Alzheimer und die Fragilität des zerebralen Stoffwechsels

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir gesehen, dass die Alzheimer-Krankheit nicht mehr allein als eine Pathologie interpretiert werden kann, die durch die Ansammlung von Beta-Amyloid und Tau-Protein gekennzeichnet ist. Zu den Prozessen, die in den letzten Jahren das größte Forschungsinteresse auf sich gezogen haben, gehört ein fortschreitender Verlust der Fähigkeit des Gehirns, korrekt auf Insulin zu reagieren. Von zerebraler Insulinresistenz zu sprechen bedeutet, einen Zustand zu beschreiben, in dem Insulin zwar vorhanden ist, die Zellen des zentralen Nervensystems jedoch unangemessen auf dessen Signal reagieren. Dies ist ein ähnliches Konzept wie bei den peripheren Geweben während eines Typ-2-Diabetes, jedoch mit einem grundlegenden Unterschied: Im Gehirn spielt Insulin nicht nur eine Rolle im Energiestoffwechsel; es ist an der Regulierung der synaptischen Plastizität, des Lernens, des Gedächtnisses, des neuronalen Überlebens, der zerebralen Perfusion und zahlreicher neuroendokriner Prozesse beteiligt. Aus diesem Grund kann eine verringerte Insulinantwort Konsequenzen haben, die weit über die bloße Glukoseregulierung hinausgehen (Bedse et al., 2015) [8]; (Rhea et al., 2024) [17].

Diese Beobachtung hat zur Verbreitung des Begriffs „Typ-3-Diabetes“ beigetragen, der von einigen Forschern verwendet wird, um Alzheimer als einen Zustand zu beschreiben, der durch eine ausgeprägte Insulinresistenz des Gehirns gekennzeichnet ist. Die Definition ist suggestiv, da sie die zahlreichen pathophysiologischen Ähnlichkeiten zwischen Typ-2-Diabetes und Alzheimer unterstreicht: Insulinresistenz, Neuroinflammation, oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion, Endprodukte der fortgeschrittenen Glykierung und Veränderungen des Energiestoffwechsels treten tatsächlich bei beiden Erkrankungen auf (Michailidis et al., 2022) [10]. Der Begriff sollte jedoch nicht als formale Existenz einer neuen Diabetes-Kategorie interpretiert werden. Die direkt am menschlichen Hirngewebe gewonnenen Erkenntnisse zeigen nämlich, dass die zerebrale Insulinresistenz eigene Merkmale aufweist und auch bei Personen auftreten kann, die keinen systemischen Diabetes haben (Talbot et al., 2012) [13].

Einer der entscheidenden Schritte zum Verständnis dieses Phänomens kam gerade durch die Untersuchung des menschlichen Gehirns. Bei der Analyse von Proben der Hippocampus-Formation zeigten Talbot und Mitarbeiter, dass bei Alzheimer-Patienten, selbst bei Abwesenheit von Diabetes, die Reaktion auf eine Insulinstimulation signifikant reduziert war. Die Beeinträchtigung wurde fortschreitend deutlicher, wenn man von kognitiv normalen Personen zu solchen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung bis hin zu Patienten mit manifester Alzheimer-Krankheit überging. Dieselbe Studie wies eine gleichzeitige Resistenz gegenüber dem IGF-1-Signal (ein Hormon, das das Wachstum und die Entwicklung von Zellen und Geweben fördert) nach, was darauf hindeutet, dass das Defizit ein breiteres System der metabolischen und trophischen Regulierung betraf. Ein besonders wichtiger Datenpunkt war der Zusammenhang mit der kognitiven Leistungsfähigkeit: Je stärker die Marker der Insulinsignalisierung verändert waren, desto schlechter waren das episodische Gedächtnis und das Arbeitsgedächtnis (Talbot et al., 2012) [13].

Der vielleicht interessanteste Aspekt ist, dass dieser Zustand nicht unbedingt als spätes Phänomen erscheint, das durch ein bereits schwer degeneriertes Gehirn verursacht wird. Im Gegenteil, verschiedene Studien deuten darauf hin, dass er sehr früh auftreten kann. Mullins und Mitarbeiter beobachteten Veränderungen spezifischer Mediatoren der neuronalen Insulinsignalisierung viele Jahre vor dem klinischen Ausbruch von Alzheimer. Die Veränderungen waren zudem mit bestimmten Mustern der zerebralen Atrophie assoziiert, während die traditionellen Indikatoren für periphere Insulinresistenz nicht dieselbe anatomische Entsprechung zeigten. Dies deutet darauf hin, dass die alleinige Messung der Insulinsensitivität des Körpers nicht unbedingt ausreicht, um zu verstehen, was im Gehirn vor sich geht (Mullins et al., 2017) [12].

Es ist daher nützlich, sich das Gehirn und die Peripherie als zwei verbundene Räume desselben Gebäudes vorzustellen. Ein Problem mit der elektrischen Anlage kann beide betreffen, aber nicht unbedingt mit der gleichen Intensität oder zum gleichen Zeitpunkt. Das Vorhandensein einer peripheren Insulinresistenz kann die Wahrscheinlichkeit für zerebrale Veränderungen erhöhen, aber die beiden Phänomene sind nicht perfekt deckungsgleich. Diese Unterscheidung wird auch durch gleichzeitige Analysen von Blut und Liquor in den frühen Stadien der Krankheit bestätigt. Bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder beginnendem Alzheimer wurden tatsächlich metabolische Veränderungen sowohl in der Peripherie als auch im zentralen Bereich beobachtet, jedoch mit unterschiedlichen Profilen: Im Liquor war das Insulin reduziert, während die Werte im Blut nicht denselben Rückgang zeigten (de la Monte et al., 2019) [11].

Diese Beobachtungen bestärken die Idee, dass die Insulindysregulation bei Alzheimer nicht auf ein einzelnes Organ beschränkt ist, sondern Teil einer umfassenderen metabolischen Störung sein kann. Gleichzeitig zeigen sie jedoch, dass das zentrale Nervensystem eine eigene physiologische Autonomie bewahrt. Die verringerte Verfügbarkeit von Insulin im Gehirn kann die neuronale Plastizität, die Aufrechterhaltung des Myelins (Schutzhülle der Nerven, die die Übertragung von Nervensignalen erleichtert) und das Zellüberleben beeinträchtigen, selbst wenn die peripheren Konzentrationen des Hormons nicht besonders verändert erscheinen (de la Monte et al., 2019) [11].

Auch experimentelle Modelle liefern ein wichtiges zeitliches Element. Bei transgenen APP/PS1-Mäusen, die für die Entwicklung einer Alzheimer-ähnlichen Pathologie prädisponiert sind, waren Veränderungen der Glukosetoleranz, eine Tendenz zur Hyperinsulinämie und eine verringerte Insulinsensitivität bereits im Alter von zwei Monaten vorhanden – vor der signifikanten Ablagerung von Beta-Amyloid und lange vor der kognitiven Verschlechterung, die erst mehrere Monate später deutlich wurde (Macklin et al., 2017) [14]. Obwohl es sich um ein Tiermodell handelt und es daher nicht möglich ist, diese zeitliche Abfolge automatisch auf den Menschen zu übertragen, deutet der Befund darauf hin, dass die metabolische Dysregulation einigen der klassischen neuropathologischen Manifestationen vorausgehen kann, anstatt lediglich deren Folge zu sein.

Die Forschung hat zudem gezeigt, dass die Beziehung zwischen Insulinresistenz und Alzheimer bidirektional zu sein scheint. Eine beeinträchtigte Insulinsignalisierung schafft günstige Bedingungen für die Neurodegeneration, während einige der pathologischen Prozesse von Alzheimer ihrerseits die Reaktion auf Insulin verschlechtern können. Insbesondere wurden Beta-Amyloid-Oligomere mit der Desensibilisierung von Insulinrezeptoren und Veränderungen der intrazellulären Mediatoren der Insulinantwort in Verbindung gebracht, was zur Etablierung eines sich selbst verstärkenden Kreislaufs beiträgt (Bedse et al., 2015) [8], (Mullins et al., 2017) [12]. Das molekulare Detail dieser Interaktion wird in den folgenden Abschnitten behandelt; was an dieser Stelle hervorgehoben werden soll, ist, dass der Insulinstoffwechsel und die Alzheimer-Neuropathologie sich gegenseitig zu beeinflussen scheinen.

Diese Sichtweise steht im Einklang mit der Interpretation von Alzheimer als komplexe Stoffwechselkrankheit. Die Resistenz gegenüber Insulin und IGF-1 kann gleichzeitig zur Verringerung der neuronalen Energieeffizienz, zu oxidativem Stress, Neuroinflammation und dem fortschreitenden Verlust zellulärer Funktionen beitragen (de la Monte, 2012) [15].

Auch die Forschung von Zheng unterstreicht, dass bei der Alzheimer-Krankheit die zerebrale Insulinresistenz den IRS-1/PI3K/AKT-Signalweg beeinträchtigen und so den kognitiven Verfall fördern kann. Veränderungen der Phosphorylierung von IRS-1, auch durch Effektoren wie mTOR und S6K1, sind mit der Ablagerung von β-Amyloid und der Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins assoziiert. Antidiabetika wie Metformin, Thiazolidindione und GLP-1-Analoga könnten diese Mechanismen modulieren, die zerebrale Insulinsignalisierung verbessern und potenzielle therapeutische Strategien zur Verlangsamung des Alzheimer-Fortschritts darstellen (Zheng und Wang, 2021) [16].

Ein weiterer Hinweis auf die biologische Bedeutung dieses Systems stammt aus Studien, die versucht haben, die Verfügbarkeit von Insulin im zentralen Nervensystem direkt wiederherzustellen. Im experimentellen Modell des durch Streptozotocin induzierten Alzheimer verbesserte die längere intranasale Insulingabe das räumliche Gedächtnis, reduzierte die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, schwächte die Mikroglia-Aktivierung (Reaktion der Immunzellen des Gehirns auf einen möglichen Schaden oder Reiz) ab und förderte die hippocampale Neurogenese (Guo et al., 2017) [9]. Diese Ergebnisse beweisen nicht, dass intranasales Insulin eine endgültige Therapie für Alzheimer darstellt, vor allem weil sie aus einem Tiermodell stammen, das die menschliche Krankheit nicht vollständig reproduziert, aber sie liefern einen wichtigen experimentellen Beweis: Die Veränderung des zerebralen Insulinsignals kann gleichzeitig Kognition, Neuroinflammation und neurodegenerative Prozesse beeinflussen.

Insgesamt deuten die verfügbaren Erkenntnisse daher darauf hin, dass die zerebrale Insulinresistenz weder als bloßer Nebeneffekt von Diabetes noch als unvermeidliche Folge einer fortgeschrittenen neuronalen Degeneration betrachtet werden kann. Sie kann bei Abwesenheit von Diabetes auftreten, in den frühen Stadien der kognitiven Beeinträchtigung erscheinen, direkt mit dem Verlust von Gedächtnisfunktionen assoziiert sein und mit den wichtigsten biologischen Veränderungen bei Alzheimer interagieren. Die nächste Frage wird dann unvermeidlich: Auf welche Weise kann eine verringerte Reaktion auf Insulin konkret die Bildung und Ansammlung von Beta-Amyloid fördern? Genau dieser Schritt ermöglicht es, in den Kern des metabolischen Kreislaufs von Alzheimer einzudringen, und wird den Ausgangspunkt des nächsten Abschnitts bilden.

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir gesehen, wie eine zerebrale Insulinresistenz bereits früh bei der Alzheimer-Krankheit auftreten und Funktionen beeinträchtigen kann, die weit über die bloße Glukoseverwertung hinausgehen. An dieser Stelle ist es notwendig zu verstehen, wie eine solche Veränderung konkret in die Pathophysiologie des Beta-Amyloids eingreifen kann. Die Beziehung scheint nämlich nicht von einem einzigen Mechanismus abzuhängen. Eine ineffiziente Reaktion auf Insulin kann gleichzeitig die Produktion von Beta-Amyloid (Aβ), dessen Neigung zur Aggregation und die Fähigkeit der Nervenzellen, es zu eliminieren, beeinflussen. Mit anderen Worten: Die Insulinresistenz scheint auf beiden Seiten der Waagschale zu wirken – sie kann die Produktion erhöhen und gleichzeitig die Effizienz der Beseitigung verringern.

