.

El papel de HIF-1α, de hecho, no parece limitado a los tumores sólidos. Una elevada actividad del mismo se ha observado también en leucemias, linfomas y mieloma múltiple. En el linfoma difuso de células B grandes, niveles elevados de HIF-1α se han asociado a un peor pronóstico en pacientes tratados con inmunoquimioterapia; en el mieloma múltiple, HIF-1α se ha vinculado a la producción de señales proangiogénicas, a la proliferación, a la invasión y a la resistencia farmacológica (Zhao et al., 2023) [38]. El fenómeno no puede, por tanto, considerarse exclusivamente el producto de las regiones poco vascularizadas de una masa sólida: HIF-1α está insertado en redes oncogénicas más amplias que pueden sostener su actividad en diferentes contextos neoplásicos.

En el carcinoma mamario, esta red aparece particularmente evidente. La activación persistente de los HIF está asociada a la reprogramación metabólica, a la capacidad invasiva, al mantenimiento de las células madre tumorales y a la quimiorresistencia. En particular, HIF-1α puede aumentar la expresión de transportadores responsables de la salida (eflujo) de los fármacos, contribuyendo a la reducción de su concentración intracelular (Luo et al., 2022) [39]. Esto ayuda a comprender por qué la hipoxia no representa solo un problema metabólico, sino que puede influir concretamente también en la respuesta terapéutica.

La relación entre HIF-1α y la resistencia a los tratamientos se ve reforzada aún más por su capacidad de coordinar simultáneamente el metabolismo, la remodelación de la matriz extracelular, la invasión y la modificación del microambiente. Además, las especies reactivas del oxígeno producidas a nivel mitocondrial pueden contribuir a la estabilización de HIF-1α, generando circuitos de refuerzo a través de los cuales la respuesta adaptativa tiende a mantenerse (Magar et al., 2024) [40]. De ello deriva un sistema extremadamente dinámico en el que la hipoxia, el metabolismo y la señalización intracelular se alimentan recíprocamente.

HIF-1α asume así el papel de un verdadero centro de coordinación de la adaptación tumoral. La disminución del oxígeno, que inicialmente podría parecer un límite para el crecimiento, se traduce en un programa biológico que permite a la célula cambiar su metabolismo, preservar su propia supervivencia, modificar el microambiente, adquirir características invasivas y aumentar su capacidad de resistir a las terapias. No sorprende, por tanto, que su sobreexpresión esté frecuentemente asociada a fenotipos más agresivos y a un pronóstico desfavorable. Pero HIF-1α no realiza directamente todas estas transformaciones: lo hace activando genes diana específicos. En los próximos pasos será, por tanto, necesario seguir por separado algunas de las principales herramientas a través de las cuales este programa se realiza concretamente, empezando por una de las más importantes para el abastecimiento energético de la célula tumoral: GLUT1.

Sobre la base de lo descrito, HIF-1α permite que la célula tumoral se adapte a un entorno en el que el oxígeno resulta progresivamente más difícil de encontrar. Pero adaptarse a la hipoxia no significa solo lograr sobrevivir con menos oxígeno: significa también encontrar una forma alternativa de garantizar a la célula un flujo de nutrientes suficiente para sostener la proliferación, la biosíntesis y la supervivencia. En este proceso, uno de los objetivos más importantes de HIF-1α es GLUT1, el transportador de glucosa. Si imaginamos la membrana celular como el límite de una ciudad, GLUT1 puede compararse con una de las principales puertas a través de las cuales la glucosa logra entrar. Aumentar el número y la actividad de estas puertas significa permitir que la célula tumoral intercepte una mayor cantidad de glucosa del entorno circundante y alimente así el metabolismo glucolítico del que muchas neoplasias dependen especialmente. Esta relación entre HIF-1α y GLUT1 representa, por tanto, uno de los puntos a través de los cuales la respuesta a la hipoxia se transforma en una verdadera modificación funcional del metabolismo tumoral.

Una primera demostración particularmente intuitiva de esta relación proviene de los estudios que han puesto en relación a HIF-1α y GLUT1 con la captación del radiofármaco 18F-FDG utilizado en la PET. El principio es importante también para comprender clínicamente lo que sucede en el tumor: el 18F-FDG es un análogo de la glucosa y su mayor captación puede reflejar, por tanto, al menos en parte, la aumentada capacidad de las células neoplásicas para adquirir glucosa. En un modelo experimental de tumor pulmonar en conejo, algunos investigadores observaron que la captación tumoral del radiofármaco estaba correlacionada positivamente tanto con GLUT1 como con HIF-1α. Además, la expresión de GLUT1 resultaba directamente correlacionada con la de HIF-1α, mientras que la captación del trazador aumentaba en relación también con las dimensiones de la masa tumoral. Estos resultados permiten visualizar casi desde el exterior lo que está ocurriendo en el interior de la célula: mientras el tumor crece y desarrolla regiones hipóxicas, aumenta HIF-1α, aumenta GLUT1 y crece paralelamente la capacidad de interceptar glucosa (Xu et al., 2013) [41].

La fuerza del eje HIF-1α/GLUT1 emerge aún más claramente cuando se observa durante la transformación progresiva de un tejido normal en tejido neoplásico. En el carcinoma cervical se analizaron 158 muestras, que incluían 28 casos de epitelio cervical normal, 32 neoplasias intraepiteliales cervicales y 98 carcinomas cervicales invasivos. La expresión de HIF-1α y GLUT1 aumentaba progresivamente a lo largo de esta secuencia, pasando del tejido normal a la lesión precancerosa hasta el carcinoma invasivo. HIF-1α resultaba asociado al grado de diferenciación patológica, al estadio clínico, a la extensión de las lesiones y a la edad de las pacientes, mientras que GLUT1 mostraba una asociación significativa con las metástasis linfonodales. Sobre todo, entre HIF-1α y GLUT1 emergía una fuerte correlación positiva (Cheng et al., 2013) [42].

Cuando algunas células específicas de carcinoma cervical se colocaban experimentalmente en condiciones de hipoxia, el fenómeno se volvía aún más evidente. Aumentaban la proliferación y la invasividad, disminuía la apoptosis y crecía significativamente la actividad glucolítica. Simultáneamente aumentaban tanto la expresión génica como la proteica de GLUT1 y de la hexoquinasa II (enzima que inicia la utilización de la glucosa dentro de las células). HIF-1α, en cambio, mostraba un comportamiento diferente: su ARNm no aumentaba significativamente, mientras que aumentaba de manera marcada la cantidad de la proteína (Cheng et al., 2013) [42].

Este detalle se conecta directamente con lo descrito en el párrafo anterior: durante la hipoxia, HIF-1α puede aumentar no porque la célula deba necesariamente producir mucho más ARNm, sino porque la proteína se estabiliza y se sustrae a los mecanismos normales de degradación. Una vez acumulada, puede actuar sobre el programa transcripcional de la célula y aumentar la expresión de los genes necesarios para la glucólisis, entre ellos GLUT1. De este modo, la disminución del oxígeno se traduce en un aumento de la capacidad de adquirir glucosa.

La importancia funcional de GLUT1 emerge con particular claridad en el carcinoma hepatocelular. En este contexto, el análisis de los tejidos tumorales mostró que el 68,2% de las muestras presentaba un aumento del ARNm de GLUT1 respecto al tejido hepático no neoplásico correspondiente. La expresión proteica detectable inmunohistoquímicamente estaba presente en el 13,2% de los tumores y estaba, en cambio, ausente en los tejidos hepáticos no tumorales. En las muestras positivas, GLUT1 resultaba asociado a un índice proliferativo mayor, a estadios tumorales más avanzados y a una menor diferenciación histológica (Amann et al., 2009) [43]. El transportador, por tanto, no parecía simplemente acompañar la transformación neoplásica, sino que caracterizaba sobre todo a células dotadas de un comportamiento biológico más agresivo.

La prueba más importante llegaba, sin embargo, de los experimentos en los que GLUT1 era silenciado directamente. Al reducir su expresión mediante siRNA (pequeñas moléculas de ARN de doble cadena) disminuían significativamente tanto la proliferación como la capacidad migratoria de las células de carcinoma hepatocelular. Al mismo tiempo se reducían la absorción de glucosa y la secreción de lactato (Amann et al., 2009) [43]. Este paso es fundamental: GLUT1 no aparece solo como un indicador de una célula metabólicamente activa, sino como un elemento funcional que contribuye al mantenimiento del fenotipo tumoral. Si se restringe la puerta a través de la cual entra la glucosa, la célula pierde parte de la capacidad de sostener tanto su propio metabolismo como algunos comportamientos asociados a la progresión neoplásica.

La dependencia funcional entre HIF-1α y GLUT1 fue puesta a prueba adicionalmente en el carcinoma laríngeo utilizando ingeniería genética. En condiciones hipóxicas, las células tumorales desarrollaban mayor radiorresistencia, aumentaban la captación de 18F-FDG y mostraban simultáneamente una activación de la vía PI3K/AKT/mTOR y una mayor expresión de HIF-1α y GLUT1. Cuando HIF-1α o GLUT1 eran eliminados, disminuían la vitalidad celular y la absorción de glucosa; cuando eran eliminados simultáneamente, los efectos resultaban aún más marcados (Bao et al., 2022) [44].

Este estudio revela también algo particularmente importante para comprender la complejidad de la señalización tumoral: la relación no parece ser simplemente una línea unidireccional en la que PI3K/AKT/mTOR activa a HIF-1α, HIF-1α aumenta a GLUT1 y el proceso termina ahí. La activación de PI3K/AKT/mTOR aumentaba a HIF-1α y GLUT1, pero la inactivación génica de HIF-1α o GLUT1 reducía a su vez la actividad de la cascada PI3K/AKT/mTOR. Los autores propusieron, por tanto, la existencia de un circuito de regulación recíproca, sin poder establecer definitivamente qué componente ocupaba la posición jerárquicamente más arriba (Bao et al., 2022) [44]. La célula tumoral aparece así menos parecida a una cadena lineal de interruptores y más parecida a una red de circuitos que se refuerzan recíprocamente: la señal proliferativa sostiene el metabolismo y el metabolismo, a su vez, contribuye a mantener activas las señales de supervivencia.

La importancia del eje HIF-1α/GLUT1 está respaldada adicionalmente por experimentos en los que su interrupción se ha asociado a una reducción del crecimiento tumoral. En el carcinoma hipofaríngeo, el tratamiento de las células tumorales con pseudoginsengenina DQ (una especie de planta medicinal similar al ginseng verdadero) redujo tanto a HIF-1α como a GLUT1 a nivel de ARNm y proteína, disminuyendo paralelamente la captación de glucosa. El análisis mediante microscopía mostró además algo que la simple cuantificación de la expresión no habría podido evidenciar: no disminuía solo la cantidad global de GLUT1, sino que se reducían también las moléculas presentes en la membrana plasmática y se alteraba su organización en cúmulos (Wang et al., 2021) [45]. La disponibilidad de un transportador, de hecho, no depende solo de cuánto se produce, sino también de cuánto logra alcanzar y organizarse en la membrana, es decir, exactamente en el punto en el que debe desempeñar su función.

Una confirmación adicional proviene del carcinoma mamario. En diferentes modelos experimentales, el honokiol (una sustancia natural que se encuentra en la corteza de la planta de magnolia) redujo la cantidad de HIF-1α y, simultáneamente, la expresión de GLUT1. La consecuencia metabólica era una disminución de la absorción de glucosa, de la producción de lactato y de la generación de ATP, acompañada de una reducción de la acidificación extracelular y de un aumento del consumo de oxígeno. Desde el punto de vista biológico, estas modificaciones se asociaban a una menor proliferación, mayor apoptosis y reducción del crecimiento tumoral in vivo (Yi et al., 2022) [46].

También aquí HIF-1α se regulaba sobre todo a nivel de la estabilidad proteica. El honokiol no modificaba de manera evidente su ARNm, pero favorecía su degradación a través de un mecanismo que involucraba determinadas ligasas. Al reducir a HIF-1α, disminuían por tanto sus objetivos glucolíticos a valle, entre ellos GLUT1 (Yi et al., 2022) [46]. Este experimento refuerza un principio ya emergido en el carcinoma cervical: para modificar profundamente el metabolismo tumoral no siempre es necesario cambiar la transcripción de HIF-1α; puede ser suficiente modificar su estabilidad proteica y, a través de esta, todo el programa metabólico que controla.

Un mecanismo conceptualmente análogo se observó en el carcinoma colorrectal a través del estudio del butirato de sodio. En células de esta línea tumoral, el tratamiento aumentaba SIRT4 (una proteína que se encuentra en las mitocondrias) favoreciendo la degradación autofágica de HIF-1α. La disminución de HIF-1α estaba acompañada de una reducción de GLUT1, de una menor absorción de glucosa, menor producción de lactato y menor generación de ATP. Paralelamente disminuían la supervivencia y la capacidad clonogénica (capacidad de una célula para reproducirse y generar otras células) de las células tumorales, mientras que en un modelo de xenotrasplante el ácido butírico inhibía el crecimiento tumoral (Zhang et al., 2024) [47].

El dato es particularmente interesante porque conecta la disponibilidad de HIF-1α con la cantidad de GLUT1 y, a través de GLUT1, con la posibilidad misma de la célula de alimentar eficazmente su metabolismo glucolítico. Cuando SIRT4 favorecía la eliminación autofágica de HIF-1α, disminuía todo el flujo metabólico a valle: menos GLUT1 significaba menos glucosa disponible, y a esto se asociaban menores niveles de lactato y ATP (Zhang et al., 2024) [47].

Una evidencia adicional, muy reciente, amplía aún más el significado biológico del eje HIF-1α/GLUT1. En el osteosarcoma altamente metastásico se ha identificado una conexión entre el metabolismo del zinc lisosómico (zinc contenido en los lisosomas) y el metabolismo glucídico a través del eje HIF-1α/GLUT1. En modelos experimentales, la activación de TRPML1 (una proteína que forma un canal iónico localizado en la membrana de los lisosomas) modificaba el flujo intracelular del ion zinc y la señalización mediada por las especies reactivas del oxígeno, determinando la inhibición de HIF-1α, la reducción de GLUT1 y una consecuente disminución de la absorción de glucosa (Wang et al., 2026) [48].

En este estudio, la afectación del metabolismo glucídico producía consecuencias que iban más allá de la simple reducción de la disponibilidad energética. La menor utilización de la glucosa comprometía la regeneración de sistemas antioxidantes, reduciendo la capacidad de la célula para controlar el estrés oxidativo. La plataforma experimental utilizada inducía además muertes programadas inmunogénicas y, en los modelos in vivo, reducía tanto el crecimiento del osteosarcoma como las metástasis pulmonares; la combinación con un fármaco de inmunoterapia oncológica aumentaba aún más la respuesta antitumoral (Wang et al., 2026) [48]. Es un resultado aún preclínico, pero sugiere cuán profundamente el control de la entrada de glucosa puede entrelazarse no solo con la producción energética, sino también con la homeostasis redox y con el microambiente inmunitario tumoral.

