Le dialogue entre métabolisme et inflammation

Comme nous l'avons souligné dans les chapitres précédents, un nombre croissant de preuves scientifiques a progressivement remis en question le paradigme selon lequel l'hyperinsulinémie représenterait exclusivement une réponse compensatoire à l'insulinorésistance ; de la même manière, l'hyperinsulinémie, comme nous le verrons avec les preuves scientifiques suivantes, peut également devenir le moteur de l'activation et du maintien de l'inflammation chronique.

En effet, une revue large et systématique publiée en 2021 a contribué de manière décisive à ce changement de perspective. En analysant les données expérimentales et cliniques, il apparaît que, dans les phases initiales de l'obésité et du diabète de type 2, l'hyperinsulinémie précède souvent à la fois l'hyperglycémie et l'insulinorésistance avérée. Dans ce contexte, l'excès d'insuline n'agit pas comme un signal neutre, mais comme un puissant modulateur de la signalisation cellulaire, capable de promouvoir l'inflammation chronique, le dysfonctionnement métabolique, l'accélération des processus de vieillissement et l'augmentation du risque oncologique (Zhang et al., 2021) [1].

À l'appui de cette vision, des études expérimentales isolant l'effet de l'insuline de l'excès calorique fournissent des preuves particulièrement robustes. Dans une étude de 2018, l'hyperinsulinémie chronique a été induite chez des modèles murins (animaux de laboratoire, principalement des souris, utilisés dans les études scientifiques) par perfusion continue d'insuline, en l'absence d'augmentation de l'apport énergétique. Dans ces conditions, l'hyperinsulinémie s'est révélée suffisante pour induire une inflammation du tissu adipeux, caractérisée par une augmentation des populations immunitaires pro-inflammatoires, par un déséquilibre entre les macrophages M1 et M2 (cellules du système immunitaire) et par une dépôt marqué de matrice extracellulaire. À l'inverse, la réduction partielle de l'insuline circulante, même en présence d'obésité, atténuait l'inflammation et améliorait la sensibilité à l'insuline, identifiant l'hyperinsulinémie comme un facteur causal direct de l'inflammation métabolique (Kumar et al., 2018) [2].

Le rôle pathogénique de l'hyperinsulinémie émerge également avec clarté en dehors des tissus métaboliquement classiques. En 2022, il a été démontré que l'hyperinsulinémie associée à une insulinorésistance favorise l'activation pro-inflammatoire de la microglie, la principale population immunitaire du système nerveux central. Dans des modèles animaux et cellulaires, l'exposition chronique à l'insuline induit des altérations du métabolisme énergétique microglial, des dysfonctionnements mitochondriaux (structures cellulaires qui produisent l'énergie nécessaire à la cellule) et une polarisation vers un phénotype pro-inflammatoire. Ces changements sont étroitement associés au développement de la neuro-inflammation et à des déficits cognitifs, suggérant un lien pathogénique direct entre le diabète de type 2 et les maladies neurodégénératives (Yang et al., 2022) [3].

Une confirmation supplémentaire de ce modèle émerge d'une revue publiée en 2022, qui analyse de manière critique les interactions entre hyperinsulinémie, inflammation et dysfonctionnement métabolique. Dans ce contexte, les macrophages sont identifiés comme un nœud central d'intégration entre les signaux métaboliques et immunitaires. Les macrophages expriment des récepteurs à l'insuline et répondent directement à sa signalisation ; cependant, l'exposition chronique à des concentrations élevées d'insuline compromet la fonction régulatrice physiologique, favorisant la perte des signaux anti-inflammatoires et le renforcement des réponses pro-inflammatoires. Ce déséquilibre contribue à la formation de cercles vicieux immuno-métaboliques qui soutiennent et amplifient la progression des maladies métaboliques (Püschel et al., 2022) [4].