Um diesen Schritt zu verstehen, muss man vom Amyloid-Vorläuferprotein, kurz APP, ausgehen. Beta-Amyloid entsteht nämlich nicht als eigenständiges Protein, sondern wird durch enzymatische Spaltung dieses Membranproteins gewonnen. Die Art und Weise, wie APP modifiziert und anschließend prozessiert wird, kann daher bestimmen, wie viel Aβ produziert wird. Unter physiologischen Bedingungen scheint Insulin dazu beizutragen, diesen Prozess einzudämmen: In kortikalen Neuronen reduziert es die Phosphorylierung von APP und kann somit einen potenziell schützenden Effekt gegenüber der Bildung von Beta-Amyloid ausüben (de la Monte, 2012) [18]; (Kim et al., 2019) [19].

Die Situation ändert sich grundlegend, wenn das Neuron insulinresistent wird. In experimentellen Modellen führt die Induktion dieses Zustands zu einem Anstieg der basalen Phosphorylierung von APP und macht Insulin unfähig, den zuvor schützenden Effekt auszuüben. Dasselbe Phänomen wurde in vivo bei Tieren mit einem durch fettreiche Ernährung induzierten metabolischen Syndrom beobachtet, bei denen die Hirnrinde eine stärkere Phosphorylierung von APP aufwies. Diese Beobachtungen deuten auf einen wichtigen Schritt hin: Die Insulinresistenz beraubt das Neuron nicht nur eines metabolischen Signals, sondern verändert direkt die Bedingungen, unter denen APP verarbeitet wird, und schafft ein Umfeld, das die Produktion von Aβ begünstigt (de la Monte, 2012) [18]; (Kim et al., 2019) [19].

Ein zweiter Mechanismus betrifft das, was man als internes Recyclingsystem der Zelle bezeichnen könnte. Neuronen besitzen Strukturen, sogenannte Autophagosomen, die an der Aufnahme und dem Transport von zellulärem Material beteiligt sind, das für den Abbau bestimmt ist. Unter normalen Bedingungen trägt dieses System zur Aufrechterhaltung der intrazellulären Ordnung bei; das Material wird aufgenommen, transportiert und anschließend eliminiert. Bei einer Insulinresistenz kann dieser Fluss jedoch ineffizient werden. Die Autophagosomen reichern sich an und können sich, anstatt nur temporäre Behälter für die Entsorgung zu sein, in Kompartimente verwandeln, in denen sich APP und die für seine Prozessierung notwendigen Enzyme konzentrieren (Son et al., 2012) [22].

Son und Mitarbeiter haben dieses Phänomen sowohl in Zellmodellen als auch bei Tieren beobachtet, die durch Insulinresistenz gekennzeichnet waren. Die Störung der Insulinsignalisierung ging mit einer Anreicherung von Autophagosomen und einer erhöhten Aktivität der Beta- und Gamma-Sekretasen einher, den Enzymen, die an der Produktion von Aβ beteiligt sind. Diese intrazellulären Kompartimente waren besonders reich an Proteinen, die an der APP-Prozessierung beteiligt sind, als ob ein System, das normalerweise für das Zellrecycling bestimmt ist, unter bestimmten metabolischen Bedingungen zu einem Ort wird, der die Produktion von Beta-Amyloid begünstigt. Wenn die Anreicherung der Autophagosomen experimentell reduziert wurde, nahm auch die Aβ-Produktion ab; ebenso schwächte die Verbesserung der Insulinsensitivität beide Veränderungen ab (Son et al., 2012) [22].

Die Insulinresistenz scheint jedoch auch zu beeinflussen, was nach der Bildung des Peptids geschieht. Das gerade produzierte Beta-Amyloid besitzt nämlich nicht notwendigerweise dieselbe Toxizität wie seine aggregierten Formen. Besondere Bedeutung wird den löslichen Oligomeren beigemessen, kleinen Aggregaten, die bereits früh die Funktion der Synapsen stören können. Unter physiologischen Bedingungen ist die Signalübertragung über Insulin- und IGF-1-Rezeptoren an der Regulierung ihrer Eliminierung beteiligt. Zhao und Mitarbeiter zeigten, dass Zellen mit funktionierenden Rezeptoren besser in der Lage waren, Aβ-Oligomere zu reduzieren, was deren Umwandlung in weniger aggregierte Formen und die anschließende Entfernung begünstigte. Im Gegensatz dazu neigten die Oligomere dazu, sich anzureichern und weiter zu aggregieren, wenn die Rezeptorfunktion pharmakologisch oder durch inaktivierende Mutationen beeinträchtigt wurde (Zhao et al., 2009) [20].

Die biologische Bedeutung ist besonders interessant, da sie verdeutlicht, dass die Insulinresistenz nicht nur die Menge des vorhandenen Beta-Amyloids verändern kann, sondern auch dessen Aggregationszustand. Es ist, als ob ein normaler Entsorgungsdienst kleine Materialansammlungen nicht mehr entfernen könnte: Diese verbleiben in der Umgebung, treffen zunehmend aufeinander und bilden immer größere Aggregate. Im Neuron reduziert der Verlust einer korrekten Insulinrezeptorfunktion die Clearance der Oligomere und begünstigt gleichzeitig das Auftreten stärker aggregierter Amyloid-Spezies (Zhao et al., 2009) [20].

Zu diesem Prozess kommen Veränderungen der neuronalen Membran selbst hinzu. Yamamoto und Mitarbeiter identifizierten eine mögliche Verbindung zwischen Insulinresistenz und Aβ-Aggregation durch das Gangliosid GM1, einen Bestandteil der Lipid-Mikrodomänen auf der Membran von Nervenzellen. Wenn die Insulinsignalisierung experimentell reduziert wurde, stieg die Konzentration und Aggregation von GM1 in spezifischen Bereichen der präsynaptischen Membran an. Diese Veränderungen schufen Bedingungen, die besonders günstig für die Ansammlung von Beta-Amyloid auf der neuronalen Oberfläche waren. Dasselbe Muster wurde in den Gehirnen diabetischer und insulinresistenter Mäuse beobachtet, bei denen die verringerte Funktion des Insulinrezeptors mit einer stärkeren GM1-Aggregation und einer Beschleunigung der Aβ-Ansammlung einherging (Yamamoto et al., 2012) [21].

Diese Daten fügen ein weiteres Puzzleteil hinzu: Die Insulinresistenz verändert nicht nur die Enzyme oder intrazellulären Signalwege, die Aβ regulieren, sondern kann physisch die Membranumgebung verändern, in der das Peptid auf andere Moleküle trifft und zu aggregieren beginnt. Die Oberfläche des Neurons darf daher nicht als passive Wand betrachtet werden. Es ist vielmehr eine dynamische Umgebung, die aus Mikrodomänen besteht, die mehr oder weniger günstig für die Bildung von Proteinaggregaten werden können. Durch die Veränderung dieser Organisation kann der Verlust der Insulinsignalisierung eine Art „Sammelpunkt“ schaffen, an dem das Beta-Amyloid Bedingungen vorfindet, die die Fibrillogenese (Prozess der Fibrillenbildung durch Proteinaggregation) begünstigen (Yamamoto et al., 2012) [21].

Die verschiedenen Belege beginnen also zu konvergieren. Einerseits begünstigt die Insulinresistenz Veränderungen des APP, die mit einer stärkeren amyloidogenen Prozessierung assoziiert sind; andererseits kann sie zur Anreicherung intrazellulärer Kompartimente führen, die reich an den für die Aβ-Produktion notwendigen Enzymen sind; gleichzeitig verändert sie die neuronale Membran, macht sie anfälliger für die Aggregation des Peptids und verringert die Effizienz der für seine Eliminierung zuständigen Systeme. In Modellen der Insulinresistenz wurden zudem Reduktionen des insulinabbauenden Enzyms IDE beobachtet, begleitet von einer weiteren Abnahme des Beta-Amyloid-Abbaus (Son et al., 2012) [22]. Dieser spezielle Mechanismus wird im nächsten Abschnitt separat vertieft, da er einen der wichtigsten Verbindungspunkte zwischen Insulinmetabolismus und Peptid-Clearance darstellt.

Die Beziehung wird noch dadurch komplexer, dass Beta-Amyloid nicht einfach nur die Folge der Insulinresistenz zu sein scheint. Einmal angereichert, können die Oligomere die Insulinsignalisierung weiter beeinträchtigen, indem sie die Verfügbarkeit und Funktionalität der Rezeptoren auf der neuronalen Oberfläche verringern. So entsteht ein pathologischer Kreislauf, in dem eine geringere Insulinsensitivität die Aβ-Anreicherung begünstigt und das Peptid wiederum das Neuron noch weniger empfindlich für Insulin macht (Zhao et al., 2009) [20]. Genau dieser Mechanismus der gegenseitigen Verstärkung erklärt, warum eine kleine metabolische Veränderung, wenn sie über die Zeit bestehen bleibt, sich theoretisch progressiv verstärken könnte.

Die Übersichtsarbeiten, die das Verhältnis zwischen Typ-2-Diabetes und Alzheimer umfassend analysiert haben, bestätigen diese Interpretation und ordnen die Insulindysfunktion in ein breiteres Netzwerk ein, das Glukosestoffwechsel, mitochondriale Funktion, oxidativen Stress, Entzündungen und Veränderungen des APP-Stoffwechsels umfasst (Rad et al., 2018) [23]. Es ist jedoch wichtig, zwischen biologischer Plausibilität und klinischem Nachweis zu unterscheiden: Ein beträchtlicher Teil der beschriebenen Mechanismen stammt aus Zellkulturen oder Tiermodellen und erlaubt es noch nicht festzustellen, wie stark jeder Signalweg quantitativ zur Amyloidbildung im menschlichen Gehirn beiträgt.

Auch die Belege zur körperlichen Aktivität liefern ein interessantes unterstützendes Element, laden aber zur gleichen Vorsicht ein. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit hat gezeigt, dass körperliche Betätigung in Tiermodellen die Insulinsensitivität verbessert und parallel dazu die Aβ-Spiegel sowie die phosphorylierte Tau-Proteine reduziert. Beim Menschen ist das Bild hingegen noch unvollständig: Ein höheres Maß an körperlicher Aktivität ist im Allgemeinen mit einer besseren Insulinsensitivität assoziiert, aber die Zusammenhänge mit der zerebralen Beta-Amyloid-Last sind weniger konsistent. Vor allem hat keine der analysierten Studien formal bewiesen, dass die Verbesserung der Insulinresistenz der kausale Vermittler ist, durch den Bewegung Aβ reduziert (Slee et al., 2026) [24].

Insgesamt ergibt sich also ein besonders kohärentes pathophysiologisches Modell. Wenn das Gehirn schrittweise die Fähigkeit verliert, auf Insulin zu reagieren, kann APP verstärkt in Prozesse gelenkt werden, die die Aβ-Bildung begünstigen; Autophagosomen können sich anreichern und in Umgebungen verwandeln, die für die Produktion günstig sind; die neuronale Membran kann anfälliger für die Aggregation werden; und die für die Entfernung der Oligomere zuständigen Systeme können an Effizienz verlieren. Das sich anreichernde Beta-Amyloid kann schließlich die Insulinsignalisierung weiter schädigen und den Kreislauf schließen. Innerhalb dieses Systems spielt das insulinabbauende Enzym IDE eine besonders interessante Rolle, ein Molekül, das sowohl mit Insulin als auch mit Beta-Amyloid interagieren kann. Zu verstehen, was mit diesem Enzym geschieht, wenn Insulin zunimmt und eine Insulinresistenz vorliegt, wird es daher ermöglichen, das nächste Puzzleteil unserer Rekonstruktion hinzuzufügen.

Die Rolle des Insulin-degradierenden Enzyms, bekannt als IDE, ermöglicht es, eine der interessantesten Verbindungen zwischen Insulinmetabolismus und der Ansammlung von Beta-Amyloid zu verstehen. IDE (Insulin Degrading Enzyme) ist eine Metalloprotease (Enzyme, die Proteine mithilfe eines Metalls spalten), die zahlreiche biologisch aktive Peptide abbauen kann. Zwei ihrer Substrate sind jedoch von besonderer Bedeutung für die Pathophysiologie von Alzheimer: Insulin und Beta-Amyloid. Mit anderen Worten: Dasselbe Enzymsystem, das zum Abbau von Insulin beiträgt, ist auch an der Clearance von Aβ beteiligt. Diese Eigenschaft macht IDE zu einer Art metabolischem Knotenpunkt, an dem sich Typ-2-Diabetes und die Alzheimer-Krankheit treffen können. Seine Bedeutung wurde besonders deutlich durch die experimentelle Ausschaltung des IDE-Gens bei Mäusen nachgewiesen: Der Verlust des Enzyms reduzierte den zerebralen Abbau von Beta-Amyloid um mehr als 50 % und beeinträchtigte gleichzeitig in ähnlichem Maße den hepatischen Insulinabbau. Das Ergebnis war das gleichzeitige Auftreten von zerebraler Aβ-Ansammlung, Hyperinsulinämie und Glukoseintoleranz, was zeigt, wie die Beeinträchtigung eines einzigen Enzyms Veränderungen hervorrufen kann, die sowohl auf die Amyloid-Pathologie als auch auf den diabetischen Stoffwechsel zurückzuführen sind (Farris et al., 2003) [25].