Reuniendo estas evidencias, emerge por tanto un cuadro coherente. HIF-1α permite que la célula tumoral perciba y afronte la reducida disponibilidad de oxígeno; GLUT1 representa una de las herramientas a través de las cuales esta respuesta se transforma concretamente en una ventaja metabólica. Cuando HIF-1α se estabiliza, la expresión de GLUT1 puede aumentar y la membrana celular se vuelve más eficiente al interceptar glucosa del entorno. Cuanta más glucosa entra en la célula, mayor se vuelve la cantidad de sustrato disponible para sostener el metabolismo glucolítico. Los estudios sobre el carcinoma cervical, hepatocelular, laríngeo, hipofaríngeo, mamario y colorrectal, junto con los modelos experimentales de tumor específico de conejo y osteosarcoma, convergen en mostrar que interferir con HIF-1α o GLUT1 puede reducir la captación de glucosa y acompañarse de una disminución de la proliferación, de la supervivencia o del crecimiento tumoral, aun con diferencias importantes entre los distintos modelos experimentales.

GLUT1, por tanto, no debe considerarse solo una puerta pasiva. En el contexto de la reprogramación metabólica tumoral se convierte en uno de los puntos a través de los cuales la célula adecua el abastecimiento de glucosa a sus propias necesidades. HIF-1α contribuye a aumentar esta capacidad sobre todo cuando el oxígeno escasea, permitiendo a la célula continuar alimentando un metabolismo fuertemente dependiente de la glucólisis. Pero una vez que entra a través de GLUT1, la glucosa debe ser metabolizada, y este proceso produce consecuencias que no permanecen confinadas dentro de la célula. Una de las más importantes es la creciente producción de lactato, elemento que asumirá progresivamente un papel central no solo en el metabolismo de la célula neoplásica, sino también en la construcción del microambiente tumoral.

HIF-1α desempeña un papel fundamental en la adaptación de las células tumorales a la falta de oxígeno. Cuando el oxígeno disminuye, este factor favorece la supervivencia celular a través de dos mecanismos importantes. Por un lado, estimula la producción de VEGF, una proteína que favorece la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por otro lado, modifica el metabolismo energético, aumentando el recurso a la glucólisis (proceso que permite obtener energía de la glucosa). Este cambio metabólico lleva a la célula tumoral a utilizar más glucosa y a transformar una mayor cantidad de piruvato en lactato. De este modo, incluso cuando el oxígeno escasea, la célula puede seguir produciendo energía y sostener sus propias actividades.

Sin embargo, el aumento de la producción de lactato genera una nueva necesidad. Para evitar una acumulación excesiva, la célula debe disponer de sistemas capaces de transportarlo a través de la membrana. Aquí es donde entran en juego los transportadores de monocarboxilatos (MCT), proteínas que facilitan el paso del lactato. Entre ellos, MCT4 adquiere especial importancia en las células tumorales caracterizadas por una elevada actividad glucolítica.

El vínculo general entre hipoxia, aumento de la glucólisis y producción de lactato puede observarse también fuera del tumor. En adipocitos humanos expuestos al 1% de oxígeno, algunos investigadores observaron que la liberación de lactato aumentaba 2,3 veces ya después de 24 horas. Tras 48 horas, el ARNm de MCT1 aumentaba 8,5 veces y el de MCT4 incluso 14,3 veces. El retorno a la normoxia invertía además las modificaciones observadas, indicando que se trataba de una respuesta dinámica a la disponibilidad de oxígeno (Pérez de Heredia et al., 2010) [49]. Aunque no se trata de células tumorales, este experimento es útil para comprender el principio fisiológico: cuando el oxígeno escasea, el aumento de la producción de lactato y la remodulación de sus sistemas de transporte pueden proceder juntos.

En el tumor, esta adaptación adquiere un significado aún más complejo. En el carcinoma mamario, otros investigadores han demostrado que la activación constitutiva de HIF-1α en los fibroblastos (células que producen las estructuras de sostén de los tejidos) induce un desplazamiento hacia la glucólisis aeróbica, con mayor producción y secreción de L-lactato, aumento de MCT4 y una reducción simultánea de la actividad mitocondrial. Cuando estos fibroblastos se coinyectaban con células específicas de carcinoma mamario, favorecían significativamente el crecimiento tumoral (Chiavarina et al., 2012) [50]. El dato introduce un concepto fundamental: el lactato producido en respuesta a HIF-1α no debe considerarse simplemente un "desecho" de la glucólisis. Su producción y su transporte pueden convertirse en parte de la organización metabólica del tumor y del microambiente que lo rodea.

La distribución de MCT4 en el tejido neoplásico humano hace que este concepto sea aún más intuitivo. Al analizar carcinomas avanzados de cabeza y cuello, algunos investigadores observaron que GLUT1 y MCT4 presentaban un patrón espacial muy similar. Al aumentar la distancia desde los vasos sanguíneos, y por tanto en las regiones en las que el oxígeno tiende progresivamente a ser menos disponible, aumentaba la expresión de ambos. A una distancia de unos 150–200 μm de los vasos, la fracción positiva resultaba de dos a cuatro veces superior. Además, GLUT1 y MCT4 mostraban una elevada colocalización (Rademakers et al., 2011) [51]. Es casi posible imaginar un mapa metabólico del tumor: mientras nos alejamos de los vasos, aumenta GLUT1, que sostiene la entrada de la glucosa necesaria para la glucólisis, y simultáneamente aumenta MCT4, de forma coherente con la necesidad de las células glucolíticas de gestionar y exportar el lactato producido.

Una respuesta similar se ha observado directamente en las células tumorales cerebrales y mamarias. Algunos investigadores compararon células específicas de glioblastoma y células de carcinoma mamario y detectaron que la hipoxia aumentaba MCT1 y MCT4 en ambas líneas. MCT2, en cambio, mostraba una respuesta dependiente del tipo celular; interpretaron el incremento de MCT4 como coherente con su papel en el eflujo del lactato producido por las células altamente glucolíticas (Cheng et al., 2012) [52]. Este paso es esencial: si la glucólisis puede imaginarse como una línea de producción acelerada, MCT4 representa una de las principales vías a través de las cuales la célula evita que el producto final de esa línea se acumule sin control.

Los datos disponibles muestran, sin embargo, que no todos los tumores confían esta función predominantemente a MCT4. En el glioblastoma, algunos investigadores han observado de hecho que la hipoxia aumentaba sobre todo la expresión de MCT1 en la membrana plasmática. Este incremento se acompañaba de un mayor consumo de glucosa, producción de lactato y aumento de marcadores glucolíticos como GLUT1 y HKII (enzima que inicia la utilización de la glucosa por parte de las células). La reducción de MCT1 disminuía la producción de lactato y comprometía la proliferación y la invasividad, mientras que en los tejidos humanos MCT1 resultaba asociado a las regiones hipóxicas y a marcadores específicos (Miranda-Gonçalves et al., 2016) [53]. El significado de esta observación es importante: MCT4 representa un elemento central de la adaptación glucolítica hipóxica, pero la gestión del lactato no puede describirse como un sistema confiado a un único transportador.

El mismo principio emerge en el carcinoma de vejiga. Una elevada expresión de MCT1 resultaba asociada a metástasis ganglionares, metástasis a distancia y menor supervivencia global. Cuando MCT1 se reducía experimentalmente, disminuían la proliferación, la migración y la invasión, junto con el lactato presente en el medio extracelular y la expresión de HK2, GLUT1 y LDHB (componente de una enzima que permite a las células transformar el lactato en piruvato). Sobre todo, la hipoxia aumentaba simultáneamente HIF-1α y MCT1, mientras que el silenciamiento de HIF-1α determinaba una reducción de MCT1 (Zhang et al., 2018) [54]. Estos resultados vinculan, por tanto, la respuesta hipóxica, la reprogramación glucolítica y el metabolismo del lactato también a características biológicas asociadas a la agresividad tumoral.

En el cáncer de colon, otros investigadores han proporcionado una demostración adicional de cuán estrechamente puede integrarse HIF-1α con esta reorganización metabólica. La depleción de TRAP1 (una proteína localizada en las mitocondrias) comprometía la función mitocondrial, aumentaba las ROS y empujaba a las células hacia un mayor flujo glucolítico, con aumento del consumo de glucosa y de la secreción de lactato. Simultáneamente, HIF-1α mostraba una mayor localización nuclear y una mayor actividad transcripcional de los elementos de respuesta a la hipoxia, mientras que GLUT1 y MCT1 resultaban sobrerregulados (Tsai et al., 2025) [55]. En otras palabras, el sistema no actúa solo aumentando la glucólisis: puede simultáneamente limitar la entrada del piruvato en el metabolismo oxidativo, favoreciendo una configuración metabólica en la cual la producción y gestión del lactato adquieren creciente importancia.

Una relación aún más directa entre HIF-1α y un transportador de lactato emerge del estudio de otros investigadores sobre el cromo hexavalente. En las células tumorales pulmonares, el metal aumentaba HIF-1α, MCT1 y MCT4 y favorecía la utilización del lactato. La inducción experimental de HIF-1α aumentaba MCT1, mientras que la inhibición de HIF-1α o de MCT1 reducía la utilización del lactato y el crecimiento celular. El aspecto mecanísticamente más relevante es que HIF-1α resultó capaz de unirse directamente a la región promotora de MCT1, favoreciendo su transcripción (Li et al., 2025) [56]. Este estudio muestra, por tanto, cómo HIF-1α puede intervenir directamente en el aparato necesario para utilizar el lactato, aunque en este modelo específico el protagonista funcional es MCT1 y no MCT4.

Finalmente, un modelo no tumoral ofrece una confirmación adicional de la relación funcional entre HIF-1α y el metabolismo del lactato. En las células epiteliales mamarias bovinas, la estimulación con LPS (una técnica de laboratorio usada en inmunología) aumentaba la glucólisis, el lactato intracelular, HIF-1α y MCT1. La inducción de HIF-1α aumentaba aún más la acumulación de lactato, mientras que su inhibición producía el efecto opuesto y modificaba paralelamente MCT1 (Cheng et al., 2025) [57].

En conjunto, emerge por tanto un sistema adaptativo en el cual la reducción del oxígeno y la activación de HIF-1α pueden favorecer el desplazamiento del metabolismo hacia la glucólisis, aumentando consecuentemente la producción de lactato. En ese punto, la célula debe necesariamente gestionar este metabolito a través de los transportadores MCT. MCT4 aparece particularmente asociado a las regiones tumorales hipóxicas y glucolíticas y a la función de exportación del lactato, mientras que MCT1 muestra una mayor versatilidad y puede asumir un papel relevante en el eflujo o en la utilización del lactato según el contexto metabólico. El tumor construye así una especie de red de gestión de los monocarboxilatos que le permite adaptarse a las profundas diferencias de oxigenación presentes en su interior. Pero el lactato que se produce y se exporta no desaparece. Se acumula en el microambiente, puede ser utilizado por otras poblaciones celulares y puede modificar profundamente su comportamiento. Es precisamente esta transformación del lactato, de un producto considerado siempre como un desecho de la glucólisis a un componente biológicamente activo del microambiente tumoral, lo que abordaremos en el próximo párrafo.

Como se ha puesto de manifiesto hasta ahora, la activación de HIF-1α favorece un metabolismo más orientado hacia la glucólisis, aumentando la producción de lactato y haciendo necesario el refuerzo de los sistemas encargados de su transporte. En este punto, sin embargo, es necesario abandonar definitivamente la idea de que el lactato representa únicamente el producto final de una glucólisis especialmente intensa. Durante mucho tiempo se describió casi como un material de desecho que la célula simplemente debía eliminar. Las evidencias acumuladas en las últimas décadas han modificado profundamente esta interpretación. El lactato puede utilizarse como combustible, transferirse de una célula a otra, participar en la comunicación celular e influir en el comportamiento de las células que componen el microambiente tumoral. Más recientemente, ha surgido incluso la posibilidad de que pueda conectar directamente el metabolismo con la regulación de la expresión génica a través de la lactilación. En el tumor, por tanto, lo que inicialmente parece el punto final de la glucólisis puede convertirse en el inicio de numerosos procesos biológicos más.

Una de las interpretaciones más radicales de este fenómeno fue propuesta por los investigadores San-Millán y Brooks. Los autores del estudio sugieren desplazar la atención del elevado consumo de glucosa característico del efecto Warburg a la consiguiente producción de lactato, introduciendo el concepto de “lactogénesis”. Según esta hipótesis, la producción persistente de lactato no representaría simplemente una consecuencia de la reprogramación metabólica tumoral, sino que podría constituir uno de sus objetivos funcionales. Oncogenes, pérdida de la actividad de genes supresores de tumores, aumento de GLUT1, activación de la glucólisis y de LDHA (un gen que codifica una subunidad de la enzima L-lactato deshidrogenasa), inhibición de la piruvato deshidrogenasa (complejo enzimático que permite utilizar el piruvato para la producción de energía a través del ciclo de Krebs) e incremento de los transportadores MCT convergerían hacia un sistema capaz de mantener una elevada producción y distribución del lactato. El lactato acumulado podría entonces participar en circuitos de retroalimentación capaces de sostener aún más la glucólisis, la angiogénesis, la migración y la adaptación tumoral (San-Millán y Brooks, 2017) [58].

Lo que emerge con mayor solidez es que en los tumores el lactato puede alcanzar concentraciones muy elevadas y que su presencia se asocia a características biológicas desfavorables. Algunos investigadores reportan concentraciones tumorales hasta cuarenta veces superiores a las de los tejidos normales y una relación entre niveles elevados de lactato, metástasis linfonodales o a distancia y una supervivencia reducida. El lactato puede, además, contribuir al mantenimiento del fenotipo glucolítico, a la migración y a la angiogénesis, y puede modificar profundamente el microambiente tumoral (Zhang et al., 2023) [59]. Esto significa que la producción de lactato no termina en el momento en que la molécula es expulsada de la célula que la generó. A partir de ese momento, el lactato entra en un espacio compartido y puede convertirse en un recurso o en una señal para otras células.

Una revisión de otros investigadores describe precisamente esta transformación conceptual, definiendo el lactato como un auténtico oncometabolito. La intensa glucólisis tumoral puede determinar una importante acidificación del microambiente extracelular, mientras que MCT1 y MCT4 permiten un continuo intercambio de lactato entre diferentes poblaciones celulares. La mayor expresión de estos sistemas se ha observado en numerosas neoplasias y se asocia frecuentemente a una mayor invasividad, metástasis y pronóstico desfavorable (de la Cruz-López et al., 2019) [60]. En otros términos, el tumor no debe imaginarse como un conjunto de células metabólicamente idénticas, sino como un ecosistema en el cual poblaciones diferentes pueden producir, exportar, importar y utilizar metabolitos de manera distinta.

