Der Dialog zwischen Stoffwechsel und Entzündung

Wie wir in den vorangegangenen Kapiteln aufgezeigt haben, stellt eine wachsende Zahl wissenschaftlicher Erkenntnisse das Paradigma zunehmend in Frage, wonach Hyperinsulinämie ausschließlich eine kompensatorische Reaktion auf eine Insulinresistenz darstellt; ebenso kann die Hyperinsulinämie, wie wir anhand der folgenden wissenschaftlichen Belege sehen werden, auch zum Motor für die Aktivierung und Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen werden.

Tatsächlich wurde im Jahr 2021 eine umfassende und systematische Übersichtsarbeit veröffentlicht, die entscheidend zu diesem Perspektivwechsel beigetragen hat. Bei der Analyse experimenteller und klinischer Daten zeigt sich, dass in den Anfangsstadien von Adipositas und Typ-2-Diabetes die Hyperinsulinämie oft sowohl der Hyperglykämie als auch der manifesten Insulinresistenz vorausgeht. In diesem Kontext fungiert das überschüssige Insulin nicht als neutrales Signal, sondern als potenter Modulator der zellulären Signalübertragung, der in der Lage ist, chronische Entzündungen, Stoffwechselstörungen, die Beschleunigung von Alterungsprozessen und ein erhöhtes onkologisches Risiko zu fördern (Zhang et al., 2021) [1].

Zur Unterstützung dieser Sichtweise liefern experimentelle Studien, die die Wirkung von Insulin vom Kalorienüberschuss isolieren, besonders robuste Beweise. In einer Studie aus dem Jahr 2018 wurde bei Mausmodellen (Labortieren, vor allem Mäusen, die in wissenschaftlichen Studien verwendet werden) durch kontinuierliche Insulininfusion eine chronische Hyperinsulinämie induziert, ohne dass die Energiezufuhr erhöht wurde. Unter diesen Bedingungen erwies sich die Hyperinsulinämie als ausreichend, um eine Entzündung des Fettgewebes auszulösen, die durch eine Zunahme proinflammatorischer Immunpopulationen, ein Ungleichgewicht zwischen M1- und M2-Makrophagen (Zellen des Immunsystems) und eine ausgeprägte Ablagerung extrazellulärer Matrix gekennzeichnet war. Im Gegensatz dazu verringerte die teilweise Reduktion des zirkulierenden Insulins, selbst bei bestehender Adipositas, die Entzündung und verbesserte die Insulinsensitivität, was die Hyperinsulinämie als direkten kausalen Faktor für metabolische Entzündungen identifiziert (Kumar et al., 2018) [2].

Die pathogenetische Rolle der Hyperinsulinämie zeigt sich auch außerhalb der klassischen Stoffwechselgewebe deutlich. Im Jahr 2022 wurde nachgewiesen, dass die mit Insulinresistenz assoziierte Hyperinsulinämie die proinflammatorische Aktivierung der Mikroglia, der wichtigsten Immunpopulation des zentralen Nervensystems, fördert. In Tier- und Zellmodellen führt die chronische Exposition gegenüber Insulin zu Veränderungen des mikroglialen Energiestoffwechsels, mitochondrialen Dysfunktionen (zelluläre Strukturen, die die für die Zelle notwendige Energie produzieren) und einer Polarisierung hin zu einem proinflammatorischen Phänotyp. Diese Veränderungen sind eng mit der Entwicklung von Neuroinflammation und kognitiven Defiziten assoziiert, was auf einen direkten pathogenetischen Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und neurodegenerativen Erkrankungen hindeutet (Yang et al., 2022) [3].

Eine weitere Bestätigung dieses Modells ergibt sich aus einer 2022 veröffentlichten Übersichtsarbeit, die die Wechselwirkungen zwischen Hyperinsulinämie, Entzündung und Stoffwechselstörungen kritisch analysiert. In diesem Zusammenhang werden Makrophagen als zentraler Knotenpunkt für die Integration von Stoffwechsel- und Immunsignalen identifiziert. Makrophagen exprimieren Insulinrezeptoren und reagieren direkt auf dessen Signalübertragung; die chronische Exposition gegenüber hohen Insulinkonzentrationen beeinträchtigt jedoch die physiologische regulatorische Funktion, was den Verlust entzündungshemmender Signale und die Verstärkung proinflammatorischer Reaktionen begünstigt. Dieses Ungleichgewicht trägt zur Bildung immun-metabolischer Teufelskreise bei, die das Fortschreiten von Stoffwechselerkrankungen aufrechterhalten und verstärken (Püschel et al., 2022) [4].