Diese Erkenntnis ist besonders wichtig, da sie zeigt, dass IDE nicht einfach nur eine von vielen Proteasen ist, die Beta-Amyloid abbauen können. Selbst bei Vorhandensein alternativer Aβ-Eliminierungssysteme reichte sein Fehlen aus, um einen chronischen Anstieg im Gehirn zu verursachen. Dieselbe Studie deutete zudem auf einen zweiten, potenziell entscheidenden Mechanismus hin: Wenn Insulin chronisch erhöht bleibt, kann es mit Beta-Amyloid um das verfügbare Enzym konkurrieren. In dieser Situation muss IDE zwei Substrate gleichzeitig verarbeiten, und der Insulinüberschuss kann theoretisch den Anteil der für Aβ verfügbaren Abbaukapazität verringern, was dessen Ansammlung fortschreitend begünstigt (Farris et al., 2003) [25].

Man kann sich IDE wie ein Entsorgungsteam vorstellen, das zwei verschiedene Arten von Material beseitigen muss. Solange die Belastung physiologisch bleibt, können beide Vorgänge regulär ablaufen. Wenn jedoch eines der beiden Substrate dauerhaft zunimmt, wie es bei einer chronischen Hyperinsulinämie der Fall sein könnte, wird ein wachsender Teil der Abbaukapazität für die Verarbeitung von Insulin beansprucht. Beta-Amyloid kann daher länger in der extrazellulären Umgebung verbleiben, wodurch die Wahrscheinlichkeit steigt, dass es auf andere Aβ-Moleküle trifft und aggregiert. Diese Interpretation wird auch in neueren Übersichtsartikeln aufgegriffen, die genau die Konkurrenz zwischen Insulin und Beta-Amyloid als einen der zentralen biologischen kritischen Punkte in der Beziehung zwischen Diabetes und kognitivem Verfall identifizieren (Tian et al., 2023) [29].

IDE wird jedoch nicht unabhängig vom Insulinsignal reguliert. Es besteht eine komplexere Beziehung, in der Insulin selbst dazu beitragen kann, die Menge des Enzyms zu modulieren. In Hippocampus-Neuronen führte eine Insulinstimulation zu einem Anstieg der IDE-Spiegel um etwa 25 %. Wenn die intrazelluläre Kaskade, die für die Signalübertragung verantwortlich ist, blockiert wurde, verschwand dieser Anstieg. In den Gehirnen von Alzheimer-Patienten und in Mausmodellen der Krankheit wurde zudem ein Zusammenhang zwischen einer verringerten Insulinsignalisierung, einer Abnahme von IDE und einer Zunahme des Beta-Amyloid-Monomers beobachtet (Zhao et al., 2004) [26].

Es zeichnet sich also ein scheinbar paradoxer Mechanismus ab. Ein physiologisches Insulinsignal kann zur Aufrechterhaltung von IDE beitragen und indirekt den Abbau von Aβ fördern. Wenn hingegen eine Insulinresistenz auftritt, nimmt die Fähigkeit der Zelle, korrekt auf Insulin zu reagieren, ab, und auch die Regulation des Enzyms kann beeinträchtigt sein. Wenn gleichzeitig das zirkulierende Insulin chronisch erhöht bleibt, kann das Hormon mit Beta-Amyloid um IDE konkurrieren. Das bedeutet, dass nicht einfach die absolute Insulinmenge einen günstigen oder ungünstigen Effekt bestimmt, sondern das Gleichgewicht zwischen der Verfügbarkeit des Hormons, der Empfindlichkeit seiner Rezeptoren und der Abbaukapazität des Enzyms.

Die direkt an menschlichen Neuronen gewonnenen Erkenntnisse untermauern dieses Modell zusätzlich. Unter Verwendung von kortikalen Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, verglichen Rowland und Mitarbeiter die Rolle von IDE mit der von Neprilysin (einem Enzym, das beim Abbau einiger Peptide hilft, darunter Beta-Amyloid im Gehirn) beim Abbau von Beta-Amyloid. Die selektive Hemmung von IDE reduzierte den Aβ-Abbau signifikant und führte in einem dreidimensionalen System zu einer deutlichen Zunahme von Amyloid-Ablagerungen. Die Hemmung von Neprilysin hingegen führte nicht zum gleichen Ergebnis. Noch interessanter ist die Tatsache, dass diese Neuronen von Probanden ohne Alzheimer und ohne Mutationen in den Proteinen stammten, die für die familiären Formen der Krankheit verantwortlich sind: Allein durch die Verringerung der IDE-Aktivität wurde es möglich, die Ablagerung von Beta-Amyloid zu fördern (Rowland et al., 2023) [30].

Dieses Ergebnis stützt ein grundlegendes Konzept, insbesondere für sporadisches Alzheimer: Die Ansammlung von Beta-Amyloid muss nicht zwangsläufig aus einer übermäßigen Produktion resultieren. Sie kann auch auftreten, weil das normale Entsorgungssystem ineffizient wird. Es ist derselbe Unterschied wie zwischen einem zu weit geöffneten Wasserhahn und einem teilweise verstopften Abfluss: In beiden Fällen steigt der Wasserstand. Bei sporadischen Formen von Alzheimer könnte eine verringerte Aβ-Clearance ein besonders relevantes Phänomen darstellen, und IDE scheint einer der Hauptakteure in diesem Prozess zu sein (Rowland et al., 2023) [30].

Auch Eingriffe, die die Expression von IDE verändern können, liefern eine interessante experimentelle Bestätigung. Bei transgenen APP/PS1-Mäusen reduzierte die Behandlung mit Metformin den zerebralen Beta-Amyloid-Gehalt und verbesserte die kognitive Leistung, ohne wesentliche Veränderungen der wichtigsten Systeme zu bewirken, die für die Produktion oder den Transport von Aβ verantwortlich sind. Die deutlichste Veränderung betraf hingegen den Anstieg der IDE-Expression, begleitet von der Aktivierung von AMPK. Die Autoren schlugen daher vor, dass der verstärkte Abbau von Beta-Amyloid einer der Hauptmechanismen sei, die mit der im experimentellen Modell beobachteten Verringerung der Amyloid-Last assoziiert sind (Lu et al., 2020) [27].

Die Regulation von IDE erscheint jedoch weitaus umfassender und betrifft zahlreiche intrazelluläre Systeme. Die von Tian und Mitarbeitern gesammelten Erkenntnisse deuten darauf hin, dass verschiedene Stoffwechsel- und Entzündungswege die Expression des Enzyms verändern können; trotz der Vielfalt der Mechanismen ist ein Anstieg von IDE in experimentellen Modellen tendenziell mit einer Verringerung der Beta-Amyloid-Ablagerung und einer Verbesserung der kognitiven Leistung verbunden (Tian et al., 2023) [29]. Dies bestätigt, wie sehr IDE in ein viel größeres metabolisches Netzwerk eingebettet ist, dessen einzelne Schritte in den folgenden Abschnitten schrittweise vertieft werden.

Die Übersichtsartikel zum Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und Alzheimer ordnen IDE tatsächlich als einen der Mechanismen ein, die den metabolischen Teufelskreis der Krankheit verstärken können: Die reduzierte Funktion des Enzyms verringert die Clearance von Beta-Amyloid und kann gleichzeitig den Insulinmetabolismus stören, während Insulinresistenz, oxidativer Stress und Neuroinflammation weiter zum Fortschreiten der Neurodegeneration beitragen (Wei et al., 2021) [28].

IDE erweist sich somit als ein wahrer Konvergenzpunkt zwischen zwei Welten, die viele Jahre lang getrennt voneinander untersucht wurden. Einerseits reguliert es Insulin und trägt zur metabolischen Homöostase bei; andererseits trägt es zur Beseitigung von Beta-Amyloid bei und begrenzt dessen Ablagerung. Wenn dieses Gleichgewicht gestört ist, können Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und ein reduzierter Aβ-Abbau beginnen, sich gegenseitig zu befeuern. Das Verständnis dieses Knotenpunkts ermöglicht es nun, einen weiteren Schritt zu tun: zu beobachten, was passiert, wenn die metabolische Signalübertragung, die normalerweise Wachstum, Proteinsynthese, Energieverfügbarkeit und Autophagie reguliert, chronisch aktiv bleibt. Hier kommt einer der wichtigsten metabolischen Regulatoren der Zelle ins Spiel: mTOR.

Nachdem wir beobachtet haben, wie chronische Hyperinsulinämie und eine verringerte Aktivität des Insulin-degradierenden Enzyms (Insulin Degrading Enzyme) die Ansammlung von β-Amyloid begünstigen, stellt sich die Notwendigkeit, den intrazellulären Mechanismus zu verstehen, der diese Stoffwechselstörungen in einen fortschreitenden neuronalen Schaden umwandelt. In den letzten Jahren hat sich die Forschung auf den mTOR-Komplex (mammalian Target Of Rapamycin) konzentriert, ein Protein, das, wie wir bereits in den vorangegangenen Kapiteln gesehen haben, einen der wichtigsten Regulatoren der zellulären Homöostase darstellt. Unter physiologischen Bedingungen koordiniert mTOR für das Überleben von Neuronen unverzichtbare Prozesse, darunter die Proteinsynthese, den Energiestoffwechsel, das Zellwachstum, die synaptische Plastizität, das Gedächtnis und die Autophagie. Seine Aufgabe lässt sich mit der eines Orchesterdirigenten vergleichen: Er produziert nicht direkt Proteine und beseitigt auch nicht die beschädigten, sondern koordiniert die Arbeit zahlreicher Systeme, damit jeder Prozess zum richtigen Zeitpunkt und mit der angemessenen Intensität abläuft. Wenn dieses Gleichgewicht aufrechterhalten wird, bewahrt das Neuron seine Funktionalität; wenn hingegen die Aktivität von mTOR chronisch erhöht bleibt, verliert das gesamte zelluläre Regulationsnetzwerk allmählich seine Anpassungsfähigkeit, was das Einsetzen der Neurodegeneration begünstigt (Cai et al., 2015) [31]; (Perluigi et al., 2021) [35].

Viele Jahre lang nahm man an, dass mTOR lediglich ein Protein sei, das an Zellwachstumsprozessen beteiligt ist. Neuere Forschungen haben jedoch gezeigt, dass diese Kinase eine zentrale Position in der Pathophysiologie von Alzheimer einnimmt, da sie Informationen aus zahlreichen Stoffwechselwegen empfängt und gleichzeitig verschiedene Prozesse steuert, die für die Ansammlung pathologischer Proteine verantwortlich sind. Die anhaltende Überaktivierung von mTOR erhöht tatsächlich die Produktion von β-Amyloid durch die Modulation des Stoffwechsels des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) sowie der Aktivität von β- und γ-Sekretasen (Enzyme, die spezifische Proteine innerhalb oder in der Nähe der Zellmembran schneiden), während sie gleichzeitig dessen Beseitigung durch die Hemmung der Autophagie reduziert. Parallel dazu begünstigt sie die Bildung von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, was zur Entwicklung der für die Krankheit charakteristischen neurofibrillären Bündel beiträgt. Auf diese Weise ist ein einziger Signalweg in der Lage, beide wesentlichen neuropathologischen Veränderungen bei Alzheimer gleichzeitig zu beeinflussen (Cai et al., 2015) [31].

Einer der interessantesten Aspekte, die aus aktuellen Übersichtsartikeln hervorgehen, betrifft die Tatsache, dass mTOR seine Wirkung nicht ausschließlich auf β-Amyloid und Tau ausübt, sondern zahlreiche Systeme koordiniert, die für die Aufrechterhaltung der neuronalen Homöostase wesentlich sind. Dazu gehören die mitochondriale Funktion, die Energieproduktion, die Reaktion auf oxidativen Stress, die Proteostase und die Autophagie-Mechanismen. Wenn die Aktivität des Signalwegs dauerhaft erhöht bleibt, wird die Autophagie zunehmend unterdrückt, was die Fähigkeit des Neurons einschränkt, aggregierte Proteine und beschädigte Organellen zu beseitigen. Parallel dazu steigt die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die mitochondriale Dynamik verändert sich und die Produktion von ATP (der wichtigsten unmittelbaren Energiequelle der Zelle) nimmt ab, wodurch ein Teufelskreis entsteht, in dem sich energetische Dysfunktion, Proteinansammlung und oxidativer Schaden gegenseitig verstärken (Perluigi et al., 2021) [35].

