El diálogo entre metabolismo e inflamación

Como hemos destacado en los capítulos anteriores, un número creciente de evidencias científicas ha cuestionado progresivamente el paradigma según el cual la hiperinsulinemia representaría exclusivamente una respuesta compensatoria a la insulinorresistencia; del mismo modo, la hiperinsulinemia, como veremos con las siguientes evidencias científicas, puede convertirse también en el motor de la activación y el mantenimiento de la inflamación crónica.

De hecho, en 2021 se publicó una revisión amplia y sistemática que contribuyó de forma decisiva a este cambio de perspectiva. Al analizar datos experimentales y clínicos, se observa cómo, en las fases iniciales de la obesidad y la diabetes tipo 2, la hiperinsulinemia precede a menudo tanto a la hiperglucemia como a la insulinorresistencia manifiesta. En este contexto, el exceso de insulina no actúa como una señal neutra, sino como un potente modulador de la señalización celular, capaz de promover la inflamación crónica, la disfunción metabólica, la aceleración de los procesos de envejecimiento y el aumento del riesgo oncológico (Zhang et al., 2021) [1].

En apoyo a esta visión, los estudios experimentales que aíslan el efecto de la insulina del exceso calórico proporcionan pruebas particularmente sólidas. En un estudio de 2018, se indujo hiperinsulinemia crónica en modelos murinos (animales de laboratorio, sobre todo ratones, utilizados en estudios científicos) mediante infusión continua de insulina, en ausencia de un incremento del aporte energético. En estas condiciones, la hiperinsulinemia demostró ser suficiente para inducir inflamación del tejido adiposo, caracterizada por un aumento de las poblaciones inmunitarias proinflamatorias, por un desequilibrio entre macrófagos M1 y M2 (células del sistema inmunitario) y por una marcada deposición de matriz extracelular. Por el contrario, la reducción parcial de la insulina circulante, incluso en presencia de obesidad, atenuaba la inflamación y mejoraba la sensibilidad insulínica, identificando la hiperinsulinemia como un factor causal directo de la inflamación metabólica (Kumar et al., 2018) [2].

El papel patogénico de la hiperinsulinemia emerge con claridad también fuera de los tejidos metabólicamente clásicos. En 2022 se demostró que la hiperinsulinemia asociada a la resistencia a la insulina promueve la activación proinflamatoria de la microglía, la principal población inmunitaria del sistema nervioso central. En modelos animales y celulares, la exposición crónica a la insulina induce alteraciones del metabolismo energético microglial, disfunciones mitocondriales (estructuras celulares que producen la energía necesaria para la célula) y polarización hacia un fenotipo proinflamatorio. Estos cambios están estrechamente asociados al desarrollo de neuroinflamación y a déficits cognitivos, lo que sugiere una conexión patogénica directa entre la diabetes tipo 2 y las enfermedades neurodegenerativas (Yang et al., 2022) [3].

Una confirmación adicional de este modelo surge de una revisión publicada en 2022, que analiza de forma crítica las interacciones entre hiperinsulinemia, inflamación y disfunción metabólica. En este contexto, los macrófagos se identifican como un nodo central de integración entre señales metabólicas e inmunitarias. Los macrófagos expresan receptores para la insulina y responden directamente a su señalización; sin embargo, la exposición crónica a concentraciones elevadas de insulina compromete la función reguladora fisiológica, favoreciendo la pérdida de las señales antiinflamatorias y el potenciamiento de las respuestas proinflamatorias. Este desequilibrio contribuye a la formación de circuitos viciosos inmunometabólicos que sostienen y amplifican la progresión de las enfermedades metabólicas (Püschel et al., 2022) [4].

En conjunto, estos estudios convergen en un punto fundamental: la hiperinsulinemia crónica emerge como un determinante patogénico activo, capaz de desencadenar y sostener procesos inflamatorios sistémicos y tisulares. La inflamación no aparece, por tanto, como un evento secundario o posterior, sino como una consecuencia coherente de una señalización insulínica aberrante y no fisiológica. Este marco conceptual constituye el presupuesto necesario para analizar, en las secciones siguientes, las 3 fases a través de las cuales el exceso de insulina se traduce en activación inflamatoria.