Dans l'ensemble, ces études convergent vers un point fondamental : l'hyperinsulinémie chronique émerge comme un déterminant pathogénique actif, capable de déclencher et de soutenir des processus inflammatoires systémiques et tissulaires. L'inflammation n'apparaît donc pas comme un événement secondaire ou consécutif, mais comme une conséquence cohérente d'une signalisation insulinique aberrante et non physiologique. Ce cadre conceptuel constitue le préalable nécessaire pour analyser, dans les sections suivantes, les 3 phases par lesquelles l'excès d'insuline est traduit en activation inflammatoire.

Le premier événement est silencieux mais fondamental : l'insuline stimule la cellule à augmenter la production d'acide arachidonique, un acide gras polyinsaturé oméga-6 présent dans les membranes des cellules. Cela se produit par l'activation de SREBP-1c (protéine qui active des gènes impliqués dans la production de graisses par la cellule), qui renforce les enzymes nécessaires à la construction de substrats lipidiques comme les triglycérides et le cholestérol (Matsuzaka et al., 2002) [5]. En d'autres termes, l'hyperinsulinémie ne génère pas encore d'inflammation, mais elle crée les conditions pour qu'elle devienne possible.

Une fois accumulé dans les membranes cellulaires, l'acide arachidonique doit être libéré pour devenir biologiquement actif. C'est ici qu'intervient une deuxième étape décisive : l'insuline active la cascade MAPK (une chaîne de signaux qui transmet des informations à l'intérieur de la cellule), augmente le calcium intracellulaire et met en fonction la cPLA₂α, l'enzyme responsable de la libération de l'acide arachidonique libre (Gijón et al., 2000) [6].

Enfin, l'acide arachidonique libéré est converti en prostaglandine E₂, l'un des médiateurs centraux de l'inflammation chronique, par l'action de la COX2 (enzyme qui contribue à la production de substances impliquées dans l'inflammation) stimulée par l'excès d'insuline, via l'activation de la cascade MAPK. La PGE₂ ne reste pas un simple produit terminal : elle devient un signal actif qui allume le récepteur EP4 (récepteur cellulaire qui reçoit le signal de la prostaglandine E₂ (PGE₂)), réactive l'EGFR (récepteur cellulaire qui, lorsqu'il est activé, stimule des signaux de croissance et de survie de la cellule) et converge à nouveau sur l'axe PI3K–AKT–mTOR, fermant un circuit d'amplification profond entre inflammation et croissance cellulaire (Oshima et al., 2011) [7].

Dans les paragraphes suivants, nous entrerons plus en détail dans chacune des 3 phases décrites ci-dessus afin de mieux faire comprendre tous les passages biologiquement connectés.

L'une des premières réponses cellulaires à la stimulation insulinique chronique est l'activation du facteur de transcription SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1c), qui permet le lancement du programme lipogénique (production de lipides tels que les triglycérides et le cholestérol). Cette étape représente un nœud crucial de conversion du signal insulinique en remodelage lipidique et constitue le premier maillon de la chaîne entre l'hyperinsulinémie et la production de médiateurs lipidiques bioactifs.

Déjà dans des modèles physiologiques, la stimulation insulinique est capable d'augmenter de manière marquée l'expression de SREBP-1c au niveau hépatique, avec un effet qui reste sélectivement conservé (maintenu dans le temps car utile ou important) même dans des conditions d'insulinorésistance. En particulier, il a été démontré que l'activation de SREBP-1c et de la lipogenèse reste intacte, voire renforcée.

D'un point de vue moléculaire, l'activation insulinique de SREBP-1c nécessite l'intégrité de la voie PI3K/AKT et, plus spécifiquement, du complexe mTORC1. L'inhibition pharmacologique de mTORC1 bloque sélectivement l'induction de SREBP-1c par l'insuline, indépendamment d'autres effets métaboliques de l'hormone, démontrant que la lipogenèse représente une branche fonctionnelle de la signalisation insulinique (Li et al., 2010) [8].