Una de las demostraciones experimentales más elegantes de esta cooperación fue proporcionada por otros investigadores. En los tumores sólidos, la distribución del oxígeno no es uniforme: algunas células se encuentran en regiones hipóxicas y dependen más de la glucólisis, mientras que otras se encuentran cerca de los vasos y disponen de más oxígeno. Los autores demostraron que el lactato producido por las células hipóxicas puede ser captado a través de MCT1 por las células tumorales oxigenadas y convertido en piruvato para alimentar el metabolismo oxidativo. De este modo, las células mejor oxigenadas pueden utilizar el lactato y ahorrar glucosa, dejándola disponible para las células hipóxicas que tienen mayor necesidad de ella. Cuando MCT1 se inhibía farmacológicamente o se silenciaba, las células oxigenadas se veían obligadas a volver a la glucosa; aumentaba así la competencia por este recurso y las células hipóxicas morían por privación energética. En modelos murinos y en xenoinjertos humanos, la interrupción de este sistema ralentizaba además el crecimiento tumoral y aumentaba la sensibilidad a la radioterapia (Sonveaux et al., 2008) [61].

El lactato puede, por tanto, imaginarse como una especie de “moneda energética” que circula entre diferentes compartimentos del tumor. Las células que lo producen en abundancia pueden cederlo, mientras que otras células pueden recuperarlo y utilizarlo. Algunos investigadores han descrito esta organización como una verdadera simbiosis metabólica. Las células hipóxicas y glucolíticas tienden a estar caracterizadas por MCT4 y a liberar lactato; las más oxigenadas pueden, en cambio, expresar MCT1, importarlo, convertirlo en piruvato a través de la lactato deshidrogenasa y utilizarlo para alimentar el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. La disponibilidad de oxígeno, los nutrientes, las alteraciones oncogénicas y el microambiente determinan, por tanto, la aparición de poblaciones metabólicamente especializadas dentro del mismo tumor (Nakajima y Van Houten, 2013) [62].

Un ejemplo particularmente intuitivo de esta plasticidad proviene del glioblastoma (el tumor maligno del cerebro). Algunos investigadores sometieron células específicas a privación de glucosa y observaron que la adición de ácido láctico permitía mantener mayores niveles intracelulares de ATP y reducía la muerte celular. Simultáneamente aumentaban MCT1 y MCT4, disminuía HIF-1α y aumentaban proteínas asociadas a la fosforilación oxidativa. En presencia de lactato, por tanto, las células sometidas a escasez de glucosa lograban modificar su programa energético y orientarse más hacia la respiración mitocondrial (Duan et al., 2018) [63]. Es un paso conceptual fundamental: una célula tumoral que produce lactato no tiene por qué ser necesariamente la misma que posteriormente lo utiliza. Dentro de la masa tumoral pueden existir verdaderos circuitos de producción y consumo.

Pero el lactato no actúa solo como carburante. Su acumulación modifica también las condiciones físico-químicas del entorno circundante. Otros investigadores reportan valores de pH del microambiente tumoral comprendidos entre aproximadamente 6,3 y 6,9 en relación con la acumulación de lactato, con la consiguiente activación de metaloproteinasas, catepsinas y hialuronidasas (enzimas que descomponen componentes de los tejidos) que pueden facilitar la degradación de la matriz extracelular. Paralelamente, puede aumentar el ácido hialurónico, creando condiciones favorables para la motilidad y la invasión (Zhang et al., 2023) [59]. Una revisión de 2019 describe de forma análoga cómo el ambiente ácido contribuye a la progresión tumoral, a la angiogénesis, a la resistencia terapéutica y a la selección de fenotipos más agresivos (de la Cruz-López et al., 2019) [60].

Esta capacidad del lactato de modificar el comportamiento de las células circundantes se extiende al sistema inmunitario. Algunos investigadores describen el lactato como una molécula reguladora capaz de actuar a través de los transportadores MCT. En el microambiente tumoral, su acumulación puede reducir la función citotóxica de las células NK (capacidad de reconocer y destruir células infectadas o tumorales) y de los linfocitos T CD8⁺ y promover características asociadas a la polarización macrofágica M2. El lactato puede, además, participar en la angiogénesis a través de su entrada en las células endoteliales mediada por MCT1, con estabilización de HIF-1α y aumento de VEGF (Liu et al., 2024) [64]. Estos aspectos se profundizarán en los párrafos siguientes; lo que interesa aquí es comprender que una molécula producida por el metabolismo tumoral puede convertirse en un medio a través del cual el tumor influye en células que genéticamente no pertenecen a la neoplasia.

En los últimos años, esta interpretación se ha ampliado aún más con el descubrimiento de la lactilación, una modificación postraduccional a través de la cual grupos derivados del metabolismo del lactato pueden asociarse a residuos de lisina de proteínas histónicas y no histónicas (proteínas que desempeñan diversas funciones celulares, entre ellas regular y proteger el ADN). Otros investigadores describen la lactilación como un posible puente entre metabolismo, epigenética (conjunto de los mecanismos que pueden activar o reducir la actividad de los genes sin cambiar el ADN) y señalización celular. A través de modificaciones de la cromatina y de proteínas no histónicas, este proceso puede influir en la transcripción génica, la reparación del ADN, el ciclo celular y la respuesta terapéutica. Las evidencias analizadas vinculan el lactato y la lactilación con la proliferación, la invasión, la metástasis, la recidiva y la resistencia a los tratamientos (Fang et al., 2026) [65]. El concepto es fascinante porque implica que una variación metabólica puede dejar una huella funcional en el aparato que controla qué genes son utilizados por la célula.

La misma relación emerge de la revisión de otros investigadores. La lactilación de proteínas histónicas y no histónicas se ha asociado a la regulación de genes implicados en la proliferación, la migración, la autofagia, la transición epitelio-mesenquimal y la supervivencia celular. En diversos tumores, niveles elevados de lactilación resultan asociados a características biológicas más agresivas; además, modificaciones específicas se han vinculado a la resistencia al bevacizumab (un fármaco que obstaculiza la formación de nuevos vasos sanguíneos), a la reparación del ADN, a la quimiorresistencia y a la radiorresistencia (Li et al., 2026) [66]. También en este caso, sin embargo, gran parte de las estrategias terapéuticas dirigidas contra estos mecanismos permanece en fase experimental y necesita confirmaciones clínicas.

Se perfila así una transformación radical del modo en que debemos observar el lactato. No es simplemente la sustancia que queda al final de la glucólisis. Puede ser producido por una población celular y consumido por otra; puede permitir a las células oxigenadas ahorrar glucosa para las hipóxicas; puede contribuir a la acidificación del microambiente; puede influir en la angiogénesis, la invasión y las células inmunitarias; y, a través de la lactilación, puede incluso conectar el estado metabólico con la regulación de la expresión génica. Las revisiones más recientes reúnen precisamente estos aspectos describiendo el lactato y la lactilación como componentes integrados de la plasticidad metabólica y epigenética del tumor (Fang et al., 2026) [65].

El tumor aparece, por tanto, cada vez menos como una masa de células que consumen indiscriminadamente glucosa y cada vez más como un ecosistema capaz de distribuir sus propios recursos. Algunas células producen lactato, otras lo utilizan; algunas viven predominantemente de la glucólisis, otras mantienen una importante actividad oxidativa. El lactato se convierte así en uno de los lenguajes a través de los cuales estas poblaciones se comunican metabólicamente. Y es precisamente esta capacidad de transformar un producto metabólico en una señal y en un recurso energético lo que abre el paso siguiente: comprender a través de qué receptores y transportadores el lactato puede ser percibido y utilizado por la célula tumoral y cómo esta comunicación puede llegar nuevamente a AKT y mTOR.

A la luz de lo observado, el lactato no representa solo el producto final de la glucólisis, sino que puede convertirse en un combustible, una señal y una herramienta a través de la cual diferentes poblaciones celulares se comunican dentro del tumor. Sin embargo, para que esto ocurra, la célula debe ser capaz de "percibir" la presencia del lactato o de transportarlo a través de su membrana. Por lo tanto, dos sistemas adquieren una importancia particular: GPR81, un receptor de membrana sensible al lactato, y los transportadores de monocarboxilatos, entre ellos MCT1. A través de estas dos vías de entrada, una predominantemente de señalización y la otra metabólica, el lactato puede alcanzar redes intracelulares fundamentales para el crecimiento y la supervivencia, entre ellas AKT y mTOR.

La importancia de GPR81 en el tumor emerge claramente del trabajo del investigador Roland de 2014. El receptor se encontraba expresado en líneas celulares pertenecientes a numerosos tipos de neoplasia y, sobre todo, estaba fuertemente presente en el carcinoma pancreático humano: 148 de las 158 muestras analizadas, es decir, aproximadamente el 94%, mostraban una elevada expresión de GPR81. El silenciamiento del receptor tenía efectos relativamente modestos cuando la glucosa era abundante, pero se volvía rápidamente letal cuando la disponibilidad de glucosa disminuía y el lactato representaba un sustrato energético alternativo. Además, el lactato aumentaba MCT1 solo en las células que conservaban GPR81. La pérdida del receptor reducía, en cambio, la absorción del lactato y la actividad mitocondrial y, en los modelos in vivo, determinaba una marcada reducción del crecimiento tumoral y de las metástasis (Roland et al., 2014) [67].

GPR81 puede imaginarse, por tanto, como un sensor situado en la superficie celular: detecta que hay lactato disponible en el microambiente y contribuye a activar las adaptaciones necesarias para utilizarlo. Esto significa que la señalización y el metabolismo pueden avanzar juntos. Este concepto aparece con particular claridad en el carcinoma pulmonar de células no pequeñas resistente a los inhibidores de EGFR. En presencia de erlotinib (un fármaco antitumoral de diana molecular), la adición de lactato aumentaba la vitalidad de células específicas y reducía su apoptosis. Paralelamente, aumentaban GPR81 y AKT. Cuando se silenciaba GPR81, la activación de AKT disminuía y las células recuperaban la sensibilidad al erlotinib (fármaco que bloquea EGFR, reduciendo las señales que favorecen el crecimiento). Al mismo tiempo, el lactato aumentaba MCT1, apoyando la capacidad metabólica celular; en las muestras clínicas, GPR81 y MCT1 resultaban estar más expresados en los tumores resistentes que en los sensibles (Ma et al., 2022) [68].

El lactato parece, por tanto, poder actuar a través de dos brazos complementarios: mediante GPR81 puede transmitir una señal favorable para la supervivencia a través de AKT, mientras que mediante MCT1 puede entrar en la célula y participar directamente en el metabolismo. Esta distinción es importante porque evita considerar a GPR81 y MCT1 como dos componentes obligatoriamente situados en la misma línea. En algunos contextos, el lactato puede actuar predominantemente a través del receptor; en otros, lo que más cuenta es su entrada a través de los transportadores.

Una demostración del primer escenario proviene de los osteoblastos (células especializadas del tejido óseo): en células específicas, el lactato potenciaba la diferenciación inducida por la hormona paratiroidea a través de GPR81 y una cascada que incluye a AKT. La inhibición de MCT1 no anulaba este efecto, mientras que la interferencia con GPR81 o AKT lo reducía significativamente (Wu et al., 2018) [69]. Aunque no es un modelo oncológico, el estudio proporciona una demostración mecanística importante: el lactato puede ser reconocido extracelularmente y transformado en una señal intracelular capaz de alcanzar AKT sin que su transporte mediante MCT1 represente necesariamente el paso determinante.

Lo contrario se observó en las células progenitoras del hipocampo adulto. En este modelo, el lactato aumentaba la proliferación, pero el efecto dependía de la entrada a través de los transportadores MCT1 y MCT2 y no de la presencia de GPR81. Paralelamente, aumentaba transitoriamente la fosforilación de AKT. La deleción de GPR81 no impedía la respuesta proliferativa, mientras que el bloqueo de los MCT la anulaba (Pötzsch et al., 2021) [70]. Este también es un modelo no tumoral, pero demuestra cuánto puede utilizar el lactato vías diferentes para alcanzar los mismos nodos de señalización.

La conexión puede extenderse aún más hasta mTOR. En el carcinoma pancreático sometido a radioterapia, el lactato producido por las células tumorales supervivientes aumentaba persistentemente y modificaba el comportamiento de las células supresoras de origen mieloide, las MDSC. En estas células, el lactato activaba una secuencia que incluye a GPR81, mTOR y HIF-1α. La inhibición de PI3K o mTOR reducía la acumulación de HIF-1α inducida por el lactato; además, la interferencia con HIF-1α modificaba a su vez a AKT, lo que sugiere la existencia de circuitos de refuerzo entre estas vías. Al bloquear la producción tumoral de lactato o eliminar HIF-1α en las MDSC, se restablecía la actividad antitumoral de las células T y se mejoraba el control de la enfermedad tras la radioterapia (Yang et al., 2020) [71].

Una evidencia adicional de la capacidad del lactato para activar AKT proviene de las células endoteliales. Algunos investigadores han demostrado que el lactato entra a través de MCT1 y favorece la activación de receptores tirosina-quinasa específicos, que convergen en la vía PI3K/AKT. Esta activación resultaba necesaria para la formación de estructuras tubulares y nuevos vasos. El bloqueo de los receptores o de sus respectivos ligandos reducía sustancialmente la respuesta angiogénica (Ruan y Kazlauskas, 2013) [72]. También en este caso, el lactato actúa como un mensajero metabólico capaz de alcanzar una de las principales vías de crecimiento ya encontradas en los párrafos anteriores.

La relación con mTOR encuentra más confirmaciones en sistemas fisiológicos. En el músculo esquelético de rata, la administración oral aguda de lactato aumentaba la expresión de AKT y mTOR y determinaba un incremento significativo de la fosforilación de mTOR ya después de treinta minutos, a pesar de que la fosforilación de AKT no variaba significativamente (Kyun et al., 2020) [73]. En un experimento posterior prolongado durante cinco semanas en ratones, la administración de lactato aumentaba, en cambio, los ARNm de AKT y mTOR, lo que indica una modificación de las señales asociadas a la síntesis y degradación proteica (Kyun et al., 2024) [74]. Estos estudios no demuestran, naturalmente, que el mismo mecanismo opere automáticamente en el tumor, pero confirman que el lactato puede influir en la red AKT/mTOR también en tejidos no neoplásicos.