Eine wichtige Bestätigung für die Beteiligung von mTOR stammt direkt aus dem menschlichen Gehirn. Bei der Analyse von Hippocampus-Proben von Alzheimer-Patienten in verschiedenen Schweregraden beobachteten Sun und Mitarbeiter einen fortschreitenden Anstieg der Aktivität des mTORC1-Komplexes, was durch die Zunahme von phosphoryliertem mTOR, dem Protein S6K1 und deren jeweiligen aktivierten Formen belegt wurde. Die Intensität der mTORC1-Aktivierung korrelierte zudem eng mit dem Schweregrad des kognitiven Verfalls, was darauf hindeutet, dass das klinische Fortschreiten von Alzheimer parallel zur Zunahme der Aktivität dieses Signalwegs verläuft (Sun et al., 2014) [32].

Experimentelle Bestätigungen untermauern diese Hypothese zusätzlich. In einem Mausmodell für postoperative kognitive Dysfunktion, das durch zahlreiche Mechanismen gekennzeichnet ist, die mit der Alzheimer-Krankheit gemeinsam sind, war die Aktivierung des mTOR-Signalwegs mit der Ansammlung von β-Amyloid, der Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins und einer Verschlechterung des Gedächtnisses verbunden. Die präventive Behandlung mit Rapamycin blockierte die Aktivierung der Kaskade, reduzierte gleichzeitig Aβ sowie pathologisches Tau und verbesserte die kognitive Leistung der Tiere signifikant. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Überaktivierung des mTOR-Signalwegs nicht nur einen Marker für Neurodegeneration darstellt, sondern direkt zur Entwicklung der für das kognitive Defizit verantwortlichen Veränderungen beiträgt (Shen et al., 2016) [33].

Weitere Bestätigungen stammen aus dem transgenen PDAPP-Mausmodell (genetisch veränderte Maus zur Entwicklung von Beta-Amyloid-Ablagerungen), bei dem die chronische Verabreichung von Rapamycin das Auftreten kognitiver Defizite verhinderte, die zerebralen Aβ-Spiegel selektiv reduzierte und die autophagische Aktivität erhöhte, ohne die Produktion des Vorläuferproteins APP zu verändern. Dies deutet darauf hin, dass die Verringerung der Amyloid-Last nicht unbedingt von einer geringeren Produktion von β-Amyloid abhängt, sondern vielmehr von der Wiederherstellung der Fähigkeit des Neurons, es durch Autophagie zu beseitigen. Mit anderen Worten: Durch die Hemmung der mTOR-Überaktivität gewinnt das zelluläre System einen der wichtigsten physiologischen Mechanismen zur Entfernung aggregierter Proteine zurück (Spilman et al., 2010) [34].

Die zentrale Rolle von mTOR zeigt sich auch bei anderen Erkrankungen, die durch eine frühe Alzheimer-ähnliche Neuropathologie gekennzeichnet sind. Beim Down-Syndrom beispielsweise tritt die Überaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs viele Jahre vor dem klinischen Ausbruch der Demenz auf und ist mit der fortschreitenden Ablagerung von β-Amyloid, der Hyperphosphorylierung von Tau, der Beeinträchtigung der Autophagie und dem kognitiven Verfall assoziiert. Oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion und Veränderungen der Proteostase verstärken diese Phänomene zusätzlich und verdeutlichen, wie die Fehlregulation von mTOR einen Konvergenzpunkt vielfältiger pathologischer Prozesse darstellt (Di Domenico et al., 2018) [36]; (Azimzadeh et al., 2024) [38].

Die verfügbaren Erkenntnisse legen jedoch nahe, dass die Rolle von mTOR komplexer ist, als es zunächst scheinen mag. Dieser Signalweg sollte nämlich nicht einfach als „aktiv“ oder „gehemmt“ betrachtet werden. Wie Maiese betonte, hängt die biologische Funktion von mTOR von der Signalintensität, der Art des beteiligten Komplexes, dem Stadium der Krankheit und dem zellulären Kontext ab. Eine unterschiedslose Hemmung könnte unverzichtbare Prozesse wie Gedächtnis, synaptische Plastizität und neuronales Überleben gefährden, während eine anhaltende Überaktivierung die Neurodegeneration begünstigt. Das therapeutische Ziel besteht daher nicht darin, die Aktivität des Signalwegs vollständig zu eliminieren, sondern das korrekte physiologische Gleichgewicht zwischen Aktivierung und Deaktivierung wiederherzustellen (Maiese, 2014) [37]; (O'Neill, 2013) [39].

Die Gesamtheit dieser Beobachtungen führt zu einer wichtigen Schlussfolgerung: mTOR ist nicht nur ein einfacher Teilnehmer an der Pathophysiologie von Alzheimer, sondern ein wahrer Integrationsknotenpunkt, der Energiestoffwechsel, Autophagie, Proteostase, mitochondriale Funktion, Insulinsignalisierung und neuronales Überleben miteinander verbinden kann. Zu verstehen, wie dieser Signalweg fortschreitend überaktiviert wird, ist daher der nächste Schritt, um die Abfolge der molekularen Ereignisse zu rekonstruieren, die zur Neurodegeneration führt. Genau aus diesem Grund ist es notwendig, nun einen der am intensivsten untersuchten Mechanismen der letzten Jahre zu analysieren: die Fähigkeit von β-Amyloid-Oligomeren, die PI3K–AKT–mTOR-Kaskade direkt zu aktivieren und die Ansammlung des Amyloid-Proteins in einen starken Stimulus für intrazelluläre Stoffwechselveränderungen zu verwandeln.

Nachdem wir gesehen haben, dass die Hyperaktivierung von mTOR einen der zentralen Knotenpunkte der Alzheimer-Krankheit darstellt, besteht der nächste Schritt darin, zu verstehen, woher diese Aktivierung stammen könnte. Ein wichtiger Teil der Antwort scheint direkt vom β-Amyloid zu kommen. Viele Jahre lang wurde dieses Peptid fast ausschließlich als pathologisches Material betrachtet, das dazu bestimmt ist, sich im Gehirn anzureichern; die Belege zeigen jedoch, dass Aβ auch unter physiologischen Bedingungen vorhanden ist und bei niedrigen Konzentrationen an der normalen neuronalen Signaltransduktion teilnehmen kann. Luo und Mitarbeiter zeigten tatsächlich, dass extrem kleine Mengen von Aβ in der Lage waren, PI3K zu aktivieren. Die Hemmung mit Wortmannin (einer experimentellen Substanz, die PI3K blockiert) hob diesen Effekt vollständig auf und bestätigte, dass die Reaktion tatsächlich von PI3K abhing. Diese Daten führen ein grundlegendes Konzept ein: β-Amyloid ist nicht notwendigerweise an sich toxisch, kann es aber werden, wenn sich Konzentration, Konformation und Expositionsdauer ändern (Luo et al., 1996) [40].

Der Übergang von der Physiologie zur Pathologie scheint vor allem von der Bildung der Oligomere abzuhängen. Bhaskar und Mitarbeiter verglichen direkt Monomere, Fibrillen und Oligomere von Aβ und beobachteten, dass es vor allem Letztere waren, die signifikante neuronale Veränderungen hervorriefen. Die Oligomere induzierten tatsächlich eine Retraktion der neuronalen Fortsätze, einen Wiedereintritt in den Zellzyklus und eine Zunahme der Phosphorylierung von AKT und mTOR. Der Einsatz von Inhibitoren von PI3K, AKT oder mTOR blockierte die Ereignisse des Zellzyklus und bewies, dass die PI3K–AKT–mTOR-Kaskade einen unverzichtbaren Schritt der pathologischen Reaktion darstellte. Monomere und Fibrillen zeigten unter denselben experimentellen Bedingungen hingegen weitaus begrenztere Effekte (Bhaskar et al., 2009) [45].

Auch AKT reagiert dynamisch auf Aβ. Abbott und Mitarbeiter zeigten, dass eine akute Exposition gegenüber Aβ zu einem schnellen Anstieg der Phosphorylierung von AKT durch die koordinierte Beteiligung von nikotinischen α7-Rezeptoren und NMDA-Rezeptoren (durch Glutamat aktivierter Rezeptor) führt. Diese erste Reaktion könnte einen adaptiven Versuch des Neurons darstellen. Wenn die Exposition jedoch chronisch wird, ändert sich das Bild: Im TAS10-Mausmodell (genetisch veränderte Mäuse, die einige Merkmale entwickeln, die denen des menschlichen Alzheimer ähneln) war die hippocampale Phosphorylierung von AKT genau zum Zeitpunkt des Auftretens der Amyloid-Plaques und der Gedächtnisdefizite verringert. Aβ scheint daher einen biphasischen Effekt auszuüben, mit einer anfänglichen Phase der Aktivierung der Kaskade und einem anschließenden Verlust ihrer normalen Regulation (Abbott et al., 2008) [47].

Die Verbindung zwischen Aβ und mTOR wurde in den Studien von Caccamo weiter geklärt. In Zellen, die natürliche β-Amyloid-Oligomere produzieren, und in 3xTg-AD-Mäusen (einem genetisch veränderten Tiermodell zur Untersuchung der Alzheimer-Mechanismen) war die mTOR-Aktivität signifikant erhöht. Wenn die Aβ-Akkumulation genetisch verhindert oder durch Antikörper reduziert wurde, kehrte die mTOR-Signalgebung auf physiologische Werte zurück. Im Gegensatz dazu reichte die Injektion von natürlich sezerniertem Aβ in den Hippocampus gesunder Tiere aus, um die Aktivität des Signalwegs schnell zu erhöhen. Diese Experimente lieferten einen der direktesten Beweise dafür, dass Aβ nicht einfach nur mit der Hyperaktivierung von mTOR assoziiert ist, sondern eine Ursache dafür sein kann (Caccamo et al., 2011) [44].

Die frühere Arbeit von Caccamo und Mitarbeitern hatte bereits die funktionellen Konsequenzen dieser Beziehung gezeigt. Bei 3xTg-AD-Mäusen und in oligomerproduzierenden Zellsystemen ging die Aβ-Akkumulation mit einer Zunahme der mTOR-Signalgebung und einer Verringerung der Autophagie einher. Als mTOR mit Rapamycin gehemmt wurde, verbesserten sich die Lern- und Gedächtnisleistungen, während sowohl Aβ als auch pathologisches Tau abnahmen. Vor allem, wenn die Autophagie experimentell verhindert wurde, verlor Rapamycin die Fähigkeit, β-Amyloid zu reduzieren. Dies zeigt, dass die Hyperaktivierung von mTOR zu einem Verstärker der Pathologie werden kann: Aβ aktiviert mTOR, mTOR unterdrückt die Autophagie und die reduzierte Autophagie begünstigt eine weitere Aβ-Akkumulation (Caccamo et al., 2010) [42].

Die Übersichtsarbeit von Oddo integriert diese Ergebnisse und zeigt, wie dieser Kreislauf nicht ausschließlich die Clearance pathologischer Proteine betrifft. Die löslichen Formen von Aβ können PI3K/AKT aktivieren, mTOR erhöhen und gleichzeitig die Proteinsynthese, die synaptische Plastizität, die Autophagie und den Tau-Stoffwechsel verändern. Dieselben Daten verdeutlichen jedoch die Existenz eines optimalen physiologischen Fensters: Eine unzureichende mTOR-Aktivität beeinträchtigt die Gedächtniskonsolidierung, aber auch eine übermäßige Aktivierung führt zu kognitiven Defiziten. Bei der Alzheimer-Krankheit scheint das Problem daher vor allem der Verlust der normalen Fähigkeit zu sein, den Signalweg angemessen ein- und auszuschalten (Oddo, 2012) [41].

Lee und Mitarbeiter fügten ein weiteres Detail hinzu und zeigten, wie Aβ-Oligomere PI3K/AKT/mTORC1 durch einen erhöhten Kalziumeinstrom und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies aktivieren können. Die Aktivierung von mTORC1 erhöhte auch die Synthese von HIF-1α (ein Protein, das Zellen hilft, sich an Sauerstoffmangel anzupassen) und unterdrückte gleichzeitig die Autophagie. Diese Kombination begünstigte die Expression von Zellzyklusproteinen und die Aktivierung von CDK2 (ein Enzym, das zur Regulierung des Zellwachstums und der Zellteilung beiträgt), was wiederum die pathologische Phosphorylierung von Tau, die Destabilisierung der Mikrotubuli und den neuronalen Tod förderte (Lee et al., 2017) [43].