Outre la régulation transcriptionnelle, l'insuline contrôle également la protéolyse (le processus de dégradation des protéines par l'organisme) de SREBP-1c, nécessaire à sa translocation dans le noyau et à l'activation des gènes cibles. Il a été établi que ce second niveau de contrôle dépend également de mTORC1. Ce double contrôle – transcriptionnel et post-traductionnel – rend SREBP-1c particulièrement sensible à une stimulation insulinique persistante, comme dans le cas de l'hyperinsulinémie (Owen et al., 2012) [9].

L'importance fonctionnelle de cet axe a été confirmée davantage dans des modèles cellulaires et animaux, dans lesquels l'activation d'AKT favorise la croissance cellulaire et l'accumulation lipidique exclusivement lorsque l'activité de mTORC1 et de SREBP est préservée. Le blocage de SREBP empêche l'augmentation de la synthèse lipidique et limite l'expansion cellulaire, démontrant que la lipogenèse induite par l'insuline ne représente pas un effet accessoire, mais une composante structurelle du programme anabolique insulinique (Porstmann et al., 2008) [10].

Ce mécanisme n'est pas confiné au foie. Des cellules immunitaires comme les monocytes répondent également directement à l'insuline par l'induction de SREBP-1c. Il a été démontré que l'exposition à l'insuline augmente l'expression de SREBP-1c et des principales désaturases des acides gras (enzymes fondamentales dans le métabolisme des lipides), suggérant que l'insuline peut moduler directement la composition lipidique cellulaire et la disponibilité des acides gras polyinsaturés (acide linoléique, DGLA, acide arachidonique), précurseurs de médiateurs inflammatoires, comme nous le verrons par la suite (Arbo et al., 2011) [11].

Dans leur ensemble, ces preuves indiquent que l'activation de SREBP-1c représente une réponse primaire et hautement conservée à la stimulation insulinique. Dans des conditions d'hyperinsulinémie chronique, ce programme lipogénique perd son caractère adaptatif et devient persistant, prédisposant l'environnement cellulaire à une augmentation de la synthèse et de la modification des acides gras, étape essentielle pour les phases ultérieures de la cascade inflammatoire.

La liaison de l’insuline avec son récepteur n’active pas exclusivement la voie PI3K–AKT responsable des effets métaboliques classiques, mais déclenche en parallèle une seconde cascade de signalisation, la voie MAPK-ERK. Cette bifurcation du signal insulinique est un événement physiologique bien documenté et représente une étape clé dans la traduction du signal hormonal en réponses cellulaires non traditionnellement métaboliques.

Après l’activation du récepteur insulinique, la phosphorylation des substrats IRS (ajout de groupes phosphates à IRS qui modifie sa capacité à transmettre le signal insulinique) déclenche donc la cascade séquentielle MAPK-ERK : cette branche de la signalisation insulinique est fonctionnellement distincte de la voie AKT, mais elle est activée de manière coordonnée et temporellement superposée (Arkun, 2016) [18].

L’activation de la voie MAPK-ERK par l’insuline n’est pas un événement accessoire, mais plutôt une étape régulée et nécessaire au contrôle précis de la durée et de l’intensité du signal insulinique. Il a été démontré que les médiateurs de cette cascade participent à des circuits de rétroaction qui modulent l’activation du récepteur insulinique dans la membrane plasmique, contribuant à son activité sur la membrane cellulaire (Choi et al., 2019) [19].

D’un point de vue fonctionnel, la voie MAPK-ERK représente un axe d’intégration entre les signaux nutritionnels, hormonaux et mitogéniques (effets favorisant la multiplication des cellules). Dans des conditions physiologiques, son activation transitoire contribue à l’adaptation métabolique et à la régulation de l’expression génique cellulaire. Cependant, lorsque la stimulation insulinique devient chronique, comme dans l’hyperinsulinémie, l’activation répétée ou prolongée de MAPK-ERK peut prendre une signification qualitativement différente, favorisant des programmes cellulaires associés au stress métabolique et à l’inflammation (Gehart et al., 2010) [20].