El primer evento es silencioso pero fundamental: la insulina estimula a la célula para que aumente la producción de ácido araquidónico, un ácido graso poliinsaturado omega-6 presente en las membranas de las células. Esto ocurre a través de la activación de SREBP-1c (proteína que activa genes implicados en la producción de grasas por parte de la célula), que potencia las enzimas necesarias para construir sustratos lipídicos como triglicéridos y colesterol (Matsuzaka et al., 2002) [5]. En otras palabras, la hiperinsulinemia aún no genera inflamación, pero crea las condiciones para que esta sea posible.

Una vez acumulado en las membranas celulares, el ácido araquidónico debe ser liberado para volverse biológicamente activo. Aquí entra en juego un segundo paso decisivo: la insulina activa la cascada MAPK (una cadena de señales que transmite información dentro de la célula), aumenta el calcio intracelular y pone en funcionamiento la cPLA₂α, la enzima responsable de la liberación del ácido araquidónico libre (Gijón et al., 2000) [6].

Finalmente, el ácido araquidónico liberado se convierte en prostaglandina E₂, uno de los mediadores centrales de la inflamación crónica, por acción de la COX2 (enzima que contribuye a la producción de sustancias implicadas en la inflamación) estimulada por el exceso de insulina, a través de la activación de la cascada MAPK. La PGE₂ no permanece como un simple producto terminal: se convierte en una señal activa que enciende el receptor EP4 (receptor celular que recibe la señal de la prostaglandina E₂ (PGE₂)), reactiva el EGFR (receptor celular que, cuando se activa, estimula señales de crecimiento y supervivencia de la célula) y converge nuevamente en el eje PI3K–AKT–mTOR, cerrando un circuito de amplificación profundo entre inflamación y crecimiento celular (Oshima et al., 2011) [7].

En los siguientes párrafos entraremos de manera más detallada en cada una de las 3 fases descritas anteriormente para facilitar la comprensión de todos los pasos biológicamente conectados.

Una de las primeras respuestas celulares a la estimulación insulínica crónica es la activación del factor de transcripción SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1c), que permite el inicio del programa lipogénico (producción de lípidos como triglicéridos y colesterol). Este paso representa un nodo crucial de conversión de la señal insulínica en remodelación lipídica y constituye el primer eslabón de unión entre la hiperinsulinemia y la producción de mediadores lipídicos bioactivos.

Ya en modelos fisiológicos, la estimulación insulínica es capaz de aumentar de forma marcada la expresión de SREBP-1c a nivel hepático, con un efecto que resulta selectivamente conservado (mantenido en el tiempo por ser útil o importante) incluso en condiciones de resistencia a la insulina. En particular, se ha demostrado que la activación de SREBP-1c y de la lipogénesis permanece intacta o incluso potenciada.

Desde el punto de vista molecular, la activación insulínica de SREBP-1c requiere la integridad de la vía PI3K/AKT y, de forma específica, del complejo mTORC1. La inhibición farmacológica de mTORC1 bloquea selectivamente la inducción de SREBP-1c por parte de la insulina, independientemente de otros efectos metabólicos de la hormona, lo que demuestra que la lipogénesis representa una rama funcional de la señalización insulínica (Li et al., 2010) [8].

Además de la regulación transcripcional, la insulina también controla la proteólisis (el proceso de degradación de las proteínas por parte del organismo) de SREBP-1c, necesaria para su translocación al núcleo y la activación de los genes diana. Se ha aclarado que este segundo nivel de control depende también de mTORC1. Este doble control —transcripcional y postraduccional— hace que SREBP-1c sea particularmente sensible a una estimulación insulínica persistente, como en el caso de la hiperinsulinemia (Owen et al., 2012) [9].

La importancia funcional de este eje ha sido confirmada adicionalmente en modelos celulares y animales, en los cuales la activación de AKT promueve el crecimiento celular y la acumulación lipídica exclusivamente cuando la actividad de mTORC1 y SREBP está preservada. El bloqueo de SREBP impide el aumento de la síntesis lipídica y limita la expansión celular, demostrando que la lipogénesis inducida por la insulina no representa un efecto accesorio, sino un componente estructural del programa anabólico insulínico (Porstmann et al., 2008) [10].

Este mecanismo no se limita al hígado. Incluso las células inmunitarias como los monocitos responden directamente a la insulina a través de la inducción de SREBP-1c. Se ha demostrado que la exposición a la insulina aumenta la expresión de SREBP-1c y de las principales desaturasas de ácidos grasos (enzimas fundamentales en el metabolismo de los lípidos), lo que sugiere que la insulina puede modular de forma directa la composición lipídica celular y la disponibilidad de ácidos grasos poliinsaturados (ácido linoleico, DGLA, ácido araquidónico), precursores de mediadores inflamatorios, como veremos más adelante (Arbo et al., 2011) [11].