Die Hyperaktivierung der Kaskade führt zudem zu sehr frühen funktionellen Konsequenzen. Wang und Mitarbeiter zeigten, dass Aβ-Oligomere die hippocampalen Gamma-Oszillationen (rhythmische elektrische Aktivität des Hippocampus) über die mTOR/S6K1-Achse unterdrücken. Rapamycin verhinderte diese Veränderung, während die pharmakologische Aktivierung von mTOR durch Leucin sie reproduzierte. Die selektive Hemmung von S6K1 stellte zudem die neuronale Synchronisation sowohl in hippocampalen Präparaten als auch bei APP/PS1-Mäusen wieder her, was darauf hindeutet, dass die Aβ–mTOR–S6K1-Kaskade die Kommunikation zwischen Gehirnnetzwerken beeinträchtigen kann, noch bevor ein ausgedehnter neuronaler Verlust auftritt (Wang et al., 2023) [46].

Insgesamt beschreiben diese Belege eine kohärente Sequenz: Physiologisches Aβ kann an der normalen PI3K-Signalgebung teilnehmen, aber wenn sich das Peptid in Form von Oligomeren ansammelt, wird dieselbe Kaskade pathologisch ausgenutzt. PI3K aktiviert AKT, AKT trägt dazu bei, die Bremse für mTORC1 zu lösen, das chronisch hyperaktiv bleibt. Daraus resultieren eine Verringerung der Autophagie, Veränderungen der Proteinsynthese, Aktivierung von S6K1, ein aberranter Wiedereintritt in den Zellzyklus, Modifikationen von Tau und eine Beeinträchtigung der neuronalen Netzwerke. Es bleibt jedoch ein weiterer grundlegender Schritt zu klären: wie β-Amyloid mit dem glutamatergen System und den NMDA-Rezeptoren interagiert und die Veränderung der zellulären Signalgebung in Exzitotoxizität umwandelt. Dies ist der Ausgangspunkt des nächsten Abschnitts.

Wenn wir im vorangegangenen Kapitel gesehen haben, wie β-Amyloid-Oligomere in der Lage sind, die PI3K–AKT–mTOR-Kaskade zu aktivieren, bleibt noch zu klären, welcher Mechanismus diese zelluläre Reaktion tatsächlich in Gang setzt. Ein wesentlicher Teil der Erklärung liegt im Glutamat, dem wichtigsten erregenden Neurotransmitter des zentralen Nervensystems. Jeder Gedanke, jede Erinnerung und jede Bewegung hängen von dem Gleichgewicht ab, mit dem dieses Molekül in den synaptischen Spalt (den Raum zwischen zwei Neuronen, durch den das chemische Signal geleitet wird) freigesetzt und anschließend wieder entfernt wird. Man könnte sich Glutamat wie das Gaspedal eines Autos vorstellen: Ein sanfter Druck ermöglicht ein flüssiges Vorankommen, während eine kontinuierliche und unkontrollierte Beschleunigung unweigerlich zum Kontrollverlust über das Fahrzeug führt. Im Gehirn geschieht etwas sehr Ähnliches. Eine physiologische glutamaterge Stimulation ist für Lernen und Gedächtnis unerlässlich; ein anhaltender Überschuss hingegen wird für die Neuronen toxisch.

Neuere Forschungen zeigen, dass β-Amyloid dieses Gleichgewicht bereits in den frühen Stadien der Krankheit stört. Entgegen früheren Vermutungen besteht die erste Wirkung der Aβ-Oligomere nicht in einer sofortigen Verringerung der glutamatergen Übertragung, sondern in deren ausgeprägter Überaktivierung. Unter Verwendung eines elektrochemischen Biosensors, der in der Lage ist, die Glutamatfreisetzung aus einzelnen neuronalen Varikositäten (kleinen Verdickungen der Neuronen, aus denen Neurotransmitter freigesetzt werden können) zu messen, beobachteten Yang und Mitarbeiter, dass die vesikuläre Freisetzung des Neurotransmitters bereits nach dreißigminütiger Exposition gegenüber Aβ-Oligomeren signifikant zunimmt. Erst später, nach mehrstündiger Exposition, beginnen die Glutamatreserven allmählich zu erschöpfen, was zu einer deutlichen Verringerung der synaptischen Übertragung führt (Yang et al., 2019) [48].

Diese Beobachtung wurde auch von Brito-Moreira und Mitarbeitern bestätigt, die zeigten, dass lösliche β-Amyloid-Oligomere gleichzeitig die extrazelluläre Konzentration von Glutamat und D-Serin erhöhen, einem Co-Agonisten, der für die vollständige Aktivierung von NMDA-Rezeptoren unerlässlich ist. Der Anstieg des Glutamats hängt von der elektrischen Aktivität der Neuronen, dem Calciumeinstrom und der Aktivierung der NMDA-Rezeptoren selbst ab, wodurch ein Verstärkerkreislauf entsteht, in dem die Aktivierung der Neuronen eine weitere Freisetzung des Neurotransmitters begünstigt. Die Autoren beobachteten zudem eine Zunahme der Exozytose präsynaptischer Vesikel (der Prozess, bei dem ein Neuron Neurotransmitter in den Raum zwischen zwei Nervenzellen freisetzt) und eine stärkere spontane postsynaptische Aktivität, was darauf hindeutet, dass das neuronale Netzwerk schnell in einen Zustand der Hyperexzitabilität gerät (Brito-Moreira et al., 2011) [49].

Die extrazelluläre Anreicherung von Glutamat hängt jedoch nicht ausschließlich von einer erhöhten Freisetzung ab. Ein zweiter, ebenso wichtiger Mechanismus besteht in der Verringerung seiner Wiederaufnahme. Li und Mitarbeiter haben gezeigt, dass lösliche Aβ-Oligomere die Fähigkeit der Nervenendigungen beeinträchtigen, Glutamat aus dem extrazellulären Raum zu entfernen. Wenn die Wiederaufnahme verringert ist, verbleibt der Neurotransmitter länger um die Synapsen herum, was eine anhaltende Aktivierung der glutamatergen Rezeptoren begünstigt. Dieses Phänomen erleichtert die Langzeitdepression (LTD) im Hippocampus, einen physiologischen Prozess, der am Umbau neuronaler Verbindungen beteiligt ist und bei übermäßiger Aktivierung zum Verlust von Synapsen beiträgt (Li et al., 2009) [50].

An dieser Stelle kommt ein weiterer wichtiger Akteur der Gehirnphysiologie ins Spiel: der Astrozyt. Lange Zeit galten diese Zellen als einfache Stützelemente für Neuronen. Heute wissen wir jedoch, dass sie die wichtigsten „Reinigungskräfte“ der Synapsen sind, da sie überschüssiges Glutamat über die Transporter GLT-1 und GLAST schnell entfernen. Matos und Mitarbeiter haben gezeigt, dass das β-Amyloid-Peptid diese Funktion tiefgreifend beeinträchtigt. Die Exposition gegenüber Aβ reduziert sowohl die Aktivität als auch die Expression der beiden wichtigsten Transporter; das Endergebnis ist eine drastische Verringerung der Fähigkeit der Astrozyten, extrazelluläres Glutamat zu eliminieren, wodurch ein Umfeld geschaffen wird, das die neuronale Exzitotoxizität begünstigt (Matos et al., 2008) [51].

Doch Astrozyten verlieren nicht nur die Fähigkeit, Glutamat zu eliminieren: Sie werden selbst zu einer neuen Quelle des Neurotransmitters. Talantova und Mitarbeiter haben eine völlig neue pathogenetische Kaskade identifiziert, bei der Aβ-Oligomere die auf Astrozyten vorhandenen α7-Nikotinrezeptoren aktivieren und eine massive Glutamatfreisetzung in den extrazellulären Raum induzieren. Innerhalb weniger Minuten treten ein tonischer glutamaterger Strom, eine erhöhte Stickoxidproduktion, eine Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins und ein fortschreitender Verlust dendritischer Dornen (kleine Strukturen der Neuronen, die Signale von anderen Neuronen empfangen) auf. Die Autoren zeigten zudem, dass dieser Prozess pharmakologisch bekämpft werden kann: Während Memantin (ein Medikament, das die Wirkung von Glutamat im Gehirn moduliert) nur einen teilweisen Schutz ausübt, verhindert Nitromemantin (eine experimentelle Verbindung, die aus Memantin abgeleitet wurde und zum Schutz der Neuronen vor übermäßiger Glutamataktivität untersucht wird) den durch β-Amyloid induzierten synaptischen Verlust fast vollständig, was die zentrale Rolle der NMDA-Rezeptoren bei der Neurodegeneration bestätigt (Talantova et al., 2013) [52].

Eine weitere Bestätigung liefert die Studie von Sanz-Blasco und Mitarbeitern, die zeigt, wie oligomeres β-Amyloid (Aβ) in Astrozyten die Glutamatfreisetzung über einen calciumabhängigen vesikulären Mechanismus stimuliert. Levetiracetam (LEV), ein Antiepileptikum, das bereits mit kognitiven Verbesserungen bei Alzheimer in Verbindung gebracht wurde, reduziert diese Aβ-induzierte Glutamatfreisetzung. Der Effekt wird durch die Empfindlichkeit gegenüber dem Tetanustoxin bestätigt, das die vesikuläre Freisetzung blockiert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Medikament Levetiracetam die neuronale Hyperexzitabilität bei Alzheimer begrenzen könnte, indem es die pathologische Kommunikation zwischen Astrozyten und Neuronen moduliert (Sanz-Blasco et al., 2016) [53].

Zusammengenommen beschreiben diese Erkenntnisse eine äußerst konsistente pathogenetische Sequenz. β-Amyloid-Oligomere führen zunächst zu einer übermäßigen Glutamatfreisetzung, erhöhen die Beladung der synaptischen Vesikel, beeinträchtigen zunehmend die Wiederaufnahme des Neurotransmitters sowohl durch Neuronen als auch durch Astrozyten und verwandeln schließlich die Astrozyten selbst in eine zusätzliche Glutamatquelle. Das Ergebnis ist eine anhaltende Anreicherung des Neurotransmitters im extrazellulären Raum, die eine chronische Stimulation der NMDA-Rezeptoren aufrechterhalten und die idealen Bedingungen für die Aktivierung der wichtigsten intrazellulären Signalwege schaffen kann, die am Fortschreiten von Alzheimer beteiligt sind. Genau diese Verbindung zwischen dem Glutamatüberschuss und der Aktivierung der PI3K–AKT–mTOR-Kaskade wird das Thema des nächsten Abschnitts sein.

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir gesehen, wie β-Amyloid die Glutamat-Homöostase tiefgreifend stören kann, indem es dessen Freisetzung erhöht, die Wiederaufnahme beeinträchtigt und die Anreicherung im extrazellulären Raum fördert. Um zu verstehen, warum diese Veränderung für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit so wichtig ist, muss man das Glutamat-Signal über die neuronale Membran hinaus verfolgen. Glutamat ist nämlich nicht nur der wichtigste erregende Neurotransmitter des Gehirns: Über verschiedene Rezeptoren ist es in der Lage, die Aktivität zahlreicher intrazellulärer Signalwege zu verändern, darunter PI3K, AKT und mTOR. Unter physiologischen Bedingungen ist dieser Dialog essenziell, damit sich Synapsen anpassen, stärken oder abschwächen können, um auf Reize zu reagieren. Wenn die glutamaterge Stimulation jedoch anhaltend und unkontrolliert wird, kann dasselbe molekulare Netzwerk seine Regulation verlieren und zum neuronalen Schaden beitragen.

Eine der klarsten Demonstrationen der Verbindung zwischen Glutamat und PI3K–AKT–mTOR stammt aus der Untersuchung metabotroper Glutamatrezeptoren (mGluR). Im Bereich CA1 des Hippocampus (einem Bereich des Hippocampus, der vor allem an der Bildung und Konsolidierung von Erinnerungen beteiligt ist) führt die Aktivierung der mGluR1- und mGluR5-Rezeptoren schnell zu einer erhöhten Phosphorylierung von AKT und mTOR. Die Forscher zeigten, dass durch die Blockade von PI3K mit zwei verschiedenen Inhibitoren die Aktivierung sowohl von AKT als auch von mTOR verhindert wurde, was eine präzise Sequenz identifizierte, in der PI3K eine Position oberhalb der beiden Kinasen einnimmt. Die Kaskade war auch in den synaptischen Kompartimenten aktiv, und ihre Hemmung verhinderte die durch mGluR-Rezeptoren vermittelte Langzeitdepression (LTD). Dies zeigt, dass PI3K–AKT–mTOR die Verbindung darstellt, über die Glutamat einen Rezeptorreiz in neue Modifikationen der Proteinsynthese und synaptischen Plastizität umwandeln kann (Hou und Klann, 2004) [54].