Il est important de souligner que cette voie n’agit pas simplement comme un amplificateur du signal insulinique, mais module la sensibilité même de la cellule à l’insuline. Des études in vivo ont démontré qu’une activité adéquate de la cascade MAPK-ERK est nécessaire pour maintenir une réponse insulinique normale, tandis que son altération chronique contribue au développement d’une résistance à l’insuline par le biais de mécanismes de régulation transcriptionnelle et de rétroaction négative (Zhang et al., 2011) [21].

Dans l’ensemble, l’activation de la voie MAPK-ERK représente la première étape de la seconde phase du processus qui, à travers cette cascade, conduit le signal insulinique vers des programmes cellulaires capables de moduler les enzymes, les lipides membranaires et les réponses inflammatoires, créant ainsi le socle moléculaire pour tous les événements ultérieurs.

Une fois que l’insuline a rendu disponible l’acide arachidonique libre par l’activation de la cPLA²α, la cellule entre dans une nouvelle condition biochimique : le substrat lipidique AA est désormais présent dans le cytoplasme et peut être immédiatement dirigé vers la synthèse d’eicosanoïdes. Toutefois, pour que l’acide arachidonique soit effectivement transformé en prostaglandines, une seconde condition fondamentale est nécessaire : l’induction de la COX-2 (enzyme cyclooxygénase-2), principal catalyseur de la biosynthèse de la PGE² (prostaglandine E²).

La COX-2 représente en effet l’étape limitante de la réponse inflammatoire lipidique : dans les conditions basales, son expression est faible ou absente dans la plupart des tissus, mais elle est rapidement induite par des signaux insuliniques via les voies de transduction intracellulaire dépendantes des MAPK.

Il a été démontré que la cascade MAPK est suffisante pour entraîner une augmentation directe de l’expression de la COX-2 et une augmentation parallèle de la production de PGE². L’activation des médiateurs induit la COX-2 de manière totalement dépendante de la phosphorylation de la voie MAPK-ERK, et l’inhibition pharmacologique de cette dernière abolit entièrement tant l’expression de l’enzyme que la synthèse des prostaglandines (Guan et al., 1998) [30].

Ces résultats clarifient un point crucial : la signalisation MAPK-ERK n’agit pas seulement en amont de la libération de l’acide arachidonique, mais elle contrôle également la capacité de la cellule à le transformer en médiateurs inflammatoires par l’induction de la COX-2.

L’importance de la voie MAPK-ERK dans la régulation de la COX-2 a également été confirmée dans des contextes pathologiques caractérisés par une inflammation persistante et des microenvironnements pro-tumoraux. Il a été observé qu’une activation soutenue de la protéine MAPK-ERK stabilise l’ARNm de la COX-2 et en amplifie l’expression, produisant une réponse pro-inflammatoire renforcée et durable (Park et Kwon, 2011) [31].

Dans le contexte spécifique de la signalisation insulinique, ce lien prend une signification directe. Il a été démontré que l’insuline peut activer des cellules immunitaires résidentes, comme la microglie (un type de cellules assurant la principale défense immunitaire active dans le système nerveux central), induisant une augmentation persistante de l’expression de la COX-2. Cette donnée indique que l’insuline ne mobilise pas seulement le substrat lipidique, mais peut également déclencher l’induction de l’appareil enzymatique nécessaire à sa conversion en prostaglandines pro-inflammatoires (Haas et al., 2020) [32].

Au niveau transcriptionnel (régulation durant laquelle se produit la transcription de l’ADN en ARN messager, ARNm), l’expression de la COX-2 est régulée par l’activation des signaux MAPK-ERK. Dans des modèles cellulaires humains, l’inhibition sélective de MAPK-ERK réduit significativement l’induction de la COX-2, confirmant que cette kinase représente l’un des principaux nœuds fonctionnels dans la régulation de l’enzyme (Garcia-Garcia et al., 2012) [33].