MCT1 puede, además, conectar directamente el lactato con la regulación de mTOR a través de mecanismos diferentes. En las células madre del ligamento periodontal humano, elevadas concentraciones de lactato interferían con la autofagia y con la diferenciación osteogénica. El bloqueo de MCT1 recuperaba parcialmente los marcadores autofágicos, mientras que la rapamicina restablecía tanto la autofagia como diversos marcadores osteogénicos, lo que indica la implicación funcional de un eje MCT1-mTOR (Luo et al., 2022) [75]. El dato subraya una vez más que la entrada del lactato puede modificar mTOR de manera dependiente del contexto celular y que la consecuencia biológica no es necesariamente siempre proliferativa.

En su conjunto, estas evidencias muestran que el lactato puede reingresar en la red PI3K/AKT/mTOR a través de múltiples puertas. Puede ser reconocido por GPR81, puede atravesar la membrana a través de MCT1 y puede modificar indirectamente la actividad de receptores tirosina-quinasa o de otros circuitos metabólicos. El resultado depende del tipo celular y del contexto: en algunos modelos prevalece GPR81-AKT, en otros MCT1 asume el papel principal, mientras que en el microambiente inmunitario tumoral emerge directamente un eje GPR81/mTOR/HIF-1α. El lactato, por tanto, no debe imaginarse como una simple señal lineal que conduce invariablemente a AKT y mTOR, sino como un metabolito capaz de entrar en diferentes redes moleculares y de utilizar estos nodos centrales para modificar la supervivencia, el metabolismo y la respuesta al microambiente. Es precisamente la activación de AKT la que abre ahora un nuevo paso de nuestra secuencia: la relación entre AKT, MDM2 y p53 (una proteína que protege a las células de los daños en el ADN).

Como ya se ha señalado, el lactato puede llegar a la red PI3K/AKT y, en algunos contextos, contribuir a su activación. En este punto, es necesario seguir la señal aún más aguas abajo, porque AKT no solo controla el metabolismo y el crecimiento celular: también puede interferir con uno de los sistemas de protección más importantes contra la transformación neoplásica, el gobernado por p53. La conexión pasa a través de MDM2, una proteína que funciona como el principal regulador negativo de p53. Para comprender este mecanismo, podemos imaginar a p53 como un inspector que controla continuamente la integridad genómica de la célula. Si detecta un daño lo suficientemente importante, puede ralentizar el ciclo celular, favorecer la reparación o impedir que esa célula siga proliferando. MDM2, por el contrario, representa uno de los sistemas a través de los cuales la actividad de este inspector se limita fisiológicamente. Cuando AKT potencia a MDM2, la balanza puede inclinarse aún más hacia la reducción de p53.

Una de las demostraciones moleculares fundamentales de esta relación fue proporcionada por algunos investigadores en 2002: la activación de AKT reducía la cantidad de la proteína p53 sin disminuir su ARNm, lo que indicaba que el fenómeno no derivaba de una menor producción del mensajero genético, sino de una mayor degradación de la proteína ya sintetizada. El paso intermedio era MDM2: AKT promovía su fosforilación y aumentaba la capacidad de MDM2 para ubiquitinizar a p53, es decir, para aplicarle una señal molecular que favorece su degradación (Ogawara et al., 2002) [76].

Este mecanismo aclara por qué el eje AKT–MDM2 puede volverse particularmente relevante en el tumor. AKT proporciona señales de supervivencia y proliferación; p53, por el contrario, puede imponer un arresto cuando la célula acumula alteraciones peligrosas. Potenciar a MDM2 significa, por tanto, reducir uno de los principales frenos que podrían contrarrestar la supervivencia de una célula dañada. En el carcinoma colorrectal, por ejemplo, la involucrasina A (un flavonoide natural) reducía la fosforilación de AKT y MDM2, mientras aumentaba p53. A esto se asociaban una detención del ciclo celular y un aumento de la apoptosis. Cuando se introducía una forma constitutivamente activa de AKT o se eliminaba p53, los efectos antiproliferativos y proapoptóticos del compuesto se reducían significativamente (Wei et al., 2023) [77].

Una relación análoga se ha observado en el glioma (el tumor primario del sistema nervioso central). FOXN3 (un gen humano que regula el ciclo celular) resulta reducido en los tejidos tumorales y niveles bajos de la proteína se asocian con una supervivencia global inferior. Su sobreexpresión reduce la proliferación, la formación de colonias, la migración y la invasión, aumentando simultáneamente la apoptosis. Desde el punto de vista molecular, el aumento de FOXN3 reduce AKT y MDM2 y aumenta p53; el silenciamiento, en cambio, produce el perfil opuesto. En los xenoinjertos, la sobreexpresión de FOXN3 ralentiza además el crecimiento tumoral (Wang et al., 2021) [78]. Una vez más, cuando la presión ejercida por AKT y MDM2 disminuye, p53 vuelve a acumularse y el comportamiento tumoral se atenúa.

Un experimento realizado en un contexto no tumoral ayuda a comprender cuán potente puede ser este circuito en el control de la supervivencia celular. En la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina (un fármaco quimioterapéutico), el licocalcón A (un flavonoide natural extraído de las raíces del regaliz) aumenta la fosforilación de PI3K, AKT y MDM2 y reduce p53, protegiendo a las células de la ferroptosis (una forma de muerte celular programada). La inhibición de PI3K/AKT o la sobreexpresión de p53 elimina gran parte de este efecto protector (Chen et al., 2024) [79]. El significado para nuestro recorrido no es terapéutico, sino mecanístico: el mismo eje AKT–MDM2–p53 puede utilizarse fisiológicamente para favorecer la supervivencia de una célula sometida a estrés. En el tumor, sin embargo, esta capacidad puede volverse ventajosa para células que, por el contrario, sería oportuno eliminar.

En el carcinoma esofágico, la genisteína (una sustancia natural de origen vegetal con una estructura similar a los estrógenos humanos) ofrece una confirmación en dirección opuesta. El tratamiento reduce EGFR y la fosforilación de AKT y MDM2, aumentando simultáneamente p53. Esta modificación se acompaña de una mayor apoptosis y detención del ciclo celular. En los modelos de xenoinjerto se observa además una reducción dependiente de la dosis del crecimiento tumoral (Gao et al., 2020) [80]. El eje aparece, por tanto, como un punto en el cual las señales proliferativas provenientes de receptores de membrana pueden traducirse en una reducción del control ejercido por p53.

Incluso las señales provenientes de la matriz extracelular pueden utilizar este mecanismo. En las células madre derivadas del tejido adiposo, la fibronectina y la vitronectina aumentan AKT y MDM2 y reducen p53, atenuando la senescencia celular. Cuando se inhibe MDM2, p53 aumenta y aumenta simultáneamente la proporción de células senescentes (Tragoonlugkana et al., 2024) [81]. También en este caso no se trata de un modelo oncológico, pero el resultado muestra con claridad que el eje AKT/MDM2/p53 constituye un sistema general a través del cual las señales extracelulares pueden influir en la decisión de la célula de seguir proliferando o detenerse.

La importancia oncológica de la fosforilación de MDM2 se ha demostrado directamente también in vivo. Algunos investigadores estudiaron un residuo específico de MDM2, diana de AKT, observando que impedir su fosforilación no modifica de manera sustancial la respuesta de p53 a las radiaciones ionizantes, pero cambia profundamente la respuesta al estrés oxidativo. La mutación reduce la estabilidad nuclear de MDM2, aumenta la actividad de p53 y favorece la senescencia. En los modelos murinos de carcinoma hepático, tumor pulmonar y carcinogénesis cutánea, la imposibilidad de fosforilar este residuo se acompaña de una reducción significativa de la tumorigenesis (Chibaya et al., 2021) [82]. El estudio demuestra, por tanto, que el eje AKT–MDM2 no se limita a modificar la cantidad de p53 en el laboratorio, sino que puede influir concretamente en la capacidad de un tejido sometido a estrés oncogénico para desarrollar una neoplasia.

En este punto podemos también reconectar el mecanismo con el metabolismo del lactato descrito en los párrafos anteriores. En células de carcinoma hepatocelular, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma ovárico, el lactato aumenta la expresión de ESM1 (un gen específico que regula la formación de nuevos vasos sanguíneos). ESM1 activa posteriormente a AKT y MDM2, determinando la inhibición funcional de p53 y atenuando la respuesta al daño del ADN provocado por el cisplatino (fármaco antitumoral que daña el ADN de las células) (Tan et al., 2026) [83]. Se perfila así una conexión particularmente interesante: lactato → ESM1 → AKT → MDM2 → p53, a través de la cual una modificación metabólica puede llegar directamente a un sistema central de la respuesta al daño del ADN.

La misma arquitectura contribuye también a la quimiorresistencia. En el carcinoma escamoso de la cavidad oral, MINK1 (un gen específico que regula los movimientos celulares, la forma de las células y la respuesta al estrés biológico) favorece la activación de AKT y la fosforilación de MDM2, contribuyendo a la degradación de p53. El knockout de MINK1 reduce AKT y MDM2 y aumenta formas fosforiladas de p53 asociadas a su estabilización. El mismo efecto se obtuvo experimentalmente mediante inhibición farmacológica de MINK1 (Mohanty et al., 2022) [84].

En el carcinoma de vejiga, el mecanismo parece aún más directo. TPI1, conocido principalmente como enzima glucolítica, adquiere una función oncogénica independiente de su tradicional actividad metabólica: forma un complejo con AKT y MDM2, facilitando su encuentro. De este modo, aumenta la fosforilación de MDM2 y favorece la ubiquitinización (proceso con el que la célula marca algunas proteínas para regularlas o eliminarlas) y degradación de p53. La inhibición de AKT contrarresta este efecto y preserva a p53. Niveles elevados de TPI1 resultan además asociados a un peor pronóstico, mientras que su silenciamiento reduce la proliferación, la migración, la invasión y el crecimiento tumoral (Wang et al., 2025) [85].

El conjunto de estas evidencias muestra, por tanto, cómo AKT, MDM2 y p53 constituyen un nodo fundamental en el cual señales metabólicas, receptoras y oncogénicas pueden converger. AKT puede potenciar a MDM2; MDM2 puede ubiquitinizar a p53 y favorecer su degradación; la reducción de p53 puede, finalmente, permitir a la célula evitar algunos de los principales programas que normalmente limitarían la proliferación de una célula dañada. Para comprender hasta el fondo por qué la pérdida funcional de p53 representa una ventaja tan importante para el tumor, es necesario, sin embargo, observar por separado todo lo que esta proteína es capaz de hacer. Es, por tanto, a partir de p53 y de sus múltiples acciones oncosupresoras desde donde debe continuar nuestro recorrido.

Hasta ahora hemos observado sobre todo lo que ocurre dentro de la célula tumoral: la activación de las vías proliferativas, la intervención de HIF-1α, el aumento de la glucólisis, la producción de lactato y la pérdida progresiva de los sistemas de control ejercidos por p53. Pero un tumor nunca crece aislado. Las células neoplásicas están inmersas en un entorno complejo con el que se comunican continuamente y que, con el tiempo, es profundamente transformado por la presencia misma de la neoplasia. Este conjunto recibe el nombre de microambiente tumoral, o TME, y comprende células estromales e inmunitarias, fibroblastos, matriz extracelular, vasos sanguíneos y linfáticos, además de condiciones físicas y metabólicas como hipoxia, acidez, presión intersticial y disponibilidad de nutrientes. Por tanto, el TME debe imaginarse no como el fondo pasivo en el que crece el tumor, sino como un verdadero ecosistema dinámico en el que los diferentes componentes se condicionan recíprocamente (Wang et al., 2025) [115].

Las células tumorales participan activamente en la construcción de este ecosistema. A través de citocinas, quimiocinas y numerosos mediadores más, pueden modificar el comportamiento de las células estromales (células que sostienen y protegen los tejidos y los órganos) y de las células inmunitarias circundantes, induciéndolas progresivamente a asumir características favorables a la proliferación, la angiogénesis, la invasión y la metástasis. También los fibroblastos (células que producen colágeno y otras sustancias necesarias para sostener los tejidos), la matriz extracelular y el compartimento vascular participan luego en el mantenimiento de estas condiciones, creando una red de señales en la que distinguir netamente lo que pertenece al tumor de lo que pertenece al tejido circundante se vuelve cada vez más difícil (Hinshaw & Shevde, 2019) [116].

Esta cooperación también afecta al metabolismo. La representación según la cual todas las células tumorales utilizarían de la misma manera la glucosa a través de una glucólisis aeróbica muy intensa es ya insuficiente para describir la heterogeneidad observada dentro de las neoplasias. En el mismo tumor pueden convivir poblaciones predominantemente glucolíticas y poblaciones con un metabolismo mayoritariamente oxidativo. Esta diversidad permite el desarrollo de una verdadera cooperación metabólica, en la que los productos generados por un compartimento pueden convertirse en sustratos energéticos para otro (Wilde et al., 2017) [113].

Es dentro de esta perspectiva donde nace el concepto de efecto Warburg inverso. En el efecto Warburg clásico, es la célula tumoral la que aumenta fuertemente la glucólisis y produce lactato incluso en presencia de oxígeno. En el modelo inverso, en cambio, una parte de este comportamiento glucolítico es asumida por las células estromales, en particular por los fibroblastos asociados al cáncer, los CAF. Estos fibroblastos pueden adquirir un metabolismo predominantemente glucolítico y producir lactato, piruvato y otros metabolitos de alta energía que son luego utilizados por las células tumorales, en las cuales puede permanecer muy activo el metabolismo mitocondrial oxidativo (Fu et al., 2017) [118].

Se crea, por tanto, una especie de división del trabajo. El compartimento estromal se vuelve más catabólico: consume sustratos y produce metabolitos. El compartimento neoplásico, en cambio, puede utilizar esos metabolitos para sostener la producción energética, la biosíntesis y el crecimiento. En esta organización, lo que una célula elimina puede convertirse en el combustible de otra.

Uno de los mecanismos experimentales propuestos para explicar cómo puede iniciarse esta transformación del estroma involucra el estrés oxidativo. Algunos investigadores, utilizando un cocultivo de células tumorales específicas y fibroblastos, han observado que las células neoplásicas liberan peróxido de hidrógeno y aumentan el estrés oxidativo en los fibroblastos circundantes. En los fibroblastos disminuye la actividad mitocondrial y aumenta la absorción de glucosa, mientras que en las células tumorales se verifica el fenómeno opuesto: aumenta la actividad mitocondrial y disminuyen la absorción de glucosa y la expresión de GLUT1 (Martinez-Outschoorn et al., 2011) [117].

El estrés oxidativo puede, por tanto, empujar a los fibroblastos hacia la autofagia, la mitofagia y el compromiso progresivo de la función mitocondrial, favoreciendo el paso a la glucólisis. Este proceso se ha asociado también a la activación de HIF-1α y NF-κB. Aumentan así las enzimas glucolíticas y los sistemas dedicados a la producción y al transporte de los metabolitos, creando un circuito a través del cual el compartimento estromal se vuelve progresivamente más apto para producir sustratos utilizables por el tumor (Fu et al., 2017) [118].