En conjunto, estas evidencias indican que la activación de SREBP-1c representa una respuesta primaria y altamente conservada a la estimulación insulínica. En condiciones de hiperinsulinemia crónica, este programa lipogénico pierde su carácter adaptativo y se vuelve persistente, predisponiendo al entorno celular a un aumento de la síntesis y la modificación de los ácidos grasos, paso esencial para las fases sucesivas de la cascada inflamatoria.

La unión de la insulina a su receptor no activa exclusivamente la vía PI3K–AKT, responsable de los efectos metabólicos clásicos, sino que desencadena en paralelo una segunda cascada de señalización: la vía MAPK-ERK. Esta bifurcación de la señal insulínica es un evento fisiológico bien documentado y representa un paso clave en la traducción de la señal hormonal en respuestas celulares no tradicionalmente metabólicas.

Tras la activación del receptor de insulina, la fosforilación de los sustratos IRS (la adición de grupos fosfato a IRS que modifica su capacidad para transmitir la señal insulínica) desencadena entonces la cascada secuencial MAPK-ERK: esta rama de la señalización insulínica es funcionalmente distinta de la vía AKT, pero se activa de forma coordinada y temporalmente superpuesta (Arkun, 2016) [18].

La activación de la vía MAPK-ERK por parte de la insulina no es un evento accesorio, sino un paso regulado y necesario para el control preciso de la duración y la intensidad de la señal insulínica. Se ha demostrado que los mediadores de esta cascada participan en circuitos de retroalimentación que modulan la activación del receptor de insulina en la membrana plasmática, contribuyendo a su actividad en la membrana celular (Choi et al., 2019) [19].

Desde el punto de vista funcional, la vía MAPK-ERK representa un eje de integración entre señales nutricionales, hormonales y mitogénicas (efectos que favorecen la multiplicación celular). En condiciones fisiológicas, su activación transitoria contribuye a la adaptación metabólica y a la regulación de la expresión génica celular. Sin embargo, cuando la estimulación insulínica se vuelve crónica, como en la hiperinsulinemia, la activación repetida o prolongada de MAPK-ERK puede adquirir un significado cualitativamente distinto, favoreciendo programas celulares asociados al estrés metabólico y a la inflamación (Gehart et al., 2010) [20].

Es importante subrayar que esta vía no actúa simplemente como un amplificador de la señal insulínica, sino que modula la sensibilidad misma de la célula a la insulina. Estudios in vivo han demostrado que una actividad adecuada de la cascada MAPK-ERK es necesaria para mantener una respuesta insulínica normal, mientras que su alteración crónica contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina a través de mecanismos de regulación transcripcional y de retroalimentación negativa (Zhang et al., 2011) [21].

En conjunto, la activación de la vía MAPK-ERK representa el primer paso de la segunda fase del proceso que, a través de esta cascada, conduce la señal insulínica hacia programas celulares capaces de modular enzimas, lípidos de membrana y respuestas inflamatorias, creando el presupuesto molecular para todos los eventos subsiguientes.

Una vez que la insulina ha hecho disponible el ácido araquidónico libre mediante la activación de cPLA²α, la célula entra en una nueva condición bioquímica: el sustrato lipídico AA está ahora presente en el citoplasma y puede ser canalizado inmediatamente hacia la síntesis de eicosanoides. Sin embargo, para que el ácido araquidónico se transforme efectivamente en prostaglandinas, es necesario un segundo requisito fundamental: la inducción de COX-2 (enzima ciclooxigenasa-2), principal catalizador de la biosíntesis de PGE² (prostaglandina E²).

La COX-2 representa, de hecho, el eslabón limitante de la respuesta inflamatoria lipídica: en condiciones basales, su expresión es baja o nula en la mayoría de los tejidos, pero es rápidamente inducida por señales insulínicas a través de las vías de transducción intracelular dependientes de MAPK.

Se ha demostrado que la cascada MAPK es suficiente para determinar un aumento directo de la expresión de COX-2 y un incremento paralelo de la producción de PGE². La activación de los mediadores induce la COX-2 de forma completamente dependiente de la fosforilación de la vía MAPK-ERK, y la inhibición farmacológica de esta última anula por completo tanto la expresión de la enzima como la síntesis de prostaglandinas (Guan et al., 1998) [30].