Dans l’ensemble, cette première sous-phase de la dernière séquence montre que l’insuline, par l’activation de la voie MAPK-ERK, est capable d’induire la COX-2, créant les conditions enzymatiques nécessaires pour que l’acide arachidonique libéré soit canalisé vers la synthèse de prostaglandine E². De cette manière, le signal insulinique chronique complète la transition d’un état métabolique physiologique vers un état pro-inflammatoire, prédisposant la cellule à la production de médiateurs inflammatoires actifs, comme nous le verrons dans le paragraphe suivant.

Cette phase représente une étape cruciale car elle montre comment un médiateur lipidique inflammatoire tel que la PGE², produit en aval de l'hyperinsulinémie, peut activer des programmes cellulaires de croissance, de survie et d'amplification inflammatoire par le biais d'interactions avec l'EGFR (un récepteur membranaire qui lie le facteur de croissance épidermique).

Une fois synthétisée à partir de l'acide arachidonique via l'axe COX-2, la PGE² n'agit pas simplement comme un produit terminal de l'inflammation, mais devient un véritable signal actif. La PGE² exerce ses effets en se liant à quatre récepteurs (EP1/2/3/4), parmi lesquels le récepteur EP4 émerge comme l'un des principaux médiateurs des réponses prolifératives et inflammatoires.

La liaison de la PGE² à l'EP4 déclenche une cascade intracellulaire complexe, impliquant des mécanismes de transduction capables d'activer le récepteur EGFR. Cet événement, connu sous le nom de transactivation (activation indirecte d'une autre voie de signalisation cellulaire), représente un point d'amplification fondamental dans la biologie de l'inflammation chronique.

Il a été démontré de manière directe que la signalisation PGE²–EP4 est capable d'activer l'EGFR dans les tumeurs gastriques par une augmentation de l'expression de l'EGFR. L'inhibition sélective de l'EP4 supprime complètement cette induction, démontrant que l'EP4 constitue le nœud essentiel du lien entre la PGE² et l'EGFR in vivo (Oshima et al., 2011) [7].

À côté de ce mécanisme indirect, il existe également des formes de transactivation intracellulaire plus rapides. Il a été observé que la PGE² peut induire en quelques minutes la phosphorylation de l'EGFR et l'activation d'AKT. Des inhibiteurs de l'EGFR abolissaient complètement la migration cellulaire induite par la PGE², soulignant que l'activation de l'EGFR représente un événement précoce obligatoire dans la réponse cellulaire à la prostaglandine (Buchanan et al., 2003) [38].

Cet axe est également particulièrement bien caractérisé dans les cellules non tumorales. Dans les myocytes cardiaques (cellules spécialisées qui composent le myocarde), la PGE² induit une hypertrophie cellulaire par un mécanisme dépendant de l'EP4, qui implique la transactivation de l'EGFR. L'antagonisme de l'EP4 ou l'inhibition de l'EGFR abolissent complètement la synthèse protéique induite par la PGE², démontrant une séquence causale EP4 → EGFR (Mendez et LaPointe, 2005) [39].

Au niveau moléculaire, il a été démontré que la stimulation du récepteur EP4 par la PGE² induit la transactivation de l'EGFR. L'interruption de ce complexe réduit radicalement la migration cellulaire et la capacité métastatique, indiquant que l'EP4 n'est pas seulement un récepteur, mais un centre organisateur de la signalisation inflammatoire pro-oncogénique (Buchanan et al., 2006) [40].

Dans leur ensemble, ces preuves indiquent que la PGE² produite en aval de l'hyperinsulinémie ne représente pas un simple médiateur terminal, mais un activateur fonctionnel de l'EP4 capable de transactiver l'EGFR et d'amplifier ainsi le signal AKT et tous les programmes cellulaires pro-inflammatoires et prolifératifs. Cette étape complète la transformation du signal insulinique chronique en un réseau inflammatoire auto-entretenu, qui n'implique plus seulement le métabolisme lipidique, mais aussi la croissance cellulaire, la migration et le remodelage pathologique, à travers la voie de l'insuline PI3K-AKT-mTOR.