Zusammengenommen konvergieren diese Studien auf einem grundlegenden Punkt: Die chronische Hyperinsulinämie erweist sich als aktive pathogenetische Determinante, die in der Lage ist, systemische und gewebespezifische Entzündungsprozesse auszulösen und aufrechtzuerhalten. Die Entzündung erscheint daher nicht als sekundäres oder nachgelagertes Ereignis, sondern als konsequente Folge einer aberranten und nicht-physiologischen Insulinsignalisierung. Dieser konzeptionelle Rahmen bildet die notwendige Voraussetzung, um in den folgenden Abschnitten die 3 Phasen zu analysieren, durch die überschüssiges Insulin in eine entzündliche Aktivierung übersetzt wird.

Das erste Ereignis ist still, aber grundlegend: Insulin stimuliert die Zelle dazu, die Produktion von Arachidonsäure zu erhöhen, einer mehrfach ungesättigten Omega-6-Fettsäure, die in den Zellmembranen vorhanden ist. Dies geschieht durch die Aktivierung von SREBP-1c (ein Protein, das Gene aktiviert, die an der Produktion von Fetten durch die Zelle beteiligt sind), welches die Enzyme verstärkt, die für den Aufbau lipidischer Substrate wie Triglyzeride und Cholesterin notwendig sind (Matsuzaka et al., 2002) [5]. Mit anderen Worten: Die Hyperinsulinämie erzeugt noch keine Entzündung, schafft aber die Bedingungen dafür, dass sie möglich wird.

Sobald sie sich in den Zellmembranen angesammelt hat, muss die Arachidonsäure freigesetzt werden, um biologisch aktiv zu werden. Hier kommt ein zweiter entscheidender Schritt ins Spiel: Insulin aktiviert die MAPK-Kaskade (eine Signalkette, die Informationen innerhalb der Zelle überträgt), erhöht das intrazelluläre Kalzium und setzt cPLA₂α in Gang, das Enzym, das für die Freisetzung freier Arachidonsäure verantwortlich ist (Gijón et al., 2000) [6].

Schließlich wird die freigesetzte Arachidonsäure durch die Wirkung von COX2 (ein Enzym, das zur Produktion von Substanzen beiträgt, die an Entzündungen beteiligt sind) in Prostaglandin E₂ umgewandelt, einen der zentralen Mediatoren chronischer Entzündungen. COX2 wird durch überschüssiges Insulin über die Aktivierung der MAPK-Kaskade stimuliert. PGE₂ bleibt kein bloßes Endprodukt: Es wird zu einem aktiven Signal, das den EP4-Rezeptor (Zellrezeptor, der das Signal von Prostaglandin E₂ (PGE₂) empfängt) einschaltet, den EGFR (Zellrezeptor, der bei Aktivierung Wachstums- und Überlebenssignale der Zelle stimuliert) reaktiviert und erneut auf der PI3K–AKT–mTOR-Achse konvergiert, wodurch ein tiefer Verstärkungskreislauf zwischen Entzündung und Zellwachstum geschlossen wird (Oshima et al., 2011) [7].

In den folgenden Abschnitten werden wir detaillierter auf jede der oben beschriebenen 3 Phasen eingehen, um alle biologisch miteinander verbundenen Schritte besser verständlich zu machen.

Eine der ersten zellulären Reaktionen auf eine chronische Insulinstimulation ist die Aktivierung des Transkriptionsfaktors SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1c), der den Start des lipogenen Programms (Produktion von Lipiden wie Triglyzeriden und Cholesterin) ermöglicht. Dieser Schritt stellt einen entscheidenden Knotenpunkt für die Umwandlung des Insulinsignals in eine Lipid-Umgestaltung dar und bildet das erste Bindeglied zwischen Hyperinsulinämie und der Produktion bioaktiver Lipidmediatoren.