Ein zweiter Zugangsweg zur Kaskade wird durch AMPA-Rezeptoren repräsentiert. In einer Studie über Sarkosin (eine natürliche Substanz, die am Stoffwechsel und der Regulierung einiger Nervensignale beteiligt ist) wurde ein schneller Anstieg der Phosphorylierung von AKT und mTOR beobachtet, der mit einem stärkeren Einbau von AMPA-Rezeptoren in die neuronale Membran assoziiert war. Die Blockade von AMPAR mit NBQX (einer in der neurowissenschaftlichen Forschung verwendeten Verbindung, die AMPA-Glutamatrezeptoren blockiert) verhinderte die Aktivierung von AKT und mTOR, während Rapamycin mTOR blockierte, ohne die Modifikationen des AMPA-Rezeptors zu verhindern. Dieses hierarchische Verhältnis ordnete AMPAR somit oberhalb der intrazellulären Kaskade ein und zeigte experimentell, dass sich eine Veränderung der glutamatergen Übertragung bis hin zu mTOR ausbreiten kann (Chen et al., 2015) [55].

Dasselbe Prinzip wurde mit Echinacosid (einer natürlichen Substanz pflanzlichen Ursprungs, die auf ihre möglichen schützenden Wirkungen auf Zellen untersucht wird) bestätigt. Die Stimulation der durch AMPA-Rezeptoren vermittelten Übertragung erhöhte die Phosphorylierung von AKT und mTOR im Hippocampus; als AMPAR blockiert wurde, verschwand die Aktivierung der gesamten Kaskade. Auch wenn die Studie in einem antidepressiven Kontext und nicht bei Alzheimer entstand, liefert sie eine unabhängige Bestätigung dafür, dass die glutamaterge Aktivierung über AMPAR AKT und mTOR erreichen und die neuronale Plastizität verändern kann (Chuang et al., 2022) [56].

Eine besonders aktuelle Bestätigung stammt aus Experimenten mit Danshensu (einer natürlichen Substanz aus Salvia miltiorrhiza, die auf ihre schützenden und antioxidativen Eigenschaften untersucht wird). Auch in diesem Fall stellte die Stimulation von AMPAR das initiale Ereignis dar, gefolgt von der Aktivierung von AKT und anschließend von mTOR. Die pharmakologische Blockade der AMPA-Rezeptoren verhinderte tatsächlich den Anstieg der Phosphorylierung all dieser Proteine, während die Hemmung von AKT die Transduktion zu mTOR unterbrach. Wieder einmal zeigt sich eine direkte Kommunikation zwischen dem glutamatergen System und der für die synaptische Plastizität verantwortlichen intrazellulären Maschinerie (Chuang et al., 2024) [57].

Vanillinsäure (eine natürliche pflanzliche Substanz mit antioxidativen Eigenschaften) ermöglichte es, diese Sequenz weiter zu isolieren. Eine Studie zeigte nämlich, dass Vanillinsäure bei Mäusen antidepressive Wirkungen erzielt und die mit Depressionen assoziierten Verhaltensweisen reduziert, ohne die lokomotorische Aktivität zu verändern. Im präfrontalen Kortex erhöht die Verbindung die Aktivität des AMPAR-Rezeptors und aktiviert den AKT-mTOR-Signalweg, ohne ERK (ein Protein, das zelluläre Signale überträgt und das Wachstum sowie die Aktivität der Zelle reguliert) einzubeziehen. Die Blockade von AMPAR, AKT oder mTOR schwächt den antidepressiven Effekt tatsächlich ab. Die Ergebnisse deuten daher darauf hin, dass Vanillinsäure ihre Wirkung über den AMPAR-AKT-mTOR-Signalweg ausüben könnte, was auf einen potenziellen neurobiologischen Mechanismus hindeutet, der für Depressionen relevant ist (Chuang et al., 2020) [58].

Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2020 ermöglicht es, diese Ergebnisse in einen breiteren Rahmen einzuordnen. Wenn die extrazelluläre Glutamatkonzentration die Kapazität der physiologischen Kontrollsysteme übersteigt, verursacht die übermäßige Rezeptoraktivierung einen Anstieg des intrazellulären Kalziums, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, eine Reduktion von Glutathion (einer antioxidativen Substanz, die Zellen vor oxidativen Schäden schützt) und eine Anreicherung von Wasserstoffperoxid. Parallel dazu werden der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg und die Autophagie-Wege einbezogen (Afshari et al., 2020) [59].

Die Komplexität dieser Reaktion wird auch durch Experimente mit Exosomen bestätigt, die aus mesenchymalen Stammzellen (Zellen, die in der Lage sind, bestimmte Gewebearten zu bilden und zu deren Reparatur beizutragen) gewonnen wurden. In neuronalen HT22-Zellen (im Labor kultivierte Zellen, die als Modell verwendet werden) führte Glutamat zu einem deutlichen Anstieg der Apoptose; Exosomen hingegen reduzierten den Schaden und erhöhten das Zellüberleben. Wenn PI3K/AKT oder mTOR pharmakologisch gehemmt wurden, nahm dieser Schutz signifikant ab. Die Studie zeigt also, dass der PI3K–AKT–mTOR-Signalweg nicht ausschließlich einen Schadensmechanismus darstellt: Bei einem exzitotoxischen Reiz kann er auch als Überlebenssystem rekrutiert werden. Die Bedeutung der Aktivierung hängt daher vom Kontext und der Dauer des Signals ab (Rong et al., 2024) [60].

Genau dieser scheinbare Widerspruch wird entscheidend, um Alzheimer zu verstehen. Einige Forscher haben gezeigt, dass Neuronen nach exzitotoxischer Glutamat-Exposition schnell eine Form von Insulinresistenz entwickeln. Der Anstieg des intrazellulären Ca²⁺ und die mitochondriale Depolarisation gingen tatsächlich mit einer 48-prozentigen Reduktion der Insulinrezeptor-Aktivierung, einer 72-prozentigen Reduktion von AKT, einer 44-prozentigen Reduktion von mTOR und einer 38-prozentigen Reduktion der inhibitorischen Phosphorylierung von GSK3β (einem Enzym, das verschiedene zelluläre Prozesse reguliert) als Reaktion auf Insulin einher (Pomytkin et al., 2019) [61].

Es zeichnet sich also ein komplexeres Bild ab als eine einfache „Aktivierung“ von mTOR. Physiologisches Glutamat nutzt PI3K–AKT–mTOR, um Plastizität und Proteinsynthese zu regulieren; ein Glutamat-Überschuss kann dieselben Netzwerke auf anomale Weise aktivieren, Kalzium und Mitochondrien verändern und gleichzeitig das Neuron weniger fähig machen, auf Insulin zu reagieren. Bei Alzheimer, wo β-Amyloid genau die extrazelluläre Glutamat-Anreicherung fördert, können diese Mechanismen daher zu einem fortschreitenden Verlust der normalen neuronalen Stoffwechselregulation konvergieren. Um zu verstehen, wie sich diese Veränderung in einen Kreislauf verwandeln kann, der sich selbst aufrechterhält, muss man nun mTOR zu einem seiner wichtigsten Effektoren verfolgen: S6K1, und beobachten, wie dieser mit IRS-1 interferieren kann, wodurch die Aktivität von mTOR direkt mit der Entwicklung der Insulinresistenz verknüpft wird.

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir gesehen, wie Glutamat, wenn es von einem normalen Instrument der neuronalen Kommunikation zu einem exzitotoxischen Signal wird, die Regulation des PI3K–AKT–mTOR-Signalwegs tiefgreifend stören und gleichzeitig die Fähigkeit der Zelle, auf Insulin zu reagieren, beeinträchtigen kann. Es bleibt jedoch eine grundlegende Frage: Wie kann ein Signalweg, der zur gleichen Insulinkaskade gehört, bei dauerhafter Überaktivität zum Auftreten einer Insulinresistenz beitragen? Die Antwort liegt in einem der wichtigsten Effektoren von mTORC1, der ribosomalen S6-Kinase 1, kurz S6K1. Unter physiologischen Bedingungen fungiert dieses System als ausgeklügelter Selbstregulierungsmechanismus. Wenn Nährstoffe und anabole Signale im Überfluss vorhanden sind, aktiviert mTORC1 die S6K1, was das Wachstum und die Proteinsynthese fördert; gleichzeitig kann S6K1 jedoch eine negative Rückkopplung auf die Insulinsignalisierung ausüben. Es ist wie ein Thermostat: Sobald eine bestimmte Temperatur erreicht ist, reduziert das System automatisch das Signal, das es aktiviert hat. Das Problem entsteht, wenn diese Bremse nicht nur vorübergehend, sondern dauerhaft angezogen bleibt.

Eine Studie aus dem Jahr 2006 beschrieb S6K1 als einen wichtigen Schnittpunkt zwischen Nährstoffverfügbarkeit und Insulinsensitivität. mTORC1 und S6K1 können daher weiterhin ein starkes Ernährungssignal empfangen, selbst während die Fähigkeit des Insulins, seine Botschaft zu übermitteln, zunehmend abnimmt. In Studien am Menschen führte die Infusion von Aminosäuren tatsächlich zu einer erhöhten S6K1-Aktivität, die mit einer Verringerung der Insulinsensitivität um etwa 25 %, einer Phosphorylierung von IRS-1, einer verringerten Aktivierung von PI3K und einer geringeren Glukoseaufnahme im Skelettmuskel assoziiert war (Um et al., 2006) [62].

Um diesen Mechanismus zu verstehen, muss man sich auf IRS-1 konzentrieren. Dieses Protein kann man sich als molekulare Brücke vorstellen: Nach der Aktivierung des Insulinrezeptors ermöglicht es dem Signal, PI3K und anschließend AKT zu erreichen. Seine Funktion hängt jedoch auch davon ab, wie es phosphoryliert wird. Noch bedeutsamer ist, dass die Infusion von Aminosäuren beim Menschen gleichzeitig eine Aktivierung von S6K1 und eine erhöhte Phosphorylierung von IRS-1 mit Funktionsverlust von IRS-1 sowie das Auftreten einer Insulinresistenz im Skelettmuskel bewirkte (Tremblay et al., 2007) [63].

Man versteht also, dass die Hyperaktivität von mTOR/S6K1 nicht nur vorübergehend auf die Insulinsignale bremst: Wenn sie anhält, kann sie die Zelle zunehmend der für die Signalübertragung notwendigen Zwischenprodukte berauben. Einige Forscher haben eine besonders klare Demonstration dieses Phänomens geliefert. Der Verlust von TSC1 oder TSC2 führte zu einer konstitutiven Aktivierung der mTOR/S6K1-Kaskade, begleitet von einer deutlichen Verringerung von IRS-1 und in geringerem Maße von IRS-2. Obwohl AKT noch in normaler Menge vorhanden war, konnte Insulin es nicht mehr aktivieren. Das Problem bestand also nicht in einem Mangel an AKT, sondern in der Unterbrechung der Kommunikation weiter oben: IRS-1/2 und deren Assoziation mit dem Insulinrezeptor und PI3K nahmen ab (Shah et al., 2004) [64].

Dieselbe Studie fügt ein wesentliches Element hinzu. Die Überaktivierung des mTOR/S6K1-Signalwegs beschleunigte den Abbau von IRS-1 und IRS-2 und reduzierte gleichzeitig deren mRNA; beide Effekte waren durch die Hemmung von mTOR mit Rapamycin reversibel. Darüber hinaus konnte die Überexpression von IRS-1 oder einer konstitutiv aktiven PI3K die Aktivierung von AKT wiederherstellen. Dieses Ergebnis lokalisiert den Defekt mit bemerkenswerter Präzision: Die Insulinresistenz entsteht, weil das Signal auf der Ebene der IRS unterbrochen wird, bevor es PI3K und AKT ausreichend erreicht. Der mTOR/S6K-Signalweg schwächt also bei konstitutiver Aktivität letztlich genau die Insulinkaskade, zu deren Regulation er normalerweise beiträgt (Shah et al., 2004) [64].

Ein unabhängiges Modell untermauert dieses Prinzip weiter: Eine im Jahr 2020 durchgeführte Studie konzentrierte sich auf murine Podozyten (Nierenzellen von Mäusen, die in der wissenschaftlichen Forschung verwendet werden), die Palmitat (einer Form einer häufigen gesättigten Fettsäure, die von Zellen im Fettstoffwechsel verwendet wird) ausgesetzt waren. Es handelt sich also um ein experimentelles System, das sich auf die diabetische Nephropathie und nicht auf die Alzheimer-Krankheit bezieht; die Studie liefert eine mechanistische Bestätigung für den Zusammenhang zwischen der Aktivierung von mTORC1/S6K1, der Modifikation von IRS-1 und dem Verlust der Insulinantwort. Palmitat aktivierte tatsächlich mTORC1/S6K1 und erhöhte die Phosphorylierung von IRS-1, was mit einer verringerten Phosphorylierung von AKT als Reaktion auf Insulin einherging. Die Hemmung von mTORC1 durch Rapamycin reduzierte die Phosphorylierung von IRS-1 und stellte die von AKT wieder her (Denhez et al., 2020) [65].