El lactato ocupa naturalmente una posición central en este sistema. Los CAF glucolíticos pueden exportarlo predominantemente a través de MCT4, mientras que las células tumorales pueden adquirirlo mediante MCT1 y utilizarlo posteriormente en el metabolismo oxidativo. Este transporte metabólico permite a los dos compartimentos especializarse: uno produce y exporta, el otro importa y utiliza (Wilde et al., 2017) [113].

La importancia de este modelo no deriva solo de experimentos celulares. En el carcinoma prostático, algunos investigadores analizaron muestras provenientes de 480 pacientes y observaron una marcada diferencia metabólica entre el estroma y el compartimento neoplásico. Los CAF expresaban fuertemente MCT4, mientras que en las células tumorales era evidente una intensa expresión membranosa de MCT1. Además, las proteínas asociadas a la oxidación de los ácidos grasos resultaban predominantemente localizadas en las células tumorales, de manera coherente con un metabolismo mayoritariamente oxidativo (Pértega-Gomes et al., 2014) [119].

Un aspecto particularmente interesante era la precocidad de las modificaciones estromales: MCT4 mostraba alteraciones ya durante las primeras fases de la transformación maligna. Además, la combinación entre una elevada expresión estromal de MCT4 y una fuerte expresión tumoral de MCT1 resultaba asociada al estadio pT3 (un tumor que ha superado los límites de la zona en la que se formó) y a otras características pronósticas desfavorables (Pértega-Gomes et al., 2014) [119]. El estroma, por tanto, puede ser reprogramado metabólicamente muy pronto y convertirse en parte integrante de la evolución de la neoplasia.

Una confirmación clínico-patológica proviene de un análisis posterior en 535 pacientes con carcinoma prostático. Algunos investigadores observaron que ni MCT1 ni MCT4, considerados aisladamente, estaban significativamente asociados a la supervivencia libre de recidiva bioquímica. El dato cambiaba, sin embargo, cuando se analizaban juntos. El perfil caracterizado por una elevada expresión de MCT1 en las células tumorales y una elevada expresión estromal de MCT4 estaba asociado a un pronóstico significativamente peor y mantenía su valor incluso después del ajuste por los otros factores pronósticos, con un hazard ratio (un valor que indica cuánto aumenta o disminuye el riesgo de que se verifique un evento) de 1,99 (Andersen et al., 2015) [114]. El significado es importante: lo que cuenta no es necesariamente la presencia de un solo transportador, sino la combinación de los dos compartimentos que hace posible el intercambio metabólico.

Un resultado aún más marcado se observó en el carcinoma mamario triple negativo. Algunos investigadores estudiaron a más de 180 pacientes, encontrando que una elevada expresión estromal de MCT4 estaba asociada a una supervivencia global a diez años inferior al 18%, mientras que en las pacientes sin expresión estromal de MCT4 la supervivencia alcanzaba cerca del 97%. Por el contrario, el MCT4 expresado por las células tumorales epiteliales no mostraba el mismo valor pronóstico (Witkiewicz et al., 2012) [120].

Este dato hace particularmente evidente cuán reductivo puede ser observar exclusivamente la célula neoplásica. En esa cohorte específica, una característica metabólica del estroma proporcionaba información pronóstica mucho más relevante respecto al mismo marcador expresado directamente por el tumor.

El TME, sin embargo, no se refiere solo al metabolismo y a los fibroblastos. Sus compartimentos físico, metabólico e inmunitario están profundamente interconectados. La hipoxia y la acidez favorecen la adaptación tumoral y la resistencia a los tratamientos; HIF-1α aumenta los programas glucolíticos y angiogénicos; la acumulación de lactato contribuye a la acidificación del medio y modifica el comportamiento de las células inmunitarias. Paralelamente, los CAF, la matriz extracelular y la vascularización alterada participan en la invasión, la migración y la dificultad con la que los fármacos y las células inmunitarias logran penetrar en la masa tumoral (Wang et al., 2025) [115].

Es fundamental, no obstante, no sustituir un modelo demasiado simple por otro igual de rígido. El efecto Warburg inverso no implica que todas las células tumorales utilicen el lactato estromal ni que el efecto Warburg clásico desaparezca. Las dos configuraciones pueden coexistir en el mismo tumor. Algunas poblaciones neoplásicas pueden permanecer fuertemente glucolíticas, mientras que otras pueden utilizar más la fosforilación oxidativa y aprovechar los metabolitos producidos por el compartimento estromal (Fu et al., 2017) [118].

El tumor aparece así como un ecosistema metabólicamente organizado y plástico, en el que los recursos no son simplemente consumidos, sino redistribuidos. El lactato puede ser producido por una célula, exportado al espacio extracelular y posteriormente recuperado por otra población. Los fibroblastos asociados al tumor asumen, en este sistema, una función particularmente importante: ya no son solo células estructurales del estroma, sino que pueden convertirse en verdaderos socios metabólicos de la neoplasia. Es, por tanto, precisamente en la relación entre el lactato y los CAF donde debe concentrarse ahora el siguiente paso.

Como hemos visto, el microambiente tumoral (TME) puede organizarse como un verdadero ecosistema metabólico, en el cual las células neoplásicas y el compartimento estromal intercambian continuamente nutrientes, metabolitos y señales. Dentro de esta red, los fibroblastos asociados al cáncer, los CAF, asumen un papel particularmente importante. No son simplemente células estructurales situadas alrededor de la masa tumoral: pueden ser reprogramados progresivamente hasta adquirir propiedades capaces de sostener la proliferación, la invasión, la fibrosis, la inmunosupresión y la resistencia terapéutica. El lactato representa una de las principales herramientas a través de las cuales la célula tumoral puede influir en esta transformación. La relación, sin embargo, es más compleja que un simple paso de combustible de una célula a otra: el lactato puede ser utilizado metabólicamente por los CAF, puede modificar su estado redox, puede reprogramar su epigenoma (el conjunto de señales químicas que regulan la actividad de los genes) y puede orientar su perfil secretor hacia fenotipos capaces de alterar también el compartimento inmunitario.

Una demostración particularmente clara proviene del adenocarcinoma ductal pancreático. En este tumor, las células neoplásicas, fuertemente glucolíticas, compiten eficazmente por la glucosa y sustraen una parte importante a las células estromales circundantes. Los CAF, obligados por tanto a vivir en condiciones de relativa restricción glucídica, pueden adaptarse utilizando precisamente el lactato producido por las células tumorales. A través de MCT1 lo importan, lo introducen en el metabolismo oxidativo y lo utilizan para alimentar el ciclo de Krebs, sosteniendo así su propia proliferación incluso cuando la glucosa es escasamente disponible (Kitamura et al., 2023) [121].

Este comportamiento modifica profundamente el significado del lactato en el microambiente. La misma célula tumoral que monopoliza la glucosa produce simultáneamente un metabolito que permite a los fibroblastos circundantes sobrevivir. Pero el efecto no es solo energético. La exposición al lactato aumenta en los CAF la producción de mediadores inmunosupresores, entre ellos la IL-6, y los fibroblastos así estimulados reducen la actividad de las células inmunitarias citotóxicas. En los modelos de PDAC (el tipo más común y agresivo de tumor de páncreas), además, una elevada LDHA (una enzima que ayuda a las células a producir energía, transformando el piruvato en lactato) tumoral se asocia a una mayor presencia de CAF y a una menor infiltración de células T CD8⁺ (células del sistema inmunitario que reconocen y destruyen las células tumorales), mientras que la inhibición experimental de la LDHA reduce tanto el crecimiento tumoral como la componente fibroblástica y aumenta la infiltración y actividad citotóxica de los CD8⁺ (Kitamura et al., 2023) [121].

El lactato puede, sin embargo, actuar incluso antes, contribuyendo a la formación misma del fenotipo CAF. En el carcinoma mamario, aumenta directamente la transcripción de LDHA y empuja a las células tumorales hacia una mayor producción y secreción de lactato. Este último no solo aumenta la proliferación, migración e invasividad de las células neoplásicas, sino que induce en los fibroblastos su conversión hacia un fenotipo asociado a los CAF. Cuando la LDHA se reduce, disminuyen paralelamente el crecimiento tumoral y la actividad metabólica de los xenoinjertos (Martínez-Ordoñez et al., 2021) [122].

El principio general que emerge es, por tanto, el de una comunicación bidireccional. Las células tumorales pueden producir lactato y utilizarlo para “educar” al fibroblasto; una vez transformado, el CAF puede a su vez producir metabolitos, citocinas y señales capaces de sostener la neoplasia. Las evidencias más recientes describen precisamente al lactato como un nodo central de este diálogo, con efectos en la remodelación estromal, en la transición epitelio-mesénquima, en la heterogeneidad de los CAF y en la resistencia terapéutica. A esta función metabólica y de señalización se añade además la lactilación, a través de la cual el lactato puede modificar proteínas y cromatina y conectar directamente el metabolismo con la regulación génica (Tan et al., 2025) [123].

Un ejemplo particularmente significativo de esta conexión entre metabolismo y epigenética se ha observado en el carcinoma pancreático: un estudio demuestra que el lactato producido por las células tumorales puede favorecer el crecimiento y la difusión del tumor. El lactato modifica el comportamiento de las células vecinas, transformándolas en células capaces de sostener el desarrollo tumoral. Este proceso involucra a las enzimas TET, que modifican la actividad de algunos genes, favoreciendo también el aumento de un receptor involucrado en la invasión tumoral; el lactato puede, por tanto, modificar la memoria molecular de la célula estromal. No induce solo una señal temporal, sino que puede participar en una reorganización epigenética que contribuye a estabilizar nuevas características funcionales (Bhagat et al., 2019) [124].

El carcinoma gástrico ofrece una demostración complementaria. Las células tumorales producen lactato tanto en normoxia como en hipoxia, pero la producción aumenta cuando el oxígeno disminuye. El lactato es transportado a las células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea y favorece la adquisición de un fenotipo pro-tumoral similar a los iCAF. El bloqueo del transporte o la reducción de la producción de lactato atenúan esta transformación. Las células así activadas muestran una mayor migración e invasión de las células tumorales (Tao et al., 2023) [125].

También en el carcinoma hepatocelular la conexión es estrictamente dependiente de la reprogramación glucolítica: un estudio demuestra que el lactato producido por las células del tumor de hígado favorece la formación de un ambiente que facilita la difusión del cáncer. En particular, el lactato contribuye a transformar las células vecinas en fibroblastos asociados al tumor (CAF), capaces de sostener su crecimiento y difusión. Los investigadores han identificado en una proteína específica un importante regulador de este proceso. Bloquear esta proteína redujo la producción de lactato, la activación de los CAF y la formación de metástasis en los modelos experimentales (Mai et al., 2025) [126].

En conjunto, estas evidencias muestran que el lactato puede sostener a los CAF en al menos tres niveles. Puede convertirse en un combustible metabólico, puede funcionar como señal capaz de modificar su estado redox y transcripcional y puede contribuir a una reprogramación epigenética relativamente estable. El fibroblasto así transformado no permanece, sin embargo, confinado en su propio compartimento: produce IL-6, IL-8 y otros mediadores que modifican a las células tumorales y a las poblaciones inmunitarias. El lactato se convierte, por tanto, en el punto de partida de una comunicación de varios pasos: célula tumoral → CAF → células inmunitarias. Entre estas últimas, los macrófagos asociados al tumor asumen un papel particularmente relevante, porque algunas de las señales producidas por los CAF favorecen su reclutamiento y polarización hacia fenotipos M2 (células del sistema inmunitario que ayudan a reducir la inflamación). Es, por tanto, a partir de la relación entre lactato, TAM y polarización M2 que debe continuar nuestro recorrido.

A la luz de lo observado, el lactato producido por la célula tumoral modifica profundamente el comportamiento de los fibroblastos asociados al cáncer, transformando un producto del metabolismo glucolítico en una verdadera señal capaz de remodelar el estroma (el tejido de soporte que rodea a las células de un órgano o de un tumor). El mismo principio se extiende también al compartimento inmunitario. Entre las células más influenciadas por el microambiente metabólico se encuentran los macrófagos asociados al tumor, los TAM. Estas células poseen una notable plasticidad y pueden adoptar estados funcionales diferentes en respuesta a las señales que reciben del tejido circundante. La distinción entre macrófagos M1 y M2 representa una simplificación útil para describir dos extremos de este espectro: los primeros están generalmente asociados a funciones inflamatorias y antitumorales, mientras que los segundos presentan características más inmunorreguladoras, proangiogénicas, reparadoras y, en el contexto neoplásico, frecuentemente favorables a la progresión tumoral. El lactato representa una de las señales metabólicas capaces de desplazar este equilibrio hacia características M2.

Una de las demostraciones fundamentales de este fenómeno fue proporcionada por un trabajo científico de 2014: en modelos murinos de carcinoma pulmonar de Lewis y melanoma B16, el ácido láctico producido por las células tumorales inducía en los macrófagos la expresión de marcadores asociados al fenotipo M2: las líneas tumorales que producían más lactato inducían una respuesta macrofágica mayor, mientras que la reducción de la producción tumoral de lactato mediante el silenciamiento de PKM2 reducía el crecimiento tumoral. Incluso la eliminación de un gen específico en los macrófagos limitaba significativamente el desarrollo de la neoplasia (Colegio et al., 2014) [127].

El significado es importante: el metabolismo tumoral puede modificar directamente la identidad funcional de una célula inmunitaria. La célula neoplásica produce lactato para sostener su propio metabolismo, pero este metabolito se difunde en el microambiente y llega a los macrófagos, donde puede activar programas transcripcionales favorables al tumor. En el carcinoma gástrico, esta relación fue precisada aún más. La elevada actividad glucolítica resultaba asociada a una mayor presencia de macrófagos M2. Al reducir LDHA en las células tumorales, disminuía su capacidad de inducir esta polarización. Aún más importante, el bloqueo de los transportadores de monocarboxilatos (MCT) abolía casi completamente la respuesta M2, así como el silenciamiento de HIF-1α en los macrófagos (Zhang y Li, 2020) [128].

Se perfila entonces una secuencia particularmente lineal: el tumor aumenta la glucólisis, produce lactato, el lactato entra en el macrófago a través de los MCT y, mediante HIF-1α, modifica la expresión de los genes que caracterizan el fenotipo M2. Por tanto, no es solo la acidificación del microambiente lo que resulta relevante: es el metabolito mismo, una vez transportado al interior de la célula, el que participa activamente en la reprogramación del macrófago.