Bereits in physiologischen Modellen ist die Insulinstimulation in der Lage, die Expression von SREBP-1c in der Leber deutlich zu erhöhen, wobei dieser Effekt auch unter Bedingungen einer Insulinresistenz selektiv konserviert (aufgrund seiner Nützlichkeit oder Bedeutung über die Zeit beibehalten) bleibt. Insbesondere wurde nachgewiesen, dass die Aktivierung von SREBP-1c und der Lipogenese intakt bleibt oder sogar verstärkt wird.

Auf molekularer Ebene erfordert die Insulin-Aktivierung von SREBP-1c die Integrität des PI3K/AKT-Signalwegs und insbesondere des mTORC1-Komplexes. Die pharmakologische Hemmung von mTORC1 blockiert selektiv die Induktion von SREBP-1c durch Insulin, unabhängig von anderen metabolischen Wirkungen des Hormons, was belegt, dass die Lipogenese einen funktionellen Zweig der Insulinsignalisierung darstellt (Li et al., 2010) [8].

Neben der transkriptionellen Regulation kontrolliert Insulin auch die Proteolyse (den Prozess des Proteinabbaus durch den Organismus) von SREBP-1c, die für dessen Translokation in den Zellkern und die Aktivierung der Zielgene erforderlich ist. Es wurde geklärt, dass auch diese zweite Kontrollebene von mTORC1 abhängt. Diese doppelte Kontrolle – transkriptionell und posttranslational – macht SREBP-1c besonders empfindlich gegenüber einer anhaltenden Insulinstimulation, wie sie bei einer Hyperinsulinämie auftritt (Owen et al., 2012) [9].

Die funktionelle Bedeutung dieser Achse wurde in Zell- und Tiermodellen weiter bestätigt, in denen die Aktivierung von AKT das Zellwachstum und die Lipidakkumulation ausschließlich dann fördert, wenn die Aktivität von mTORC1 und SREBP erhalten bleibt. Die Blockade von SREBP verhindert den Anstieg der Lipidsynthese und begrenzt die Zellexpansion, was zeigt, dass die durch Insulin induzierte Lipogenese keinen Nebeneffekt darstellt, sondern eine strukturelle Komponente des anabolen Insulinprogramms ist (Porstmann et al., 2008) [10].

Dieser Mechanismus ist nicht auf die Leber beschränkt. Auch Immunzellen wie Monozyten reagieren direkt auf Insulin durch die Induktion von SREBP-1c. Es wurde gezeigt, dass die Insulinexposition die Expression von SREBP-1c und der wichtigsten Fettsäuredesaturasen (grundlegende Enzyme im Lipidstoffwechsel) erhöht. Dies deutet darauf hin, dass Insulin die zelluläre Lipidzusammensetzung und die Verfügbarkeit von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Linolsäure, DGLA, Arachidonsäure), die Vorläufer von Entzündungsmediatoren sind, direkt modulieren kann, wie wir später sehen werden (Arbo et al., 2011) [11].

Zusammengenommen deuten diese Belege darauf hin, dass die Aktivierung von SREBP-1c eine primäre und hochkonservierte Reaktion auf die Insulinstimulation darstellt. Unter Bedingungen chronischer Hyperinsulinämie verliert dieses lipogene Programm seinen adaptiven Charakter und wird persistent, wodurch das zelluläre Milieu auf eine erhöhte Synthese und Modifikation von Fettsäuren vorbereitet wird – ein wesentlicher Schritt für die nachfolgenden Phasen der Entzündungskaskade.

Die Bindung von Insulin an seinen Rezeptor aktiviert nicht ausschließlich den PI3K–AKT-Signalweg, der für die klassischen metabolischen Effekte verantwortlich ist, sondern löst parallel eine zweite Signalkaskade aus: den MAPK-ERK-Signalweg. Diese Aufspaltung des Insulinsignals ist ein gut dokumentiertes physiologisches Ereignis und stellt einen entscheidenden Schritt bei der Übersetzung des hormonellen Signals in nicht-traditionelle metabolische Zellantworten dar.