Estos resultados aclaran un punto crucial: la señalización MAPK-ERK no solo actúa antes de la liberación del ácido araquidónico, sino que también controla la capacidad de la célula para transformarlo en mediadores inflamatorios mediante la inducción de COX-2.

La importancia de la vía MAPK-ERK en la regulación de la COX-2 también se ha confirmado en contextos patológicos caracterizados por inflamación persistente y microambientes protumorales. Se ha observado que una activación sostenida de la proteína MAPK-ERK estabiliza el ARNm de la COX-2 y amplifica su expresión, produciendo una respuesta proinflamatoria potenciada y duradera (Park y Kwon, 2011) [31].

En el contexto específico de la señalización insulínica, este vínculo adquiere un significado directo. Se ha demostrado que la insulina puede activar células inmunitarias residentes, como la microglía (un tipo de células que se encargan de la principal defensa inmunitaria activa en el sistema nervioso central), induciendo un aumento persistente de la expresión de COX-2. Este dato indica que la insulina no solo moviliza el sustrato lipídico, sino que también puede iniciar la inducción del aparato enzimático necesario para su conversión en prostaglandinas proinflamatorias (Haas et al., 2020) [32].

A nivel transcripcional (regulación durante la cual ocurre la transcripción del ADN en ARN mensajero, ARNm), la expresión de COX-2 resulta regulada por la activación de señales MAPK-ERK. En modelos celulares humanos, la inhibición selectiva de MAPK-ERK reduce significativamente la inducción de COX-2, confirmando que esta quinasa representa uno de los principales nodos funcionales en la regulación de la enzima (Garcia-Garcia et al., 2012) [33].

En conjunto, esta primera subfase de la última secuencia muestra que la insulina, a través de la activación de la vía MAPK-ERK, es capaz de inducir la COX-2, creando las condiciones enzimáticas necesarias para que el ácido araquidónico liberado sea canalizado hacia la síntesis de prostaglandina E². De este modo, la señal insulínica crónica completa la transición de un estado metabólico fisiológico a uno proinflamatorio, predisponiendo a la célula a la producción de mediadores inflamatorios activos, como veremos en el siguiente párrafo.

Esta fase representa un paso crucial porque muestra cómo un mediador lipídico inflamatorio como la PGE², producido a raíz de la hiperinsulinemia, puede activar programas celulares de crecimiento, supervivencia y amplificación inflamatoria a través de interacciones con el EGFR (un receptor de membrana que se une al factor de crecimiento epidérmico).

Una vez sintetizada a partir del ácido araquidónico mediante el eje COX-2, la PGE² no actúa simplemente como un producto terminal de la inflamación, sino que se convierte en una señal activa propiamente dicha. La PGE² ejerce sus efectos uniéndose a cuatro receptores (EP1/2/3/4), entre los cuales el receptor EP4 emerge como uno de los principales mediadores de las respuestas proliferativas e inflamatorias.

La unión de la PGE² con el EP4 desencadena una cascada intracelular compleja, que involucra mecanismos de transducción capaces de activar el receptor EGFR. Este evento, conocido como transactivación (activación indirecta de otra vía de señalización celular), representa un punto de amplificación fundamental en la biología de la inflamación crónica.

Se ha demostrado de forma directa que la señalización PGE²–EP4 es capaz de activar el EGFR en tumores gástricos a través de un aumento de la expresión de EGFR. La inhibición selectiva de EP4 suprime completamente esta inducción, demostrando que EP4 constituye el nodo esencial de la conexión entre la PGE² y el EGFR in vivo (Oshima et al., 2011) [7].

Junto a este mecanismo indirecto, existen también formas de transactivación intracelular más rápidas. Se ha observado que la PGE² puede inducir en pocos minutos la fosforilación del EGFR y la activación de AKT. Los inhibidores de EGFR abolían completamente la migración celular inducida por la PGE², lo que pone de relieve que la activación del EGFR representa un evento precoz obligado en la respuesta celular a la prostaglandina (Buchanan et al., 2003) [38].