En el carcinoma esofágico, sin embargo, surge una segunda vía. La exposición al lactato incrementa la fosforilación de AKT. La intensidad de la respuesta crece al aumentar la concentración de lactato, mientras que la reducción de la producción de este metabolito mediante oxalato atenúa tanto la polarización M2 como la activación de AKT. Los macrófagos así reprogramados aumentan a su vez la proliferación y migración de las células tumorales; cuando la señalización de AKT se atenúa, estos efectos protumorales disminuyen (Zhang et al., 2023) [129].

Esto introduce un principio que encontraremos repetidamente: la comunicación entre el tumor y los TAM es bidireccional. La célula tumoral modifica al macrófago a través de su propio metabolismo, pero el macrófago modificado devuelve a la neoplasia señales capaces de aumentar su agresividad.

El adenoma hipofisario proporciona un ejemplo particularmente claro de este circuito. En los tumores invasivos, la producción de lactato es mayor y se asocia a una infiltración más elevada de TAM M2. El lactato induce la polarización a través de mTORC2; posteriormente, los macrófagos M2 producen CCL17: esta quimiocina actúa sobre las células tumorales y activa mTORC1, aumentando el comportamiento invasivo. Una elevada expresión de CCL17 resulta además asociada a mayores dimensiones tumorales, invasividad y mayor susceptibilidad a la recidiva posoperatoria (Zhang et al., 2021) [130].

En el melanoma se ha identificado un nivel metabólico adicional. El medio condicionado tumoral induce en los macrófagos un aumento de marcadores clave asociados al fenotipo M2; la hipoxia amplifica aún más el fenómeno. El lactato representa uno de los mediadores principales y el bloqueo de su transporte atenúa la polarización M2. En este modelo, sin embargo, el proceso depende sobre todo del metabolismo oxidativo: la inhibición del ciclo de Krebs reduce marcadores clave, mientras que el bloqueo de la glucólisis no produce efectos equivalentes. Los macrófagos así polarizados aumentan la proliferación, la clonogenicidad (la capacidad de una sola célula de multiplicarse y formar una colonia de nuevas células), la migración y la invasión de las células de melanoma, y reducen su apoptosis (Wang et al., 2025) [131].

El lactato puede además modificar al macrófago a través de la epigenética. En el melanoma, algunos investigadores han mostrado que interferir con el complejo de MCT1 mediante crizotinib (un fármaco antitumoral) reduce tanto la secreción tumoral como la absorción macrofágica del lactato. Esta reducción se asocia a una menor polarización M2 y a una mejor respuesta al bloqueo de los puntos de control inmunitario (mecanismos de control que regulan la actividad del sistema inmunitario). En los macrófagos, el lactato aumenta otra quimiocina específica y este fenómeno va acompañado de una mayor lactilación en el promotor del gen. Al reducir el transporte del lactato, disminuyen tanto la modificación genética como la quimiocina (Zhou et al., 2025) [132].

El paso es particularmente significativo porque añade un nuevo nivel a la secuencia: el lactato no debe necesariamente limitarse a activar una quinasa o estabilizar un factor de transcripción. Puede contribuir a modificar la cromatina y, por tanto, el programa genético con el que el macrófago responde al tumor.

Las revisiones más recientes confirman esta integración entre metabolismo y epigenética. En los macrófagos, el lactato está asociado predominantemente a la promoción de fenotipos M2 y la lactilación de otras proteínas puede sostener programas transcripcionales inmunosupresores, favoreciendo la invasión, la metástasis, la quimiorresistencia y la reducción de la fagocitosis (Dong et al., 2025) [133].

Las Treg intratumorales representan precisamente un ejemplo de células particularmente adaptadas a este entorno. A diferencia de los linfocitos T efectores, que sufren más la escasez de glucosa y la acumulación de metabolitos, las Treg pueden mantener una importante actividad inmunosupresora gracias a su mayor dependencia de la fosforilación oxidativa y a la flexibilidad en el uso de diferentes sustratos energéticos (Rao et al., 2021) [134]. Este estudio no demuestra directamente una polarización M2 mediada por el lactato, pero ayuda a comprender por qué un TME metabólicamente hostil puede simultáneamente desfavorecer a las células efectoras y seleccionar poblaciones inmunorreguladoras.

Finalmente, una demostración experimental en dirección opuesta refuerza aún más el papel del lactato sobre los TAM. En el carcinoma pulmonar de células pequeñas, ACT001 (un fármaco experimental de origen natural) reduce la actividad glucolítica y determina una disminución de la producción de lactato. A esta modificación metabólica corresponde una reducción de la infiltración de los macrófagos M2 y un aumento de las características M1, junto con un menor crecimiento, invasión y metástasis tumoral (Ding et al., 2025) [135].

En conjunto, por tanto, el lactato representa uno de los principales puntos de comunicación entre el metabolismo tumoral y el compartimento macrofágico. A través de MCT, HIF-1α, AKT, mTOR, metabolismo mitocondrial y lactilación, puede orientar a los TAM hacia estados funcionales similares a M2. Estos macrófagos producen luego otros mediadores capaces de sostener la angiogénesis, la invasión, el crecimiento y la inmunoevasión. El lactato no modifica, por tanto, solo lo que la célula tumoral hace: modifica también a quienes la rodean, creando progresivamente un ecosistema inmunitario más tolerante hacia la neoplasia.

Y es precisamente esta capacidad de transformar el microambiente inmunitario la que nos conduce al paso siguiente: la activación de HIF-1α y CD73, a través de los cuales el metabolismo tumoral comenzará a conectarse directamente con la producción de adenosina (una sustancia producida naturalmente por nuestro organismo, que contribuye a regular el sueño, la actividad del cerebro y la circulación sanguínea).

En el recorrido seguido hasta ahora hemos visto cómo la hipoxia no representa solo una consecuencia del crecimiento desordenado del tumor, sino una condición capaz de modificar profundamente el comportamiento de las células neoplásicas y del microambiente que las rodea. Cuando el oxígeno se vuelve insuficiente, la estabilización de HIF-1α permite a la célula adaptarse a través de una vasta reprogramación transcripcional. Una parte de esta adaptación afecta al metabolismo energético, otra a la angiogénesis y otra más modifica la relación entre el tumor y el sistema inmunitario. Es precisamente en este último contexto donde aparece un nuevo protagonista: la adenosina. En los tejidos tumorales, de hecho, esta molécula puede alcanzar concentraciones extracelulares superiores a las de los tejidos normales y su producción está estrechamente vinculada a la actividad de dos ectoenzimas, CD39 y CD73 (proteínas presentes en la superficie externa de las células para transformar o degradar sustancias presentes en el entorno circundante) (Arab et al., 2019) [136].

Para comprender el mecanismo podemos imaginar una pequeña cadena de montaje situada en la superficie de las células. Cuando el ATP y el ADP (moléculas utilizadas por las células para proporcionar energía a sus actividades) se acumulan en el espacio extracelular tras un estrés, isquemia o daño celular, la CD39 los convierte en AMP; posteriormente, la CD73 transforma el AMP (una molécula presente en las células que contribuye a señalar una reducción de la energía disponible) en adenosina. En condiciones fisiológicas, este sistema contribuye a contener una inflamación excesiva. En el tumor, sin embargo, la misma vía puede ser aprovechada dentro de un entorno crónicamente alterado. La hipoxia favorece este proceso a través de HIF-1α, que aumenta la expresión de CD73, contribuyendo así a crear condiciones favorables para la producción persistente de adenosina (Arab et al., 2019) [136].

Una importante confirmación experimental de este vínculo proviene del hepatocarcinoma. Algunos investigadores han estudiado un microRNA específico (microRNA-223) (pequeñas moléculas de RNA que regulan la actividad de los genes) particularmente expresado en las células sanas y reducido en los tejidos tumorales del HCC. Su ausencia agravaba la tumorigénesis y se acompañaba de mayor angiogénesis, hipoxia e inmunosupresión. El paso fundamental estaba representado precisamente por HIF-1α: este microRNA actuaba directamente sobre este factor y, en los modelos carentes del mismo, la CD39, la CD73 y la adenosina resultaban aumentadas. Por el contrario, al aumentar el microRNA-223 en las células tumorales sometidas a hipoxia, disminuían las ectoenzimas y la concentración de adenosina (Fu et al., 2023) [137].

Estos resultados permiten leer el fenómeno como una secuencia fisiológica: la hipoxia favorece a HIF-1α; HIF-1α sostiene la vía CD39/CD73; la actividad de estas ectonucleotidasas (enzimas presentes en la superficie de las células que transforman moléculas como ATP y ADP) aumenta la capacidad del microambiente para producir adenosina. En el mismo modelo, de hecho, la inhibición de CD73 o del receptor A2A de la adenosina reducía tanto algunas señales inmunosupresoras como el tamaño tumoral, reforzando la relevancia funcional de todo el circuito (Fu et al., 2023) [137].

HIF-1α puede además coordinar la CD73 con otros mecanismos de adaptación tumoral. En el carcinoma mamario triple negativo, la exposición a diferentes quimioterápicos, carboplatino, doxorubicina, gemcitabina y paclitaxel, determina en las células supervivientes un aumento coordinado de CD47 y CD73. Cuando la actividad de HIF-1α se inhibe genética o farmacológicamente, este enriquecimiento se impide; por el contrario, la hipoxia es suficiente para favorecer un fenotipo análogo incluso en ausencia de quimioterapia (Samanta et al., 2018) [138].

Este dato sugiere que la CD73 no debe considerarse un elemento aislado. Puede formar parte de un programa más amplio a través del cual HIF-1α modifica simultáneamente diferentes características de la célula tumoral. Un ejemplo complementario está representado por CD47. En el carcinoma mamario hipóxico, HIF-1α aumenta directamente su transcripción; al reducir HIF-1α o CD47 aumenta, en cambio, la fagocitosis (proceso de defensa a través del cual algunas células del sistema inmunitario reconocen y destruyen las células tumorales) de las células tumorales por parte de los macrófagos. CD47 resulta además más expresado en las células madre tumorales y su reducción disminuye significativamente su población (Zhang et al., 2015) [139]. Aunque CD47 pertenece a una vía diferente de la adenosinérgica, esta observación muestra cuán extenso puede ser el programa adaptativo gobernado por la hipoxia.

Existe, sin embargo, un aspecto aún más interesante: HIF-1α puede contribuir al aumento de CD39 y CD73 incluso cuando el oxígeno no representa necesariamente la señal inicial. En las células supresoras de derivación mieloide de los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico, el TGF-β (una proteína que regula la actividad de las células, contribuyendo al control de la inflamación) presente en el microambiente tumoral induce la fosforilación de mTOR; a raíz de esta respuesta aumenta HIF-1α, necesario para la inducción de CD39 y CD73 incluso en condiciones normóxicas (Li et al., 2017) [140].

Se crea, por tanto, una conexión con mecanismos encontrados mucho antes en nuestro recorrido: TGF-β → mTOR → HIF-1α → CD39/CD73. Las células mieloides CD39⁺CD73⁺ resultan particularmente inmunosupresoras y su frecuencia se asocia a afectación linfonodal, metástasis, estadio tumoral y respuesta menos favorable a la quimioterapia (Li et al., 2017) [140]. HIF-1α emerge, por tanto, no solo como sensor de la hipoxia, sino como punto de convergencia a través del cual diferentes señales del microambiente pueden alimentar la maquinaria enzimática responsable de la producción de adenosina.

Una de las pruebas más intuitivas de la relación entre hipoxia, HIF-1α y adenosina deriva de los experimentos en los cuales el recorrido se modifica en la dirección opuesta. Algunos investigadores han utilizado en modelos murinos una respiración que contiene el 60% de oxígeno. Al reducir la hipoxia tumoral disminuían HIF-1α y las proteínas dependientes de él; simultáneamente disminuían las ectoenzimas involucradas en la producción de adenosina y la concentración de adenosina extracelular en el microambiente (Hatfield et al., 2014) [141].

Es casi como intervenir en el interruptor situado al inicio de la cascada: al aumentar la disponibilidad de oxígeno se reduce la señal que mantiene a HIF-1α, y al disminuir HIF-1α se debilita una parte de la red que sostiene la acumulación de adenosina. Paralelamente, mejoraba el reconocimiento de las células tumorales por parte de los linfocitos T citotóxicos (Hatfield et al., 2014) [141].

El principio fue posteriormente desarrollado considerando todo el eje hipoxia–adenosina. Las evidencias recopiladas por Steingold y Hatfield describen, de hecho, la hipoxia, HIF-1α, CD39/CD73, la adenosina y el receptor A2A como componentes funcionalmente vinculados de una barrera inmunosupresora. CD39 y CD73 controlan la generación extracelular de la adenosina, mientras que la corrección de la hipoxia puede reducir HIF-1α, la adenosina y diversos elementos de la misma vía (Steingold y Hatfield, 2020) [142].

En el mismo año, otros investigadores propusieron interpretar la hipoxia y la señalización adenosinérgica como extremos diferentes del mismo circuito: la hipoxia y HIF-1α ocupan la parte más inicial, mientras que la adenosina y sus receptores representan la parte final. La inversión experimental de la hipoxia mediante hiperoxia respiratoria debilita diversas fases del eje y hace que el microambiente sea más permisivo a la respuesta inmunitaria (Halpin-Veszeleiova y Hatfield, 2020) [143].

Enfoques experimentales más recientes han intentado superar uno de los problemas de los tumores sólidos: llevar oxígeno al interior de una vascularización irregular y desorganizada. Una mezcla estable de compuestos químicos de síntesis formados exclusivamente por átomos de carbono y flúor, asociada a hiperoxia respiratoria, ha reducido la hipoxia del microambiente y debilitado el eje HIF-1α–adenosina. Paralelamente, aumentaban la infiltración intratumoral y la actividad de las células T y NK (Halpin-Veszeleiova et al., 2025) [144].

Una confirmación adicional proviene de un nanorreactor diseñado para intervenir simultáneamente en la producción y el consumo de oxígeno. Al reducir la hipoxia, este sistema determinaba una disminución significativa de HIF-1α, CD39 y CD73; en las células analizadas, CD39 y CD73 disminuían respectivamente un 50,7% y un 31,5%. El metabolismo del ATP extracelular se ralentizaba y se reducía la formación de adenosina (Gu et al., 2024) [145].

En conjunto, emerge, por tanto, una relación coherente: el microambiente tumoral hipóxico estabiliza HIF-1α y favorece la activación de una red que comprende CD39 y, sobre todo, CD73, desplazando progresivamente el metabolismo de los nucleótidos extracelulares del ATP hacia la adenosina. Incluso señales independientes de la hipoxia, a través de mTOR, pueden converger en HIF-1α y alimentar el mismo sistema. El experimento opuesto completa el cuadro: cuando la hipoxia se atenúa, HIF-1α disminuye, CD39/CD73 se reducen y la acumulación de adenosina se limita.