Nach der Aktivierung des Insulinrezeptors löst die Phosphorylierung der IRS-Substrate (die Hinzufügung von Phosphatgruppen an IRS, wodurch dessen Fähigkeit zur Übertragung des Insulinsignals verändert wird) die sequentielle MAPK-ERK-Kaskade aus: Dieser Zweig der Insulinsignalisierung ist funktionell vom AKT-Signalweg verschieden, wird jedoch koordiniert und zeitlich überlappend aktiviert (Arkun, 2016) [18].

Die Aktivierung des MAPK-ERK-Signalwegs durch Insulin ist kein nebensächliches Ereignis, sondern ein regulierter und notwendiger Schritt für die Feinabstimmung der Dauer und Intensität des Insulinsignals. Es wurde nachgewiesen, dass die Mediatoren dieser Kaskade an Feedback-Schleifen beteiligt sind, die die Aktivierung des Insulinrezeptors in der Plasmamembran modulieren und so zu dessen Aktivität an der Zellmembran beitragen (Choi et al., 2019) [19].

Aus funktioneller Sicht stellt der MAPK-ERK-Signalweg eine Integrationsachse zwischen ernährungsbedingten, hormonellen und mitogenen Signalen (Effekte, die die Zellvermehrung fördern) dar. Unter physiologischen Bedingungen trägt seine vorübergehende Aktivierung zur metabolischen Anpassung und zur Regulation der zellulären Genexpression bei. Wenn die Insulinstimulation jedoch chronisch wird, wie bei einer Hyperinsulinämie, kann die wiederholte oder verlängerte Aktivierung von MAPK-ERK eine qualitativ andere Bedeutung annehmen und zelluläre Programme begünstigen, die mit metabolischem Stress und Entzündungen assoziiert sind (Gehart et al., 2010) [20].

Es ist wichtig zu betonen, dass dieser Signalweg nicht einfach als Verstärker des Insulinsignals fungiert, sondern die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Insulin selbst moduliert. In-vivo-Studien haben gezeigt, dass eine angemessene Aktivität der MAPK-ERK-Kaskade notwendig ist, um eine normale Insulinantwort aufrechtzuerhalten, während ihre chronische Störung durch transkriptionelle Regulationsmechanismen und negatives Feedback zur Entwicklung einer Insulinresistenz beiträgt (Zhang et al., 2011) [21].

Insgesamt stellt die Aktivierung des MAPK-ERK-Signalwegs den ersten Schritt der zweiten Phase des Prozesses dar, der das Insulinsignal über diese Kaskade zu zellulären Programmen führt, die in der Lage sind, Enzyme, Membranlipide und Entzündungsreaktionen zu modulieren, und damit die molekulare Grundlage für alle nachfolgenden Ereignisse schafft.

Sobald Insulin durch die Aktivierung von cPLA²α freie Arachidonsäure verfügbar gemacht hat, tritt die Zelle in einen neuen biochemischen Zustand ein: Das Lipid-Substrat AA ist nun im Zytoplasma vorhanden und kann unmittelbar der Eicosanoid-Synthese zugeführt werden. Damit die Arachidonsäure jedoch tatsächlich in Prostaglandine umgewandelt wird, ist eine zweite grundlegende Voraussetzung erforderlich: die Induktion von COX-2 (Cyclooxygenase-2-Enzym), dem Hauptkatalysator der Biosynthese von PGE² (Prostaglandin E²).

COX-2 stellt in der Tat das limitierende Glied der lipidvermittelten Entzündungsreaktion dar: Unter basalen Bedingungen ist seine Expression in den meisten Geweben gering oder nicht vorhanden, wird jedoch durch Insulinsignale über die MAPK-abhängigen intrazellulären Signaltransduktionswege rasch induziert.

Es wurde nachgewiesen, dass die MAPK-Kaskade ausreicht, um einen direkten Anstieg der COX-2-Expression und eine parallele Zunahme der PGE²-Produktion zu bewirken. Die Aktivierung der Mediatoren induziert COX-2 in einer Weise, die vollständig von der Phosphorylierung des MAPK-ERK-Weges abhängt, und die pharmakologische Hemmung dieses Weges hebt sowohl die Enzymexpression als auch die Prostaglandinsynthese vollständig auf (Guan et al., 1998) [30].