Après la liaison de la PGE² au récepteur EP4 et l’activation du récepteur EGFR, la cellule entre dans une phase qualitativement nouvelle : un signal lipidique inflammatoire intracellulaire est transformé en un programme de croissance, de survie et de remodelage métabolique.

L’EGFR représente donc, comme nous l’avons vu, l’un des nœuds d’activation de la voie PI3K–AKT-mTOR, l’axe central de l’action métabolique de l’insuline. De cette manière, l’inflammation dérivée de l’acide arachidonique converge directement sur les mêmes effecteurs moléculaires que l’hyperinsulinémie, établissant un puissant circuit d’amplification.

Comme nous l’avons vu dans le paragraphe précédent, il a été démontré que la PGE², par l’intermédiaire d’EP4, induit une phosphorylation rapide de l’EGFR et, immédiatement en aval, l’activation d’AKT. L’inhibition pharmacologique de l’EGFR abolit complètement l’activation d’AKT induite par la PGE², démontrant que l’EGFR est un passage obligé dans le lien entre la signalisation prostaglandinique et la voie PI3K/AKT (Buchanan et al., 2003) [38].

Cette observation est cruciale : la PGE² n’agit pas seulement comme un médiateur inflammatoire, mais comme un activateur en amont de l’architecture même de la voie que l’insuline utilise physiologiquement.

Une preuve encore plus spécifique a été fournie en démontrant qu’EP4, mais pas EP2, est capable d’activer sélectivement la cascade PI3K/ERK et d’induire des gènes précoces de croissance comme EGR-1 (protéine qui contrôle l’activité de certains gènes). L’inhibition de PI3K élimine complètement la réponse MAPK-ERK, confirmant qu’EP4 est fonctionnellement couplé à la voie PI3K en tant que branche dominante de sa signalisation (Fujino et al., 2003) [41].

Cette propriété distingue EP4 comme un récepteur capable de transformer un signal inflammatoire en une impulsion proliférative PI3K-dépendante.

Dans le cancer du côlon, la stimulation du récepteur EP4 rétablit pleinement la prolifération cellulaire même lorsque la synthèse endogène de PGE² est bloquée par des inhibiteurs de la COX. Cet effet s’avère dépendant de l’activation de la cascade PI3K/ERK, démontrant que la PGE² est suffisante pour activer des voies prolifératives par l’intermédiaire d’EP4 et de PI3K (Pozzi et al., 2004) [42].

En aval d’AKT, comme nous l’avons largement vu précédemment dans le chapitre sur la voie de l’insuline, l’un des effecteurs les plus pertinents est le complexe mTOR, régulateur central de la croissance cellulaire et du métabolisme biosynthétique. Dans des conditions pathologiques, cet axe PI3K/AKT/mTOR constitue l’un des principaux ponts entre l’inflammation chronique et la progression tumorale.

Dans des modèles murins de tumorigenèse intestinale, la délétion sélective d’EP4 dans les cellules myéloïdes (cellules de la moelle osseuse) réduit drastiquement la formation d’adénomes et est associée à une suppression marquée de l’activation de mTOR et MAPK-ERK dans le microenvironnement tumoral. Cette donnée démontre que la signalisation PGE²–EP4 est un moteur en amont de l’activation de mTOR dans des contextes inflammatoires chroniques (Chang et al., 2015) [43].

Une étude de 2020 analyse le rôle de la prostaglandine E2 (PGE2) et de son récepteur EP4 dans la progression tumorale. Dans les tumeurs, l’activité accrue de la COX-2 favorise la production de PGE2, qui, par l’intermédiaire d’EP4, peut activer des voies de signalisation telles que PI3K/AKT et MAPK-ERK, soutenant la prolifération, la migration, l’invasion et les métastases. EP4 contribue également à la résistance aux thérapies et à la suppression de la réponse immunitaire antitumorale. Les auteurs soulignent donc comment le blocage pharmacologique d’EP4 représente une stratégie thérapeutique possible, surtout en association avec la chimiothérapie et l’immunothérapie (Ching et al., 2020) [44].