Este eje resulta particularmente bien caracterizado también en células no tumorales. En los miocitos cardíacos (células especializadas que componen el miocardio), la PGE² induce hipertrofia celular a través de un mecanismo dependiente de EP4, que involucra la transactivación del EGFR. El antagonismo de EP4 o la inhibición del EGFR abolen completamente la síntesis proteica inducida por la PGE², demostrando una secuencia causal EP4 → EGFR (Mendez y LaPointe, 2005) [39].

A nivel molecular, se ha demostrado que la estimulación del receptor EP4 por parte de la PGE² induce la transactivación del EGFR. La interrupción de este complejo reduce drásticamente la migración celular y la capacidad metastásica, lo que indica que EP4 no es solo un receptor, sino un centro organizador de la señalización inflamatoria prooncogénica (Buchanan et al., 2006) [40].

En su conjunto, estas evidencias indican que la PGE² producida a raíz de la hiperinsulinemia no representa un simple mediador terminal, sino un activador funcional de EP4 capaz de transactivar el EGFR y amplificar, por tanto, la señal AKT y todos los programas celulares proinflamatorios y proliferativos. Este paso completa la transformación de la señal insulínica crónica en una red inflamatoria autosostenida, que ya no involucra solo el metabolismo lipídico, sino también el crecimiento celular, la migración y el remodelado patológico, a través de la vía de la insulina PI3K-AKT-mTOR.

Tras la unión de la PGE² al receptor EP4 y la activación del receptor EGFR, la célula entra en una fase cualitativamente nueva: una señal lipídica inflamatoria intracelular se transforma en un programa de crecimiento, supervivencia y remodelación metabólica.

El EGFR representa, por tanto, como hemos visto, uno de los nodos de activación de la vía PI3K–AKT-mTOR, el eje central de la acción metabólica de la insulina. De este modo, la inflamación derivada del ácido araquidónico converge directamente en los mismos efectores moleculares de la hiperinsulinemia, estableciendo un potente circuito de amplificación.

Como hemos visto en el párrafo anterior, se ha demostrado que la PGE², a través de EP4, induce una rápida fosforilación del EGFR y, inmediatamente después, la activación de AKT. La inhibición farmacológica del EGFR abole completamente la activación de AKT inducida por la PGE², lo que demuestra que el EGFR es un paso obligado en la conexión entre la señalización de prostaglandinas y la vía PI3K/AKT (Buchanan et al., 2003) [38].

Esta observación es crucial: la PGE² no actúa solo como mediador inflamatorio, sino como activador ascendente de la misma arquitectura de la vía que la insulina utiliza fisiológicamente.

Una evidencia aún más específica se ha aportado al demostrar que el EP4, pero no el EP2, es capaz de activar selectivamente la cascada PI3K/ERK e inducir genes precoces de crecimiento como EGR-1 (proteína que controla la actividad de algunos genes). La inhibición de PI3K elimina completamente la respuesta MAPK-ERK, confirmando que el EP4 está funcionalmente acoplado a la vía PI3K como rama dominante de su señalización (Fujino et al., 2003) [41].

Esta propiedad distingue al EP4 como un receptor capaz de transformar una señal inflamatoria en un impulso proliferativo dependiente de PI3K.

En el carcinoma de colon, la estimulación del receptor EP4 restablece plenamente la proliferación celular incluso cuando la síntesis endógena de PGE² se bloquea mediante inhibidores de la COX. Este efecto resulta dependiente de la activación de la cascada PI3K/ERK, lo que demuestra que la PGE² es suficiente para activar vías proliferativas a través de EP4 y PI3K (Pozzi et al., 2004) [42].

Aguas abajo de AKT, como hemos visto ampliamente antes en el capítulo de la vía de la insulina, uno de los efectores más relevantes es el complejo mTOR, regulador central del crecimiento celular y del metabolismo biosintético. En condiciones patológicas, este eje PI3K/AKT/mTOR constituye uno de los principales puentes entre la inflamación crónica y la progresión tumoral.

En modelos murinos de tumorigénesis intestinal, la deleción selectiva de EP4 en las células mieloides (células de la médula ósea) reduce drásticamente la formación de adenomas y se asocia a una marcada supresión de la activación de mTOR y MAPK-ERK en el microambiente tumoral. Este dato demuestra que la señalización PGE²–EP4 es un impulsor ascendente de la activación de mTOR en contextos de inflamación crónica (Chang et al., 2015) [43].