Diese Ergebnisse verdeutlichen einen entscheidenden Punkt: Die MAPK-ERK-Signalübertragung wirkt nicht nur vorgelagert zur Freisetzung von Arachidonsäure, sondern steuert durch die Induktion von COX-2 auch die Fähigkeit der Zelle, diese in Entzündungsmediatoren umzuwandeln.

Die Bedeutung des MAPK-ERK-Weges bei der Regulierung von COX-2 wurde auch in pathologischen Kontexten bestätigt, die durch anhaltende Entzündungen und pro-tumorale Mikroumgebungen gekennzeichnet sind. Es wurde beobachtet, dass eine anhaltende Aktivierung des Proteins MAPK-ERK die COX-2-mRNA stabilisiert und deren Expression verstärkt, was zu einer verstärkten und dauerhaften pro-inflammatorischen Reaktion führt (Park und Kwon, 2011) [31].

Im spezifischen Kontext der Insulinsignalisierung gewinnt diese Verbindung eine direkte Bedeutung. Es wurde gezeigt, dass Insulin residente Immunzellen wie Mikroglia (eine Art von Zellen, die für die primäre aktive Immunabwehr im zentralen Nervensystem zuständig sind) aktivieren kann, was zu einem anhaltenden Anstieg der COX-2-Expression führt. Diese Daten deuten darauf hin, dass Insulin nicht nur das Lipid-Substrat mobilisiert, sondern auch die Induktion des für dessen Umwandlung in pro-inflammatorische Prostaglandine notwendigen Enzymapparats einleiten kann (Haas et al., 2020) [32].

Auf transkriptioneller Ebene (der Regulation, während der die Transkription von DNA in Boten-RNA, mRNA, stattfindet) wird die Expression von COX-2 durch die Aktivierung von MAPK-ERK-Signalen reguliert. In menschlichen Zellmodellen reduziert die selektive Hemmung von MAPK-ERK die Induktion von COX-2 signifikant, was bestätigt, dass diese Kinase einen der wichtigsten funktionellen Knotenpunkte bei der Regulierung des Enzyms darstellt (Garcia-Garcia et al., 2012) [33].

Insgesamt zeigt diese erste Unterphase der letzten Sequenz, dass Insulin durch die Aktivierung des MAPK-ERK-Weges in der Lage ist, COX-2 zu induzieren, wodurch die enzymatischen Voraussetzungen dafür geschaffen werden, dass die freigesetzte Arachidonsäure in die Synthese von Prostaglandin E² geleitet wird. Auf diese Weise vollendet das chronische Insulinsignal den Übergang von einem physiologischen Stoffwechselzustand zu einem pro-inflammatorischen Zustand und prädisponiert die Zelle für die Produktion aktiver Entzündungsmediatoren, wie wir im folgenden Abschnitt sehen werden.

Diese Phase stellt einen entscheidenden Schritt dar, da sie zeigt, wie ein entzündlicher Lipidmediator wie PGE², der als Folge einer Hyperinsulinämie produziert wird, durch Interaktionen mit dem EGFR (einem Membranrezeptor, der den epidermalen Wachstumsfaktor bindet) zelluläre Programme für Wachstum, Überleben und Entzündungsverstärkung aktivieren kann.

Sobald PGE² ausgehend von Arachidonsäure über die COX-2-Achse synthetisiert wurde, fungiert es nicht einfach nur als Endprodukt der Entzündung, sondern wird zu einem echten aktiven Signal. PGE² entfaltet seine Wirkung durch die Bindung an vier Rezeptoren (EP1/2/3/4), wobei der EP4-Rezeptor als einer der Hauptvermittler proliferativer und entzündlicher Reaktionen hervortritt.

Die Bindung von PGE² an EP4 löst eine komplexe intrazelluläre Kaskade aus, die Transduktionsmechanismen beinhaltet, welche in der Lage sind, den EGFR zu aktivieren. Dieses Ereignis, bekannt als Transaktivierung (indirekte Aktivierung eines anderen zellulären Signalwegs), stellt einen grundlegenden Verstärkungspunkt in der Biologie chronischer Entzündungen dar.