An dieser Stelle wird die Verbindung zu den in den vorangegangenen Abschnitten beschriebenen Inhalten besonders interessant. Wir haben gesehen, dass β-Amyloid eine Fehlregulation von Glutamat begünstigen kann und dass die glutamaterge Übertragung in der Lage ist, PI3K–AKT–mTOR zu erreichen; wir haben zudem beobachtet, dass Exzitotoxizität die neuronale Reaktion auf Insulin beeinträchtigen kann. Die in diesem Abschnitt analysierten Studien fügen nun ein weiteres Puzzleteil hinzu: Sobald mTORC1/S6K1 übermäßig aktiv bleibt, existiert ein molekularer Mechanismus, durch den dieser Signalweg eine negative Rückkopplung auf IRS-1 und IRS-2 ausüben und so die Ausbreitung des Insulinsignals behindern kann.

Das Bild, das sich ergibt, ist also das eines Selbstregulierungs-Schaltkreises, der sich in einen Teufelskreis verwandeln kann. Eine übermäßige Aktivität von mTORC1 hält S6K1 auf einem hohen Niveau; S6K1 modifiziert und schwächt IRS-1, während die chronische Aktivierung der mTOR/S6K1-Achse auch den Verlust von IRS-1 und IRS-2 begünstigen kann; durch die Abnahme der IRS kann der Insulinrezeptor sein Signal immer weniger effektiv an PI3K und AKT übertragen. Die Zelle kann sich somit in der scheinbar paradoxen Lage befinden, einen stark aktiven mTOR/S6K1-Signalweg zu besitzen und gleichzeitig immer weniger auf Insulin zu reagieren. Genau aus dieser Trennung zwischen mTOR-Aktivität und der Funktionalität des Insulinsignals können wir zum nächsten Schritt unserer molekularen Geschichte übergehen: zu verstehen, was mit AKT und GSK3β geschieht und warum ihre Veränderung bei der Alzheimer-Krankheit besonders wichtig wird.

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir gesehen, wie eine persistente Überaktivierung der mTORC1–S6K1-Achse ein normales Regulationssystem in einen Mechanismus verwandeln kann, der die zelluläre Reaktion auf Insulin schrittweise schwächt. Wenn IRS-1 und IRS-2 an Effizienz verlieren, wird das Signal, das eigentlich PI3K und in der Folge AKT erreichen sollte, abgeschwächt. Im Gehirn nimmt diese Veränderung eine besonders wichtige Bedeutung ein, da AKT nicht nur einen Schritt in der Insulinsignalkette darstellt: Es fungiert auch als eines der wichtigsten Kontrollsysteme der Glykogensynthase-Kinase-3β, kurz GSK-3β, einem Protein, das eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit einnimmt. Um diesen Zusammenhang zu verstehen, kann man sich AKT als eine molekulare Bremse vorstellen. Wenn der Signalweg korrekt funktioniert, phosphoryliert AKT die GSK-3β und reduziert so deren Aktivität. Wenn sich hingegen das PI3K–AKT-Signal abschwächt, wird diese Bremse schrittweise gelöst und GSK-3β kann übermäßig aktiv werden (Limantoro et al., 2023) [66].

Dieser Schritt macht verständlich, warum eine zerebrale Insulinresistenz Konsequenzen haben kann, die weit über eine bloße Schwierigkeit bei der Glukoseverwertung hinausgehen. In einem experimentellen Modell für sporadische Alzheimer-Krankheit, das durch eine intrazerebroventrikuläre Verabreichung von Streptozotocin (einer Substanz, die in der Forschung verwendet wird, um die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse zu schädigen) erzeugt wurde, beobachteten Forscher eine Beeinträchtigung der zerebralen Insulinsignalisierung, begleitet von einer verringerten Aktivität von PI3K und den von AKT abhängigen Signalwegen. Gleichzeitig nahm die inhibitorische Phosphorylierung von GSK-3β ab, wodurch die Kinase aktiver blieb (Deng et al., 2009) [67]. Dies ist ein wichtiges Ergebnis, da es eine sehr präzise molekulare Brücke schlägt: Wenn das Insulinsignal stromaufwärts an Kraft verliert, übt AKT seine Kontrolle weniger effektiv aus und GSK-3β kann seine Aktivität steigern.

Das Problem wird deutlich, wenn man eines der Hauptziele von GSK-3β betrachtet: das Tau-Protein. Unter physiologischen Bedingungen trägt Tau zur Stabilisierung von Mikrotubuli bei, Strukturen, die mit Schienen verglichen werden können, entlang derer lebenswichtige Moleküle von einem Bereich des Neurons zum anderen transportiert werden. Die Phosphorylierung von Tau ist ein normaler regulatorischer Prozess, doch wenn sie übermäßig wird, verliert das Protein schrittweise seine Fähigkeit, korrekt mit den Mikrotubuli zu interagieren. GSK-3β ist eine der wichtigsten Kinasen, die an diesem Prozess beteiligt sind, und ihre Hyperaktivität begünstigt die Ansammlung von hyperphosphoryliertem Tau und die Bildung neurofibrillärer Bündel (Zhang et al., 2018) [68].

In der bereits erwähnten Studie aus dem Jahr 2009 ist diese Abfolge besonders deutlich zu beobachten. Die Verringerung der PI3K–AKT-Aktivität und die daraus resultierende höhere Aktivität von GSK-3β waren mit einer Zunahme der Tau-Phosphorylierung verbunden. Es handelte sich dabei nicht nur um eine biochemische Veränderung: Das aus dem Gehirn der Tiere isolierte Tau verlor signifikant die Fähigkeit, sich an Mikrotubuli zu binden (Deng et al., 2009) [67]. Das veränderte metabolische Signal führt also zu einer konkreten Veränderung der neuronalen Architektur: Weniger AKT-Aktivität bedeutet weniger Hemmung von GSK-3β; eine aktivere GSK-3β begünstigt die pathologische Phosphorylierung von Tau; das modifizierte Tau verliert einen Teil seiner stabilisierenden Funktion.

Die Bedeutung von GSK-3β bei Alzheimer endet jedoch nicht beim Tau-Protein. Einige Forscher beschreiben diese Kinase als einen Knotenpunkt, der gleichzeitig verschiedene Aspekte der Krankheit beeinflussen kann. Ihre Aktivität nimmt mit dem Alter zu und ist bei Alzheimer im zentralen Nervensystem zusätzlich erhöht; neben der Phosphorylierung von Tau beteiligt sich GSK-3β an der Regulierung der β-Amyloid-Produktion, stört die synaptische Plastizität und die Langzeitpotenzierung, beeinflusst die Neurogenese und trägt zur neuroinflammatorischen Antwort bei (Lauretti et al., 2020) [69]. Mit anderen Worten: GSK-3β scheint sich in einer Position zu befinden, von der aus sich eine Fehlregulation gleichzeitig auf viele der biologischen Merkmale von Alzheimer ausbreiten kann.

Auch die Verbindung zum β-Amyloid verdient Aufmerksamkeit. Die gesammelten Erkenntnisse deuten darauf hin, dass GSK-3β die amyloidogene Prozessierung des APP (die Umwandlung von APP, die zur Produktion von Beta-Amyloid führt) beeinflussen kann (Lauretti et al., 2020) [69]. Eine interessante experimentelle Bestätigung stammt aus einer Studie von 2007: Bei transgenen Mäusen, die menschliches APP exprimierten, führte die pharmakologisch mit Lithium oder genetisch durch eine dominant-negative Form der Kinase erreichte Reduktion der GSK-3β-Aktivität zu einer Abnahme der Tau-Phosphorylierung, aber auch der β-Amyloid-Produktion und der Plaque-Last. Mit diesen molekularen Veränderungen gingen eine bessere Erhaltung der dendritischen Struktur (das Verzweigungsnetzwerk des Neurons) im Hippocampus und im Frontalkortex sowie eine Verbesserung der kognitiven Leistungen einher (Rockenstein et al., 2007) [70].

Die Studie legt zudem nahe, dass GSK-3β bereits weiter stromaufwärts in die Amyloid-Bildung eingreifen könnte, indem es die Phosphorylierung und Reifung von APP modifiziert. Durch die Verringerung der Kinase-Aktivität sank tatsächlich die Phosphorylierung von APP und die Verfügbarkeit des reifen Proteins in den intrazellulären Kompartimenten, die für seine amyloidogene Prozessierung begünstigend sind. Die Autoren stellen daher die Hypothese auf, dass die Hemmung von GSK-3β gleichzeitig zwei für Alzheimer charakteristische Prozesse begrenzen könnte: die Tau-Pathologie und die β-Amyloid-Pathologie (Rockenstein et al., 2007) [70].

Die Beziehung zwischen AKT, GSK-3β und Neuropathologie findet in einem neueren experimentellen Modell weitere Unterstützung. In hippokampalen Neuronen und Ratten, die Staurosporin (einer experimentellen Substanz, die verschiedene Kinasen blockiert und den programmierten Zelltod fördern kann) ausgesetzt waren, beobachteten die Forscher eine Verringerung der AKT-Phosphorylierung und parallel dazu der inhibitorischen Phosphorylierung von GSK-3β. Diese Veränderung ging mit einer Hyperphosphorylierung von Tau, einer erhöhten Aβ-Produktion, dem Verlust dendritischer Dornfortsätze, einer Reduktion synaptischer Proteine sowie einer Verschlechterung von Lernen und Gedächtnis einher. Die Behandlung mit Gipenosid IX (einer natürlichen Verbindung aus der Gruppe der Saponine) stellte die Phosphorylierung von AKT und GSK-3β wieder her und schwächte gleichzeitig viele dieser Veränderungen ab (Lei et al., 2023) [71].

Die aktuellsten Forschungen erweitern das Bild noch weiter. GSK3 scheint nicht nur bei Tau und Amyloid eine Rolle zu spielen, sondern auch bei oxidativem Stress, Neuroinflammation, mitochondrialer Funktion und Autophagie. Im von Alzheimer betroffenen Gehirn wurden eine Zunahme der Expression und Aktivität von GSK3 sowie eine Verringerung seiner inaktiven phosphorylierten Formen beschrieben (Zhao et al., 2024) [72]. Auch andere Wissenschaftler ordnen GSK-3β als einen der wichtigsten gemeinsamen Mediatoren neurodegenerativer Erkrankungen ein und unterstreichen seine Beteiligung an der Proteinaggregation, der mitochondrialen Funktion, der Neuroinflammation und den wichtigsten intrazellulären Überlebenswegen (Yu et al., 2023) [73].

All dies macht verständlich, warum GSK-3β als therapeutisches Ziel vorgeschlagen wurde. Lithium und andere Inhibitoren haben in experimentellen Modellen interessante Ergebnisse erzielt, indem sie in verschiedenen Kontexten die Tau-Phosphorylierung, die mit Aβ assoziierte Toxizität oder andere neurodegenerative Manifestationen reduzierten. Der Übergang vom Labor in die Klinik erwies sich jedoch als weitaus schwieriger: Die beim Menschen erzielten Ergebnisse sind noch begrenzt, und die unterschiedslose Hemmung einer Kinase, die an zahlreichen physiologischen Prozessen beteiligt ist, wirft wichtige Fragen zur Selektivität und Sicherheit auf (Yu et al., 2023) [73].

Damit zeichnet sich ein grundlegender Schritt unserer Rekonstruktion ab. Die Verringerung der Insulinsignalisierung kann die Aktivität des PI3K–AKT-Weges mindern; eine geringere AKT-Aktivität kann die inhibitorische Phosphorylierung von GSK-3β reduzieren; eine weniger kontrollierte GSK-3β kann zur Hyperphosphorylierung von Tau und über andere Mechanismen zur Amyloid-Pathologie, zur synaptischen Beeinträchtigung und zur Neurodegeneration beitragen. GSK-3β wird somit zu einem der Punkte, an denen sich metabolische Dysfunktion und neurodegenerative Prozesse zu treffen scheinen. Genau diese Konvergenz macht die Hypothese einer Verbindung zwischen Diabetes, Insulinresistenz und Alzheimer besonders interessant, auch wenn sie es nicht erlaubt, Alzheimer einfach als „Diabetes Typ 3“ zu bezeichnen (Zhang et al., 2018) [68].