En este punto, sin embargo, queda la pregunta más importante: ¿por qué la adenosina representa una ventaja para el tumor? Haber comprendido cómo se produce no nos dice todavía completamente qué sucede con las células inmunitarias cuando se sumergen en un microambiente rico en este metabolito. Es precisamente este el paso que abordaremos a continuación, analizando CD73, adenosina y evasión inmunitaria.

Para comprender a fondo cómo un tumor logra eludir la vigilancia del sistema inmunitario, es necesario abandonar por un momento la idea de que la evasión inmunitaria depende únicamente de una incapacidad de las células de defensa para reconocer la neoplasia. En muchos tumores, las células inmunitarias llegan efectivamente al tejido, reconocen señales de peligro y, al menos inicialmente, poseen las herramientas necesarias para reaccionar. El problema es que el microambiente tumoral puede transformarse progresivamente en un lugar donde estas células son frenadas, debilitadas metabólicamente y silenciadas funcionalmente. En este proceso, la adenosina extracelular representa uno de los mediadores más importantes. En condiciones de estrés, daño celular e hipoxia, el ATP se libera en el espacio extracelular; allí, CD39 promueve su degradación hasta AMP, mientras que CD73 completa el paso transformando el AMP en adenosina. Se produce así una especie de cambio en el significado biológico de la señal: una molécula extracelular potencialmente capaz de sostener señales inflamatorias e inmunoestimulantes se convierte progresivamente en un metabolito dotado de potentes propiedades inmunosupresoras (Kaplinsky et al., 2024) [146].

La adenosina no representa, por tanto, simplemente un producto terminal del metabolismo de los nucleótidos, sino que puede convertirse en una verdadera herramienta a través de la cual el tumor modifica el comportamiento de las células que lo rodean. En el microambiente tumoral, puede alcanzar concentraciones elevadas y actuar a través de receptores específicos expresados en las células inmunitarias, en particular A2A y A2B. El resultado no afecta a una sola población celular: se ven involucrados linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺, células natural killer, células dendríticas, células T reguladoras, macrófagos asociados al tumor y células supresoras de origen mieloide. La adenosina termina así funcionando como una señal ambiental capaz de comunicar a las defensas inmunitarias que ese territorio debe ser tolerado en lugar de atacado (Xing et al., 2023) [147].

Este efecto se vuelve particularmente evidente al observar los linfocitos T, una de las principales armas de la inmunidad antitumoral. La célula T puede estar presente en el tumor e incluso puede reconocer lo que debería atacar, pero las señales necesarias para transformar ese reconocimiento en una respuesta eficaz se ven debilitadas. De hecho, en presencia de adenosina, disminuyen la diferenciación efectora, la proliferación, la adhesión, la migración y la citotoxicidad, y se reduce la producción de mediadores fundamentales. Paralelamente, el mismo entorno favorece la diferenciación y la actividad de las células T reguladoras, desplazando aún más el equilibrio de la respuesta antitumoral hacia la tolerancia (Vigano et al., 2019) [148].

Un ejemplo particularmente claro de este mecanismo proviene del carcinoma gástrico. En muestras tumorales humanas se observó una mayor infiltración de células T reguladoras FoxP3+ y una mayor presencia de células T CD8⁺, pero la abundancia de las Treg resultaba asociada al estadio de la enfermedad y a la presencia de metástasis. Los experimentos funcionales mostraron un paso aún más importante: las Treg aisladas de los pacientes eran capaces de utilizar CD39 y CD73 para degradar el ATP extracelular y generar adenosina. Cuando estas células se colocaban junto a los linfocitos T CD8⁺, favorecían su apoptosis, limitaban su proliferación y reducían su actividad. Al bloquear los receptores de la adenosina, una parte significativa de esta supresión se atenuaba (Shi et al., 2019) [149].

Este dato es fundamental porque permite seguir experimentalmente casi toda la secuencia: ATP extracelular, actividad de CD39 y CD73, formación de adenosina, aumento de las Treg y pérdida progresiva de la eficiencia de la célula T CD8⁺. En otras palabras, la evasión inmunitaria puede ser, al menos en parte, construida metabólicamente. La célula tumoral no tiene necesariamente que volverse invisible: puede hacer menos eficiente a quien debería eliminarla.

Las células T reguladoras, además, ocupan una posición particularmente interesante en este circuito porque pueden ser simultáneamente productoras y beneficiarias del ambiente adenosinérgico. La coexpresión de CD39 y CD73 les permite contribuir a la producción local de adenosina, mientras que la estimulación del receptor A2A puede favorecer aún más su función supresora y su reclutamiento en el tumor. Se crea así un mecanismo potencialmente autorreforzante: mientras las células efectoras son frenadas, aquellas dedicadas a la regulación inmunitaria son sostenidas (Xing et al., 2023) [147].

El fenómeno, sin embargo, no se limita a las Treg. Un paso particularmente significativo emerge de los estudios sobre el carcinoma ovárico, en los cuales se demostró que las mismas células neoplásicas pueden poseer un eficiente aparato para producir adenosina. CD39 fue detectado en 29 de las 36 muestras tumorales analizadas y CD73 en 31 de los 34 carcinomas; en los cultivos celulares tumorales, ambas ectonucleotidasas resultaban funcionalmente activas. Aún más interesante, las células de carcinoma ovárico mostraban una capacidad de consumir ATP extracelular y generar adenosina superior a la de las Treg activadas (Häusler et al., 2011) [150].

Esto cambia profundamente la perspectiva. No son solo las células inmunorreguladoras reclutadas por el tumor las que construyen el ambiente inmunosupresor: la misma célula neoplásica puede participar directamente en su realización. Es como si el tumor fuera capaz de construir a su alrededor un escudo metabólico. Y que este escudo tenga un significado funcional se sugiere por el hecho de que el silenciamiento o la inhibición de CD39 y CD73 aumentaban la proliferación de las células T CD4⁺ (un tipo de glóbulos blancos que coordinan las defensas inmunitarias), la activación de las células T citotóxicas y la capacidad de las células NK para eliminar las células tumorales. Resultados análogos se obtenían bloqueando el gen A2A que produce el receptor de la adenosina, vinculando así la producción tumoral de adenosina a la supresión efectiva de las células inmunitarias (Häusler et al., 2011) [150].

La comprometida respuesta inmunitaria, de hecho, no termina con los linfocitos T. La adenosina puede reducir también la maduración, la migración y la actividad citotóxica de las células natural killer y comprometer la capacidad de las células dendríticas (células del sistema inmunitario que reconocen y capturan sustancias extrañas, como virus y bacterias) para sostener una respuesta inmunitaria eficaz. Simultáneamente, puede favorecer fenotipos dendríticos más tolerogénicos y sostener poblaciones inmunosupresoras tales como Treg, células supresoras de origen mieloide y macrófagos asociados al tumor (Xing et al., 2023) [147]. El resultado global es, por tanto, más profundo que la simple inhibición de una sola célula: el ecosistema inmunitario completo es reorganizado progresivamente.

Esta red aparece particularmente evidente también en el carcinoma pulmonar de células no pequeñas. CD73 es expresado no solo por las células neoplásicas, sino por diferentes poblaciones inmunitarias y estromales. La adenosina generada localmente puede suprimir células T CD4⁺ y CD8⁺ e interferir con las células dendríticas; paralelamente, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales participan a su vez en la red adenosinérgica, contribuyendo respectivamente a la inmunosupresión, a la componente estromal y a los procesos angiogénicos (Saigí et al., 2023) [151]. De este modo, CD73 no debe ser imaginado como un interruptor presente exclusivamente en la superficie de la célula tumoral, sino como uno de los nodos de una red metabólica distribuida entre múltiples componentes del microambiente.

El mismo principio emerge en el adenocarcinoma ductal pancreático, donde el eje CD39-CD73-adenosina involucra simultáneamente células inmunitarias, fibroblastos asociados al cáncer y células neoplásicas. A2A y A2B contribuyen al compromiso de las células T CD8⁺ y de las NK y al apoyo de poblaciones inmunorreguladoras; los fibroblastos asociados al tumor pueden expresar CD39 y CD73 y contribuir directamente a la producción local de adenosina (Liu et al., 2025) [152]. La vía adenosinérgica asume así las características de un circuito multicelular en el cual el compartimento tumoral, estromal e inmunitario cooperan, aunque con modalidades diferentes, en la construcción de un ambiente menos favorable para la vigilancia inmunitaria.

Particularmente interesante es observar que este mecanismo podría volverse relevante ya en las fases precoces de la transformación neoplásica. En un modelo murino genéticamente modificado caracterizado por el desarrollo espontáneo de lesiones pancreáticas intraepiteliales, la inhibición de CD73 redujo la pancreatitis, las neoplasias precoces y avanzadas. Simultáneamente, el microambiente inmunitario cambió: aumentaron los macrófagos M1, mientras que disminuyeron los M2, y aumentó la infiltración de linfocitos T CD4⁺, T CD8⁺ y células B maduras (células del sistema inmunitario que han completado su desarrollo y están listas para reconocer sustancias extrañas específicas) (Strickland et al., 2024) [153].

El concepto de “punto de control metabólico” (checkpoint metabólico) se vuelve aún más evidente al observar las neoplasias hematológicas. En este contexto, CD39 y CD73 participan en la transformación del ATP extracelular en adenosina y la consiguiente activación de la señalización adenosinérgica interfiere con importantes factores involucrados en la activación de las células T. Las células T CD8⁺ que expresan CD39 pueden presentar características de agotamiento inmunológico, con menor producción de proteínas específicas que permiten a las células del sistema inmunitario comunicarse entre sí y mayor expresión de moléculas coinhibidoras (Jiang et al., 2023) [154].

Sin embargo, el equilibrio entre ATP extracelular y adenosina puede sostener señales tanto proinflamatorias como inmunoestimulantes, mientras que su degradación a través de CD39 y CD73 desplaza el ambiente hacia la acumulación de adenosina y la inmunosupresión. No obstante, el ATP extracelular no posee exclusivamente propiedades antitumorales y, a través de diferentes receptores, puede en determinados contextos participar también en la proliferación, invasión y metástasis (Kaplinsky et al., 2024) [146]. La fisiología tumoral, una vez más, no funciona a través de simples interruptores encendidos o apagados, sino a través de equilibrios dinámicos.

En conjunto, lo que emerge es un progresivo vuelco del significado metabólico del ambiente extracelular. El daño y el estrés pueden liberar ATP; CD39 y CD73 lo transforman progresivamente hasta la producción de adenosina; la adenosina encuentra sus propios receptores en las células inmunitarias y modifica su comportamiento. Por una parte, disminuyen la proliferación, la producción de citoquinas y la capacidad citotóxica de las células efectoras; por otra, se sostienen poblaciones y programas celulares con características inmunorreguladoras. La adenosina se convierte así en un punto de conexión entre el metabolismo alterado del tumor y la evasión inmunitaria. La creciente relevancia de este eje está atestiguada también por un metaanálisis bibliométrico de 1721 publicaciones, en el cual la inmunoterapia, la inmunosupresión, las células T, las Treg, los puntos de control inmunitario (checkpoints) y la infiltración inmunitaria emergen entre los principales núcleos de la investigación contemporánea sobre CD39-CD73 (Huang et al., 2024) [155].

La prueba más interesante de la relevancia biológica de esta vía deriva del intento experimental de interrumpirla. En los modelos preclínicos, el bloqueo de CD73 puede reducir el crecimiento tumoral y las metástasis y aumentar la acumulación intratumoral de células T CD8⁺, mientras que el antagonismo de los receptores A2A y A2B puede favorecer una mayor presencia de células inmunitarias efectoras (Vigano et al., 2019) [148].

Incluso una revisión de 2024 destaca cómo las enzimas CD39 y CD73 favorecen la capacidad de los tumores para escapar de las defensas inmunitarias. Estas enzimas transforman el ATP en adenosina y su acumulación contribuye, por tanto, a crear un ambiente favorable para el crecimiento tumoral. CD39 podría además ayudar a predecir la respuesta a la inmunoterapia. Bloquear CD39 y CD73 representa una posible estrategia terapéutica, actualmente estudiada a través de fármacos experimentales, incluso en combinación con otras inmunoterapias (Kaplinsky et al., 2024) [146].

La evasión inmunitaria tumoral no aparece, por tanto, como el resultado de una única señal, sino como la consecuencia de una red en la cual el metabolismo, la hipoxia, las células neoplásicas, el estroma y el sistema inmunitario comunican continuamente. Dentro de esta red, CD73 ocupa una posición estratégica porque participa en la transformación del AMP en adenosina y, por tanto, en la construcción de un ambiente capaz de frenar a las células que deberían eliminar el tumor. La adenosina, a su vez, no se limita a apagar una sola respuesta: puede debilitar simultáneamente múltiples brazos de la inmunidad antitumoral y reforzar aquellos dedicados a la regulación (Xing et al., 2023) [147].

Se delinea así un principio fundamental: para sobrevivir, una neoplasia no debe necesariamente escapar completamente de la mirada del sistema inmunitario. Puede también modificar el ambiente en el cual ese sistema inmunitario está obligado a operar. A través de CD39, CD73 y la acumulación de adenosina, una señal metabólica puede transformarse en una señal inmunológica; y lo que inicialmente era un territorio marcado por daño celular y liberación de ATP puede convertirse progresivamente en un ambiente en el cual la respuesta antitumoral es contenida. Es precisamente en esta transformación donde el metabolismo y la evasión inmunitaria terminan por convertirse en dos caras del mismo proceso.

Sobre la base de lo descrito, hemos visto cómo la adenosina puede contribuir a la evasión inmunitaria debilitando directamente las células T, las células NK y otros componentes de la respuesta antitumoral. Sin embargo, existe un segundo efecto, igualmente importante: la adenosina no se limita a apagar las células que deberían atacar el tumor, sino que puede modificar activamente el comportamiento de los macrófagos presentes en el microambiente. Estas células poseen, de hecho, una notable plasticidad y pueden asumir estados funcionales diferentes en relación con las señales metabólicas, inflamatorias y tisulares a las que están expuestas. La distinción tradicional entre macrófagos M1 y M2 sigue siendo útil para describir los extremos de este espectro, pero no debe interpretarse como una clasificación rígida. La adenosina representa precisamente una de las señales capaces de orientar a los macrófagos hacia características antiinflamatorias, proangiogénicas e inmunorreguladoras que, en el contexto tumoral, pueden volverse favorables para la progresión de la neoplasia.

Este paso es fundamental porque impide considerar a los “M2” como una identidad celular única. El macrófago puede alcanzar funciones protumorales a través de programas moleculares diferentes. En el caso de la adenosina, el aumento de IL-10 (moléculas producidas principalmente por las células del sistema inmunitario, con función antiinflamatoria) y VEGF es particularmente significativo: la primera contribuye a reducir el tono inflamatorio y la actividad inmunitaria, mientras que el segundo favorece la angiogénesis y la adaptación del tejido. Por lo tanto, la adenosina puede transformar una célula nacida para reaccionar ante el daño en una célula que participa en la fase de resolución y reparación; en el tumor, sin embargo, un programa fisiológicamente útil para la curación puede ser aprovechado para proteger y vascularizar el tejido neoplásico.