Es wurde direkt nachgewiesen, dass die PGE²–EP4-Signalübertragung in der Lage ist, den EGFR in Magenkarzinomen durch eine erhöhte EGFR-Expression zu aktivieren. Die selektive Hemmung von EP4 unterdrückt diese Induktion vollständig, was belegt, dass EP4 den wesentlichen Verbindungsknoten zwischen PGE² und EGFR in vivo darstellt (Oshima et al., 2011) [7].

Neben diesem indirekten Mechanismus gibt es auch schnellere Formen der intrazellulären Transaktivierung. Es wurde beobachtet, dass PGE² innerhalb weniger Minuten die Phosphorylierung von EGFR und die Aktivierung von AKT induzieren kann. EGFR-Inhibitoren hoben die durch PGE² induzierte Zellmigration vollständig auf, was verdeutlicht, dass die Aktivierung von EGFR ein obligatorisches frühes Ereignis in der zellulären Reaktion auf das Prostaglandin darstellt (Buchanan et al., 2003) [38].

Diese Achse ist auch in nicht-tumoralen Zellen besonders gut charakterisiert. In Kardiomyozyten (spezialisierte Zellen, aus denen das Myokard besteht) induziert PGE² eine Zellhypertrophie durch einen EP4-abhängigen Mechanismus, der die Transaktivierung von EGFR beinhaltet. Der Antagonismus von EP4 oder die Hemmung von EGFR heben die durch PGE² induzierte Proteinsynthese vollständig auf, was eine kausale Sequenz EP4 → EGFR belegt (Mendez und LaPointe, 2005) [39].

Auf molekularer Ebene wurde gezeigt, dass die Stimulation des EP4-Rezeptors durch PGE² die Transaktivierung von EGFR induziert. Die Unterbrechung dieses Komplexes reduziert die Zellmigration und das metastatische Potenzial drastisch, was darauf hindeutet, dass EP4 nicht nur ein Rezeptor ist, sondern ein organisierendes Zentrum der pro-onkogenen Entzündungssignalisierung (Buchanan et al., 2006) [40].

Zusammengenommen deuten diese Belege darauf hin, dass das als Folge einer Hyperinsulinämie produzierte PGE² kein einfacher Endmediator ist, sondern ein funktioneller Aktivator von EP4, der in der Lage ist, EGFR zu transaktivieren und somit das AKT-Signal sowie alle pro-inflammatorischen und proliferativen zellulären Programme zu verstärken. Dieser Schritt vervollständigt die Umwandlung des chronischen Insulinsignals in ein selbsterhaltendes Entzündungsnetzwerk, das nicht mehr nur den Lipidstoffwechsel betrifft, sondern über den PI3K-AKT-mTOR-Insulin-Signalweg auch Zellwachstum, Migration und pathologische Umbauprozesse umfasst.

Nach der Bindung von PGE² an den EP4-Rezeptor und der Aktivierung des EGFR-Rezeptors tritt die Zelle in eine qualitativ neue Phase ein: Ein intrazelluläres entzündliches Lipidsignal wird in ein Programm für Wachstum, Überleben und metabolische Umgestaltung umgewandelt.

Der EGFR stellt somit, wie wir gesehen haben, einen der Aktivierungsknotenpunkte des PI3K–AKT-mTOR-Signalwegs dar, der zentralen Achse der metabolischen Wirkung von Insulin. Auf diese Weise konvergiert die durch Arachidonsäure ausgelöste Entzündung direkt auf dieselben molekularen Effektoren wie die Hyperinsulinämie und etabliert einen leistungsstarken Verstärkerkreislauf.

Wie wir im vorangegangenen Abschnitt gesehen haben, wurde nachgewiesen, dass PGE² über EP4 eine schnelle Phosphorylierung des EGFR und unmittelbar nachgeschaltet die Aktivierung von AKT induziert. Die pharmakologische Hemmung des EGFR hebt die durch PGE² induzierte AKT-Aktivierung vollständig auf, was belegt, dass der EGFR ein obligater Schritt in der Verbindung zwischen Prostaglandin-Signalgebung und dem PI3K/AKT-Signalweg ist (Buchanan et al., 2003) [38].