Un estudio de 2020 analiza el papel de la prostaglandina E2 (PGE2) y de su receptor EP4 en la progresión tumoral. En los tumores, la mayor actividad de la COX-2 favorece la producción de PGE2, que a través del EP4 puede activar vías de señalización como PI3K/AKT y MAPK-ERK, favoreciendo la proliferación, migración, invasión y metástasis. El EP4 contribuye además a la resistencia a las terapias y a la supresión de la respuesta inmunitaria antitumoral. Los autores destacan, por tanto, cómo el bloqueo farmacológico del EP4 representa una posible estrategia terapéutica, sobre todo en asociación con quimioterapia e inmunoterapia (Ching et al., 2020) [44].

En conjunto, esta fase final cierra la secuencia causal iniciada con la hiperinsulinemia y finalmente converge en mTOR, transformando una señal inflamatoria en un programa anabólico y proliferativo autosostenido.

Esto representa uno de los mecanismos más potentes a través de los cuales la hiperinsulinemia puede desencadenar la inflamación crónica y la progresión de las patologías metabólicas y degenerativas.

La célula que activa de forma central la respuesta inflamatoria que acabamos de ver detalladamente, paso a paso, siguiendo todos los procesos de la vía, es el macrófago, una “centinela” del sistema inmunitario innato presente en los tejidos. El macrófago, como veremos mejor en el capítulo siguiente dedicado íntegramente al sistema inmunitario, es una célula clave de la inflamación. En condiciones normales, se activa solo cuando es necesario. Sin embargo, cuando la vía mTOR se estimula de forma persistente, el macrófago puede entrar en un estado de hiperactivación crónica.

En el macrófago, mTOR funciona como un verdadero “interruptor metabólico”: integra señales de disponibilidad energética y nutrientes y las traduce en un programa celular más “agresivo”, capaz de sostener una respuesta inflamatoria intensa. En términos prácticos, es como si el macrófago fuera “puesto en condiciones” de producir más rápidamente energía y sustratos útiles para sintetizar citocinas, enzimas y mediadores de la inflamación. En resumen, cuando mTOR permanece crónicamente “encendido”, el macrófago no solo está más activo: está metabólicamente predispuesto a sostener una producción proinflamatoria y, al mismo tiempo, es menos eficiente a la hora de apagar y limpiar las señales intracelulares que alimentan la inflamación. (Weichhart et al., 2015) [45]

El paso decisivo, sin embargo, es lo que sucede después del macrófago hiperactivo: una vez aumentada la producción de citocinas y quimiocinas (pequeñas proteínas utilizadas por las células, sobre todo las inmunitarias, para comunicarse entre sí), se desencadena una cascada de activación del sistema inmunitario. Las citocinas proinflamatorias liberadas (como TNF-α, IL-1β e IL-6) inducen en los tejidos una respuesta “de alarma” que incluye un aumento de la expresión de moléculas de adhesión endotelial (proteínas fundamentales para mediar la interacción y la migración de los leucocitos desde la sangre hacia los tejidos durante la inflamación). En la práctica, el endotelio (el tejido que reviste el interior de los vasos sanguíneos) se vuelve más “adherente” y permisivo al paso de las células inmunitarias: es uno de los pasos con los que la inflamación local se convierte en un proceso organizado, poblado por células efectoras (Zhang et al., 2011) [46].

Simultáneamente, el macrófago produce quimiocinas que guían el reclutamiento de otras células inmunitarias innatas (monocitos, neutrófilos) y contribuyen a mantener y amplificar el microambiente inflamatorio. Este es el momento en el que la respuesta deja de ser el comportamiento aislado de una sola célula y se convierte en un evento extendido a todo el tejido: más señales producidas por el macrófago, más células son reclutadas, más mediadores son liberados, con un efecto de circuito que tiende a autosostenerse (Duque y Descoteaux, 2014) [47].

Finalmente, la transición hacia la inmunidad adaptativa (la segunda línea de defensa del sistema inmunitario, que se desarrolla tras el contacto con agentes patógenos específicos) se ve facilitada cuando las células presentadoras de antígeno (sustancia reconocida por el sistema inmunitario), como los macrófagos, aumentan la producción de citocinas capaces de orientar la activación de los linfocitos T; en este ámbito, mTOR se describe como regulador de la función de las células inmunitarias y de su capacidad para estimular a los linfocitos, actuando como puente entre el inmunometabolismo y la respuesta linfocitaria (Sukhbaatar et al., 2016) [48].