El receptor A2A representa uno de los principales mediadores de esta respuesta. Una evidencia mecanística proviene de un modelo de hipoperfusión cerebral crónica, en el cual la activación de A2AR en condiciones de hipoxia y baja disponibilidad de glucosa favorecía en los macrófagos un fenotipo M2, aumentando la IL-10 y reduciendo el TNF-α y la IL-1β (dos moléculas producidas principalmente por las células inmunitarias, que actúan como mensajeros químicos que activan y regulan la inflamación). Cuando el receptor nuclear era silenciado, el aumento de IL-10 y la polarización M2 se atenuaban (Mou et al., 2022) [156]. Aunque no se trata de un modelo tumoral, este estudio muestra que la señal A2A puede alcanzar directamente un programa transcripcional asociado a características antiinflamatorias a través del receptor.

En el tumor, esta relación se vuelve particularmente evidente cuando se observa la distribución espacial de la adenosina. En el adenocarcinoma ductal pancreático, algunos investigadores han mostrado que la adenosina extracelular no está distribuida uniformemente en la masa neoplásica. Las concentraciones mayores se encuentran sobre todo en las regiones hipóxicas, justo donde se acumulan las células mieloides. Los macrófagos M2 muestran niveles elevados del gen humano que produce el receptor de adenosina A2A, particularmente marcados en los tumores resistentes a las terapias inmunoncológicas. Cuando la producción de adenosina a través de CD73 y su señalización a través de Adora2a (son genes que producen los receptores A2A de la adenosina) se bloquean simultáneamente, disminuyen los macrófagos M2 y las Treg, y se reducen el crecimiento tumoral y las metástasis (Graziano et al., 2023) [157].

Estos resultados permiten conectar en una única secuencia muchos de los mecanismos descritos en los párrafos anteriores. El crecimiento tumoral produce regiones escasamente oxigenadas; la hipoxia aumenta HIF-1α y favorece el sistema CD39/CD73; este sistema aumenta la adenosina; la adenosina encuentra macrófagos ricos en receptores A2A y contribuye a sostener sus características M2. Por lo tanto, ya no tenemos una simple sucesión de eventos independientes, sino una red en la cual la hipoxia, el metabolismo purinérgico (sistema de comunicación entre células que utiliza moléculas como ATP y adenosina) y la polarización mieloide se refuerzan recíprocamente.

Un ejemplo igualmente claro proviene de la leucemia linfática crónica. En los ganglios linfáticos de los pacientes se ha observado una marcada activación de HIF-1α, asociada a una mayor producción de adenosina. En condiciones hipóxicas, los monocitos (células del sistema inmunitario presentes en la sangre) son dirigidos hacia macrófagos con características M2, aumentando la producción de IL-6. Simultáneamente, estos macrófagos adquieren una mayor expresión de CD73 y capacidad de generar adenosina, mientras aumenta A2A en las diversas poblaciones celulares del nicho. El antagonismo de A2A atenúa el fenotipo macrofágico inducido por la hipoxia y recupera parte de las funciones inmunitarias comprometidas (Serra et al., 2016) [158].

Aquí aparece un elemento aún más interesante: el macrófago no es simplemente el blanco de la adenosina, sino que puede convertirse también en una fuente de la misma. En condiciones hipóxicas adquiere CD73, aumenta la generación de adenosina y, simultáneamente, expresa más el receptor a través del cual responde a esa misma molécula. Se crea así la posibilidad de un circuito autocrino y paracrino (en el circuito autocrino la célula se comunica consigo misma; en el paracrino se comunica con las células circundantes) en el cual el microambiente induce un fenotipo inmunosupresor que, una vez establecido, contribuye a mantener el mismo ambiente.

El carcinoma ovárico ofrece una demostración aún más directa de este mecanismo autoamplificante. Las células tumorales que expresan CD39 y CD73 producen adenosina y favorecen la migración de los monocitos hacia la neoplasia. Una vez reclutados, estos monocitos pueden diferenciarse en macrófagos similares a los TAM con características M2, mostrando mayor IL-10 respecto a IL-12. Los macrófagos así obtenidos expresan a su vez CD39 y CD73 y producen adenosina biológicamente activa a concentraciones comparables a las generadas por las células tumorales (Montalbán del Barrio et al., 2016) [159].

El circuito se convierte entonces en: adenosina tumoral → reclutamiento mieloide → diferenciación TAM/M2 → producción adicional de adenosina. Los macrófagos así reprogramados son, además, capaces de suprimir la proliferación de las células T CD4+. El tumor construye así un sistema en el cual el compartimento mieloide se convierte simultáneamente en consecuencia y amplificador del metabolismo adenosinérgico.

Una evidencia particularmente útil proviene también del proceso inverso. En un modelo murino de neoplasia intraepitelial pancreática, la inhibición de CD73 reduce significativamente la población de macrófagos M2 y aumenta la de M1. A este remodelado inmunitario se acompañan una disminución de la fibrosis y una reducción de la progresión de las PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas) (Strickland et al., 2024) [153]. El resultado asume en este contexto un significado específico: al reducir la capacidad de producir adenosina a través de CD73, cambia concretamente el equilibrio macrofágico del tejido.

La producción de adenosina no depende, además, solo de las células tumorales y los macrófagos. También las células T reguladoras pueden contribuir de manera importante. Algunos investigadores han mostrado que la estabilización de HIF-1α aumenta fuertemente CD73 en las Treg humanas. Cuando CD73 se coexpresa con CD39, estas células adquieren todo el aparato enzimático necesario para convertir ATP extracelular en adenosina. Las Treg metabólicamente reprogramadas muestran así una capacidad supresora particularmente elevada (Jarvis et al., 2021) [160].

Este dato añade un nivel adicional a la red. En el microambiente tumoral hipóxico, HIF-1α puede favorecer simultáneamente CD73 en las células inmunorreguladoras y la producción de adenosina; la adenosina puede entonces actuar sobre los macrófagos y sostener estados M2, mientras que las Treg y los TAM cooperan en reducir aún más la inmunidad antitumoral. La revisión sobre el metabolismo de las Treg refuerza precisamente esta conexión entre hipoxia, HIF-1α, lactato y adenosina, describiendo a las células reguladoras como poblaciones metabólicamente adaptables capaces de mantener su actividad inmunosupresora incluso en un TME pobre en oxígeno y nutrientes (Mortezaee, 2026) [161].

Se llega así a una visión muy diferente de aquella con la que comenzamos. El macrófago M2 no está simplemente “presente” en el tumor: puede ser construido progresivamente por el microambiente. La hipoxia modifica HIF-1α; HIF-1α favorece CD73 y la adenosina; la adenosina actúa sobre los receptores A2A y A2B del compartimento mieloide; los macrófagos reducen los programas inflamatorios y aumentan IL-10, VEGF y otras características asociadas a fenotipos inmunorreguladores y protumorales. Una vez reprogramados, estos mismos macrófagos pueden producir más adenosina y amplificar el circuito. Varias veces en este capítulo hemos introducido el factor de crecimiento vascular VEGF, que, como veremos en el próximo párrafo, representa también un importante efector aguas abajo de la cascada PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α.

A medida que una masa tumoral crece, su necesidad de oxígeno y nutrientes aumenta rápidamente. Sin embargo, la vascularización preexistente no siempre logra sostener esta expansión y, dentro del tumor, se forman áreas hipóxicas. Como hemos visto, la hipoxia determina la estabilización de HIF-1α, que modifica el programa transcripcional de la célula permitiéndole adaptarse a condiciones ambientales desfavorables. Una de las consecuencias más importantes de esta respuesta es el aumento de la expresión de los factores pertenecientes a la familia VEGF, en particular VEGFA, uno de los principales reguladores de la angiogénesis tumoral (el proceso a través del cual un tumor estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos). En términos intuitivos, la célula neoplásica que se encuentra en carencia de oxígeno no se limita, por tanto, a modificar su propio metabolismo: a través de HIF-1α puede enviar una verdadera "señal de solicitud" al compartimento vascular circundante, estimulando la formación de nuevos vasos sanguíneos. Este proceso puede parecer inicialmente ventajoso porque busca restablecer el aporte de oxígeno, pero en el contexto neoplásico termina proporcionando a la masa tumoral nuevos recursos con los que sostener el crecimiento, la supervivencia y la difusión.

Un ejemplo particularmente claro de esta conexión proviene del carcinoma hepatocelular. Algunos investigadores han identificado un mecanismo en el cual la pérdida de una enzima específica determina la acumulación del metabolito succinilacetona (un subproducto químico muy tóxico): este último favorece la estabilización de HIF-1α y aumenta la expresión de VEGFA. Paralelamente, aumentan la proliferación, la migración y la capacidad angiogénica de las células endoteliales. En las muestras clínicas de carcinoma hepatocelular, los autores han observado además una relación inversa entre la enzima y HIF-1α (Luo et al., 2023) [162].

La relación entre HIF-1α y VEGF no depende, sin embargo, exclusivamente de la hipoxia o de los metabolitos. También las vías proliferativas descritas en los párrafos anteriores pueden converger en este eje. En el osteosarcoma, la sobreexpresión de un gen activa de hecho la cascada PI3K/AKT/mTOR, aumentando posteriormente HIF-1α y VEGF. Este fenómeno se acompaña del mantenimiento de características similares a las de las células madre tumorales, mayor capacidad de formar esferoides (pequeños grupos de células cultivadas en laboratorio que se organizan en estructuras tridimensionales), migración, invasión, quimiorresistencia y metástasis pulmonares. Cuando PI3K o HIF-1α son inhibidos, los efectos oncogénicos de la sobreexpresión del gen involucrado se anulan sustancialmente (Wang et al., 2026) [163]. El dato refuerza la idea de que VEGF no es simplemente una respuesta pasiva a la carencia de oxígeno, sino que puede representar el extremo de una red de señalización que parte de vías oncogénicas previas.

Una confirmación experimental del mismo principio proviene del carcinoma hepatocelular. El derivado de la epigalocatequina galato (principio natural del té verde) redujo la proliferación tumoral, la densidad de los microvasos y el crecimiento de los xenoinjertos. Estos efectos estaban asociados a una disminución de la vía PI3K/AKT/mTOR y, paralelamente, a una reducción de HIF-1α y VEGF tanto a nivel transcripcional como proteico (Liao et al., 2020) [164]. La importancia de este experimento no consiste tanto en el compuesto utilizado, sino en la observación de que la interferencia con las vías proliferativas previas se acompaña de la reducción del eje HIF-1α/VEGF y de una menor formación vascular tumoral.

Un fenómeno análogo ha sido observado en el carcinoma mamario. El equinacósido (un principio activo de origen vegetal) redujo la expresión de PI3K, AKT, HIF-1α y VEGFA en las células MCF-7 (células tumorales humanas, derivadas de un carcinoma de mama) y en los modelos animales, acompañándose de menor proliferación, mayor apoptosis y reducción del crecimiento tumoral (Liang et al., 2024) [165]. También en este caso la cascada parece continua: la reducción de las señales de crecimiento previas se refleja en la respuesta hipóxica y, finalmente, en la disponibilidad del principal estímulo angiogénico.

El eje HIF-1α/VEGF asume particular importancia también en la metástasis. En el carcinoma cervical, un gen específico resulta más expresado en las pacientes con metástasis linfonodales. Su sobreexpresión aumenta la migración y la invasión de las células tumorales, induce la transición epitelio-mesenquimal y aumenta simultáneamente HIF-1α y VEGFA a nivel de ARNm y proteína. Por el contrario, el silenciamiento del gen involucrado reduce la capacidad migratoria e invasiva (Peng et al., 2024) [166]. Estos resultados sugieren que la activación del eje HIF-1α/VEGFA pueda insertarse en un programa más amplio a través del cual la célula tumoral adquiere simultáneamente capacidad invasiva y soporte vascular.

En el melanoma, la misma relación ha sido observada estudiando el efecto de la luteolina (un flavonoide, una sustancia natural perteneciente a la familia de los polifenoles). A concentraciones no significativamente citotóxicas, el compuesto reducía la migración, la invasión, la adhesión y la formación de estructuras tubulares por parte de las células endoteliales. Al mismo tiempo disminuían AKT, HIF-1α y VEGF-A (Li et al., 2019) [167]. También en este modelo, la angiogénesis y la invasividad no parecen, por tanto, procesos independientes, sino partes de una misma respuesta molecular coordinada.

El carcinoma hepatocelular ofrece una confirmación adicional. El tratamiento experimental con sulfuro de arsénico reducía HIF-1α y VEGF, disminuía la secreción de VEGF y comprometía la capacidad de las células tumorales para inducir la formación de estructuras vasculares. Simultáneamente se observaba una reducción de la migración y la invasión y una modificación de los marcadores de la EMT (Lu et al., 2023) [168]. El dato apoya, por tanto, la existencia de una relación funcional entre HIF-1α, VEGF, angiogénesis y comportamiento metastásico.

En el glioblastoma, finalmente, la relación entre HIF-1α y VEGFA se inserta directamente en el diálogo entre células tumorales y microambiente. Un gen específico aumenta la proliferación, la migración, la invasión y la capacidad angiogénica a través del eje HIF-1α/VEGFA. Las células de glioblastoma liberan además exosomas capaces de modificar los astrocitos circundantes, induciendo en ellos una mayor expresión de HIF-1α y VEGFA y contribuyendo a la transmisión de la resistencia al fármaco quimioterapéutico. La reducción del fármaco disminuye la activación del eje HIF-1α/VEGFA tanto en las células tumorales como en el microambiente (Shen et al., 2025) [169]. Este estudio muestra, por tanto, que VEGF no debe ser considerado solamente como el producto de una sola célula hipóxica: puede convertirse en parte de una red de comunicación que involucra a las células estromales y contribuye a la resistencia terapéutica.

En conjunto, estas evidencias muestran cómo el eje HIF-1α/VEGF representa uno de los principales instrumentos a través de los cuales la célula tumoral traduce la carencia de oxígeno y las señales oncogénicas en una respuesta capaz de modificar activamente su propio entorno. Al estabilizar HIF-1α, la célula aumenta la expresión de factores VEGF estimulando la angiogénesis. De este modo, el tumor no se limita a adaptarse a un ambiente pobre en oxígeno, sino que intenta remodelarlo a su favor. Esta respuesta se entrelaza además con la EMT, la invasión, la capacidad de células madre y la resistencia terapéutica, mostrando una vez más cómo el metabolismo, la señalización y el microambiente constituyen aspectos inseparables de la progresión neoplásica.