Diese Beobachtung ist entscheidend: PGE² fungiert nicht nur als Entzündungsmediator, sondern als vorgeschalteter Aktivator derselben Signalweg-Architektur, die das Insulin physiologischerweise nutzt.

Ein noch spezifischerer Beleg wurde durch den Nachweis erbracht, dass EP4, nicht jedoch EP2, in der Lage ist, selektiv die PI3K/ERK-Kaskade zu aktivieren und frühe Wachstums-Gene wie EGR-1 (ein Protein, das die Aktivität bestimmter Gene steuert) zu induzieren. Die Hemmung von PI3K eliminiert die MAPK-ERK-Antwort vollständig, was bestätigt, dass EP4 funktionell mit dem PI3K-Signalweg als dominantem Zweig seiner Signalübertragung gekoppelt ist (Fujino et al., 2003) [41].

Diese Eigenschaft zeichnet EP4 als einen Rezeptor aus, der in der Lage ist, ein Entzündungssignal in einen PI3K-abhängigen proliferativen Impuls umzuwandeln.

Beim Dickdarmkarzinom stellt die Stimulation des EP4-Rezeptors die Zellproliferation vollständig wieder her, selbst wenn die endogene Synthese von PGE² durch COX-Hemmer blockiert wird. Dieser Effekt erweist sich als abhängig von der Aktivierung der PI3K/ERK-Kaskade, was zeigt, dass PGE² ausreicht, um proliferative Signalwege über EP4 und PI3K zu aktivieren (Pozzi et al., 2004) [42].

Nachgeschaltet von AKT, wie wir bereits ausführlich im Kapitel über den Insulin-Signalweg gesehen haben, ist einer der relevantesten Effektoren der mTOR-Komplex, der zentrale Regulator des Zellwachstums und des biosynthetischen Stoffwechsels. Unter pathologischen Bedingungen stellt diese PI3K/AKT/mTOR-Achse eine der wichtigsten Brücken zwischen chronischer Entzündung und Tumorprogression dar.

In Mausmodellen der intestinalen Tumorentstehung reduziert die selektive Deletion von EP4 in myeloischen Zellen (Knochenmarkzellen) die Bildung von Adenomen drastisch und ist mit einer deutlichen Unterdrückung der mTOR- und MAPK-ERK-Aktivierung im Tumormikromilieu assoziiert. Dieser Befund belegt, dass die PGE²–EP4-Signalgebung ein vorgeschalteter Treiber der mTOR-Aktivierung bei chronisch entzündlichen Prozessen ist (Chang et al., 2015) [43].

Eine Studie aus dem Jahr 2020 analysiert die Rolle von Prostaglandin E2 (PGE2) und seinem EP4-Rezeptor bei der Tumorprogression. In Tumoren begünstigt die erhöhte COX-2-Aktivität die Produktion von PGE2, das über EP4 Signalwege wie PI3K/AKT und MAPK-ERK aktivieren kann, wodurch Proliferation, Migration, Invasion und Metastasierung gefördert werden. EP4 trägt zudem zur Therapieresistenz und zur Unterdrückung der antitumorale Immunantwort bei. Die Autoren unterstreichen daher, dass die pharmakologische Blockade von EP4 eine mögliche therapeutische Strategie darstellt, insbesondere in Kombination mit Chemotherapie und Immuntherapie (Ching et al., 2020) [44].

Insgesamt schließt diese letzte Phase die Kausalkette, die mit der Hyperinsulinämie begann und schließlich auf mTOR konvergiert, wodurch ein Entzündungssignal in ein selbsterhaltendes anaboles und proliferatives Programm umgewandelt wird.

Dies stellt einen der wirkungsvollsten Mechanismen dar, durch den Hyperinsulinämie eine chronische Entzündung sowie das Fortschreiten metabolischer und degenerativer Erkrankungen auslösen kann.