Dans l’ensemble, cette phase finale clôt la séquence causale initiée par l’hyperinsulinémie et converge finalement sur mTOR, transformant un signal inflammatoire en un programme anabolique et prolifératif auto-entretenu.

Cela représente l’un des mécanismes les plus puissants par lesquels l’hyperinsulinémie peut déclencher l’inflammation chronique et la progression des pathologies métaboliques et dégénératives.

La cellule qui active de manière centrale la réponse inflammatoire que nous venons de voir en détail, étape par étape, en suivant tous les processus de la voie de signalisation, est le macrophage, une « sentinelle » du système immunitaire inné présente dans les tissus. Le macrophage, comme nous le verrons mieux dans le chapitre suivant entièrement consacré au système immunitaire, est une cellule clé de l'inflammation. Dans des conditions normales, il ne s'active qu'en cas de besoin. Cependant, lorsque la voie mTOR est stimulée de manière persistante, le macrophage peut entrer dans un état d'hyperactivation chronique.

Dans le macrophage, mTOR fonctionne comme un véritable « interrupteur métabolique » : il intègre les signaux de disponibilité énergétique et de nutriments pour les traduire en un programme cellulaire plus « agressif », capable de soutenir une réponse inflammatoire intense. En termes pratiques, c'est comme si le macrophage était « mis en condition » de produire plus rapidement de l'énergie et des substrats utiles à la synthèse de cytokines, d'enzymes et de médiateurs de l'inflammation. En résumé, lorsque mTOR reste chroniquement « allumé », le macrophage n'est pas seulement plus actif : il est métaboliquement prédisposé à soutenir une production pro-inflammatoire et, simultanément, il est moins efficace pour éteindre et nettoyer les signaux intracellulaires qui alimentent l'inflammation. (Weichhart et al., 2015) [45]

Le passage décisif, cependant, est ce qui se produit en aval du macrophage hyperactif : une fois la production de cytokines et de chimiokines (petites protéines utilisées par les cellules, surtout celles du système immunitaire, pour communiquer entre elles) augmentée, une cascade d'activation du système immunitaire se déclenche. Les cytokines pro-inflammatoires libérées (comme le TNF-α, l'IL-1β et l'IL-6) induisent dans les tissus une réponse « d'alarme » qui comprend une augmentation de l'expression de molécules d'adhésion endothéliales (protéines fondamentales pour médier l'interaction et la migration des leucocytes du sang vers les tissus pendant l'inflammation). En pratique, l'endothélium (le tissu qui tapisse l'intérieur des vaisseaux sanguins) est rendu plus « adhérent » et permissif au passage des cellules immunitaires : c'est l'une des étapes par lesquelles l'inflammation locale devient un processus organisé, peuplé de cellules effectrices (Zhang et al., 2011) [46].

Simultanément, le macrophage produit des chimiokines qui guident le recrutement d'autres cellules immunitaires innées (monocytes, neutrophiles) et contribuent à maintenir et amplifier le microenvironnement inflammatoire. C'est le moment où la réponse cesse d'être le comportement isolé d'une seule cellule pour devenir un événement étendu à l'ensemble du tissu : plus le macrophage produit de signaux, plus les cellules sont recrutées, plus les médiateurs sont libérés, avec un effet de boucle qui tend à s'auto-entretenir (Duque et Descoteaux, 2014) [47].

Enfin, la transition vers l'immunité adaptative (la deuxième ligne de défense du système immunitaire, qui se développe après le contact avec des agents pathogènes spécifiques) est facilitée lorsque les cellules présentatrices d'antigènes (substance reconnue par le système immunitaire), comme les macrophages, augmentent la production de cytokines capables d'orienter l'activation des lymphocytes T ; dans ce domaine, mTOR est décrit comme un régulateur de la fonction des cellules immunitaires et de leur capacité à stimuler les lymphocytes, agissant comme un pont entre immunométabolisme et réponse lymphocytaire (Sukhbaatar et al., 2016) [48].