Die Zelle, die die soeben detailliert beschriebene Entzündungsreaktion Schritt für Schritt durch alle Prozesse des Signalwegs zentral aktiviert, ist der Makrophage, eine „Wächterzelle“ des angeborenen Immunsystems, die im Gewebe präsent ist. Der Makrophage ist, wie wir im nächsten Kapitel, das sich vollständig dem Immunsystem widmet, noch genauer sehen werden, eine Schlüsselzelle der Entzündung. Unter normalen Bedingungen wird er nur bei Bedarf aktiviert. Wenn jedoch der mTOR-Signalweg dauerhaft stimuliert wird, kann der Makrophage in einen Zustand chronischer Überaktivierung geraten.

Im Makrophagen fungiert mTOR als echter „Stoffwechselschalter“: Er integriert Signale über die Verfügbarkeit von Energie und Nährstoffen und übersetzt diese in ein „aggressiveres“ zelluläres Programm, das in der Lage ist, eine intensive Entzündungsreaktion aufrechtzuerhalten. Praktisch ausgedrückt ist es so, als würde der Makrophage in die Lage versetzt, schneller Energie und Substrate zu produzieren, die für die Synthese von Zytokinen, Enzymen und Entzündungsmediatoren nützlich sind. Zusammenfassend lässt sich sagen: Wenn mTOR chronisch „eingeschaltet“ bleibt, ist der Makrophage nicht nur aktiver, sondern metabolisch darauf programmiert, eine pro-inflammatorische Produktion zu unterstützen, während er gleichzeitig weniger effizient darin ist, die intrazellulären Signale, die die Entzündung befeuern, abzuschalten und zu bereinigen. (Weichhart et al., 2015) [45]

Der entscheidende Schritt ist jedoch das, was nachgelagert zum überaktiven Makrophagen geschieht: Sobald die Produktion von Zytokinen und Chemokinen (kleine Proteine, die von Zellen, insbesondere Immunzellen, zur Kommunikation untereinander genutzt werden) erhöht ist, wird eine Kaskade der Aktivierung des Immunsystems ausgelöst. Die freigesetzten pro-inflammatorischen Zytokine (wie TNF-α, IL-1β und IL-6) induzieren im Gewebe eine „Alarmreaktion“, die eine erhöhte Expression von endothelialen Adhäsionsmolekülen umfasst (Proteine, die grundlegend für die Vermittlung der Interaktion und Migration von Leukozyten aus dem Blut in das Gewebe während einer Entzündung sind). In der Praxis wird das Endothel (das Gewebe, das das Innere der Blutgefäße auskleidet) „klebriger“ und durchlässiger für den Durchtritt von Immunzellen: Dies ist einer der Schritte, durch die eine lokale Entzündung zu einem organisierten Prozess wird, der von Effektorzellen bevölkert ist (Zhang et al., 2011) [46].

Gleichzeitig produziert der Makrophage Chemokine, die die Rekrutierung weiterer angeborener Immunzellen (Monozyten, Neutrophile) steuern und dazu beitragen, das entzündliche Mikromilieu aufrechtzuerhalten und zu verstärken. Dies ist der Moment, in dem die Reaktion aufhört, das isolierte Verhalten einer einzelnen Zelle zu sein, und zu einem Ereignis wird, das sich auf das gesamte Gewebe ausweitet: Je mehr Signale vom Makrophagen produziert werden, desto mehr Zellen werden angelockt und desto mehr Mediatoren werden freigesetzt, was zu einem sich selbst verstärkenden Kreislaufeffekt führt (Duque und Descoteaux, 2014) [47].

Schließlich wird der Übergang zur adaptiven Immunität (der zweiten Verteidigungslinie des Immunsystems, die sich nach dem Kontakt mit spezifischen Krankheitserregern entwickelt) erleichtert, wenn antigenpräsentierende Zellen (Substanzen, die vom Immunsystem erkannt werden), wie Makrophagen, die Produktion von Zytokinen erhöhen, die in der Lage sind, die Aktivierung von T-Lymphozyten zu steuern; in diesem Zusammenhang wird mTOR als Regulator der Immunzellfunktion und ihrer Fähigkeit zur Lymphozytenstimulation beschrieben, wobei er als Brücke zwischen Immunmetabolismus und Lymphozytenantwort fungiert (Sukhbaatar et al., 2016) [48].