Doch diese Geschichte betrifft nicht nur die Kontrolle von Tau. Wenn sich die zerebrale Insulinantwort verschlechtert, ändert sich auch die Art und Weise, wie das Neuron Energie beschaffen und nutzen kann. Im Deng-Modell von 2009 ist die Beeinträchtigung von PI3K–AKT und die Überaktivierung von GSK-3β tatsächlich mit einer Abnahme von GLUT1 und GLUT3 (Transporter, die es den Zellen, insbesondere denen des Nervensystems, ermöglichen, Glukose aufzunehmen) verbunden (Deng et al., 2009) [67]. An diesem Punkt führt uns der Weg also zwangsläufig über die bloße molekulare Signalübertragung hinaus: hin zu jener energetischen Fehlregulation, die den nächsten Schritt darstellt, um zu verstehen, wie ein Neuron schrittweise der Energie beraubt werden kann, die es zur Aufrechterhaltung seiner Funktionen benötigt.

Das menschliche Gehirn ist eines der stoffwechselintensivsten Organe des Körpers. Obwohl es nur einen relativ kleinen Teil der Körpermasse ausmacht, muss es kontinuierlich Prozesse mit hohem Energiebedarf aufrechterhalten: die Aufrechterhaltung von Ionengradienten über Membranen hinweg, die Erzeugung und Weiterleitung von Nervenimpulsen, die Ermöglichung der Kommunikation zwischen Neuronen und die Erhaltung der synaptischen Effizienz. Um dies zu leisten, ist es in hohem Maße auf Glukose angewiesen, die das Nervengewebe erreichen, in die Zellen gelangen und durch eine geordnete Abfolge von Stoffwechselreaktionen bis hin zur ATP-Produktion verarbeitet werden muss. Bei Alzheimer scheint dieses empfindliche Energiesystem jedoch zunehmend an Effizienz zu verlieren. Der zerebrale Glukose-Hypometabolismus ist eine der beständigsten Veränderungen, die mit der Krankheit assoziiert sind, und kann vor allem lange bevor die kognitive Beeinträchtigung klinisch offensichtlich wird, nachgewiesen werden (Chen et al., 2013) [74].

Diese Erkenntnis verändert grundlegend die Art und Weise, wie wir Neurodegeneration interpretieren können. Würde der Glukosestoffwechsel erst nach dem Verlust von Neuronen abnehmen, könnten wir ihn einfach als Folge der Krankheit betrachten: Weniger funktionierende Zellen würden zwangsläufig weniger Energie benötigen. Die mittels FDG-PET (einem Verfahren, das die Stoffwechselaktivität von Gewebe durch dessen Glukoseverbrauch sichtbar macht) gewonnenen Beobachtungen erzählen jedoch eine komplexere Geschichte. Ein Hypometabolismus wurde bei MCI (leichter kognitiver Beeinträchtigung), bei präsymptomatischen Trägern von Mutationen, die mit familiärer Alzheimer-Krankheit assoziiert sind, bei Trägern des APOE-ε4-Allels (einer genetischen Variante, die mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko verbunden ist), bei Menschen mit subjektiven Gedächtnisstörungen und sogar bei kognitiv normalen Personen, die später eine MCI oder Alzheimer entwickelten, dokumentiert (Mosconi et al., 2008) [75]. Die am stärksten betroffenen Regionen umfassen die parieto-temporalen Kortizes und den posterioren cingulären Kortex, zu denen mit fortschreitender Krankheit weitere Hirnareale hinzukommen. Noch bedeutsamer ist die Tatsache, dass das Ausmaß des Hypometabolismus mit dem Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung korreliert.

Doch einfach von „zu wenig Glukose im Gehirn“ zu sprechen, wäre irreführend. Eine der interessantesten Studien in diesem Zusammenhang stammt aus der Post-mortem-Analyse der Kohorte der Baltimore Longitudinal Study of Aging. Einige Forscher beobachteten, dass in den für die Alzheimer-Pathologie anfälligen Hirnregionen die Gewebekonzentration von Glukose sogar höher war, und dieser Anstieg korrelierte mit der Schwere der Amyloid-Plaques, der neurofibrillären Pathologie und den klinischen Symptomen (An et al., 2018) [76]. Auf den ersten Blick scheint dies ein Paradoxon zu sein: Wie kann ein Gehirn als hypometabolisch bezeichnet werden, wenn wir darin mehr Glukose finden? Die Antwort liegt im Unterschied zwischen dem Vorhandensein eines Brennstoffs und der Fähigkeit, ihn zu nutzen. Es ist, als würde man ein Auto mit vollem Tank betrachten, dessen Motor jedoch nicht in der Lage ist, diesen Kraftstoff effizient in Bewegung umzuwandeln.

Die Studie zeigt tatsächlich, dass einem Anstieg der Gewebeglukose eine Verringerung des glykolytischen Flusses entspricht. In den anfälligen kortikalen Regionen waren wichtige Schritte der Glykolyse beeinträchtigt, während das Kleinhirn, das von der Pathologie relativ verschont blieb, keine signifikanten Veränderungen aufwies. Glukose kann sich also gerade deshalb ansammeln, weil ihre metabolische Verwertung ineffizient ist. Noch interessanter ist der beobachtete Zusammenhang zwischen dem fortschreitenden Anstieg des Nüchternblutzuckers in den Jahren vor dem Tod und höheren Glukosekonzentrationen im Hirngewebe, unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes. Dieses Ergebnis stellt eine Verbindung zwischen peripherem und zerebralem Stoffwechsel her, ohne jedoch allein eine kausale Beziehung zu beweisen (An et al., 2018) [76].

Ein ergänzendes Bild liefert direkt die Zerebrospinalflüssigkeit: Eine Studie aus dem Jahr 2019 analysierte 122 Metaboliten, die zu den wichtigsten Wegen des zentralen Stoffwechsels gehören, und stellte fest, dass sich die signifikanten Unterschiede zwischen Alzheimer-Patienten und Kontrollpersonen spezifisch auf die Glykolyse bezogen. Fünf spezifische Zwischenprodukte waren bei den Patienten signifikant reduziert, während die Glukosekonzentration keine signifikanten Unterschiede aufwies (Bergau et al., 2019) [77]. Auch hier scheint das Problem also nicht auf die bloße Verfügbarkeit von Glukose reduzierbar zu sein: Was beeinträchtigt erscheint, ist ihr Stoffwechselweg. Die glykolytischen Metaboliten zeigten zudem Assoziationen mit Biomarkern der Amyloid-Pathologie und verbesserten in dieser Studie in Kombination mit Tau die diagnostische Leistung im Vergleich zur alleinigen Verwendung der Metaboliten, auch wenn sie die etablierten Biomarker nicht ersetzen konnten (Bergau et al., 2019) [77].

Die energetische Dysregulation scheint zudem weit über die Glykolyse hinauszugehen. Bei der Untersuchung von neuronalen Vorläuferzellen und Astrozyten, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit spät einsetzender Alzheimer-Krankheit gewonnen wurden, identifizierten die Forscher eine verringerte Glukoseaufnahme, eine geringere Reaktion auf die Stimulation mit Insulin und IGF-1, verringerte NAD/NADH-Spiegel (ein System, das Elektronen überträgt und der Zelle bei der Energieproduktion hilft) sowie tiefgreifende bioenergetische Anomalien (Ryu et al., 2021) [78]. Die Zellen erschienen jedoch nicht stoffwechselinaktiv. Im Gegenteil, sie versuchten, ihre Ineffizienzen durch eine Steigerung anderer Stoffwechselaktivitäten auszugleichen, indem sie das Gleichgewicht zwischen Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung veränderten. Es ist, als ob die Zelle, da sie ihren gewohnten energetischen Weg als zunehmend ineffizient empfindet, gezwungen wäre, sekundäre Wege zu erschließen, um das System am Laufen zu halten. Diese Kompensation könnte anfangs funktionieren, aber mit zunehmendem Alter und steigendem Energiebedarf unzureichend werden.

Die Beziehung zu den Mitochondrien und zum oxidativen Stress macht dieses Gleichgewicht noch anfälliger. Das Altern geht mit einer fortschreitenden Beeinträchtigung der mitochondrialen Funktion und einer Zunahme des oxidativen Stresses einher. Im Kontext von Alzheimer kann sich so ein möglicher Verstärkerkreislauf etablieren: Eine geringere Energieeffizienz begünstigt ein zelluläres Umfeld, das anfälliger für oxidative Schäden ist, während die Oxidation von Proteinen, Lipiden, Nukleinsäuren und Stoffwechselenzymen die Fähigkeit zur Glukosenutzung weiter beeinträchtigen kann (Mosconi et al., 2008) [75].

Der frühe Charakter des Problems zeigt sich auch in der Beziehung zwischen Stoffwechsel und Gehirnstruktur. Eine Studie aus dem Jahr 2023 unterstreicht, dass der Hypometabolismus sowohl der Hirnatrophie als auch dem Auftreten klinischer Symptome vorausgehen kann, und beschreibt ein Netzwerk möglicher Veränderungen, das den Glukosetransport, die Blut-Hirn-Schranke, Insulinresistenz und mitochondriale Dysfunktion umfasst (Raut et al., 2023) [79]. Dies deutet darauf hin, dass der Verlust der Energieeffizienz nicht notwendigerweise als das bloße Endergebnis des neuronalen Zelltods betrachtet werden muss. Er könnte stattdessen viel früher dazu beitragen, ein Umfeld zu schaffen, in dem das Neuron zunehmend weniger Spielraum hat, um auf Energieanforderungen zu reagieren, Schäden zu reparieren und die synaptische Kommunikation effizient aufrechtzuerhalten.

Schließlich gibt es eine Beobachtung, die diese Geschichte noch interessanter macht. Wenn das Gehirn bei Alzheimer generell die Fähigkeit verloren hätte, irgendeinen Brennstoff zu nutzen, müssten wir auch eine Beeinträchtigung alternativer Energiequellen erwarten. Einige Forscher verglichen hingegen mittels PET mit zwei Tracern direkt den zerebralen Stoffwechsel von Glukose und Ketonkörpern bei 24 kognitiv gesunden Senioren, 20 Probanden mit MCI und 19 Patienten mit beginnender Alzheimer-Krankheit. Bei den Alzheimer-Patienten war der Glukosestoffwechsel in den wichtigsten kortikalen Regionen um etwa 11 % reduziert, während bei den Probanden mit MCI bereits eine begrenztere Reduktion von etwa 7 % im Gyrus cinguli beobachtbar war. Der Stoffwechsel der Ketonkörper blieb hingegen in allen drei Gruppen im Wesentlichen unverändert (Croteau et al., 2018) [80].

Diese Daten legen eine grundlegende Unterscheidung nahe: Bei MCI und beginnender Alzheimer-Krankheit scheint das Gehirn nicht unterschiedslos die Fähigkeit zur Energienutzung zu verlieren, sondern weist ein besonders deutliches Defizit im Glukosestoffwechsel auf, während es zumindest in diesen Phasen die Fähigkeit zur Verstoffwechselung von Ketonkörpern bewahrt. Die Autoren der Studie interpretieren diese Erhaltung als biologische Begründung für die Erforschung von Strategien, die alternative Energiesubstrate liefern könnten, aber ihre Studie war querschnittlich angelegt und bewertete nicht die klinischen Auswirkungen einer ketogenen Intervention; sie lässt daher nicht den Schluss zu, dass solche Strategien das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnten (Croteau et al., 2018) [80].

Die energetische Dysregulation bei Alzheimer erweist sich somit als etwas weitaus Komplexeres als ein bloßer „Energiemangel“. Glukose kann vorhanden sein und dennoch nicht angemessen genutzt werden; die Glykolyse kann sich verlangsamen, Stoffwechselzwischenprodukte können abnehmen, mitochondriale Systeme können an Effizienz verlieren und die Zelle kann gezwungen sein, kompensatorische Mechanismen zu aktivieren, um ihre Bedürfnisse weiterhin zu befriedigen. Es ist ein Zustand, in dem das Neuron zunehmend jene metabolische Flexibilität zu verlieren scheint, die es ihm ermöglicht, sich an Energieanforderungen anzupassen. Doch bevor die Glukose verstoffwechselt werden kann, muss sie einen grundlegenden Schritt vollziehen: Sie muss das Hirngewebe erreichen und in die Zellen gelangen, die sie nutzen sollen. Und genau hier kommen zwei entscheidende Transporter ins Spiel, GLUT1 und GLUT3, deren Veränderung bei Alzheimer den nächsten Schritt unserer pathophysiologischen Rekonstruktion darstellen wird.

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir ein scheinbares Paradoxon beobachtet: Im Gehirn, das von der Alzheimer-Krankheit betroffen ist, kann zwar Glukose vorhanden sein, doch die Fähigkeit, diese effizient zu nutzen, ist beeinträchtigt. Um zu verstehen, woher zumindest ein Teil dieser Schwierigkeit rühren könnte, müssen wir jedoch einen Schritt zurücktreten. Bevor Glukose verstoffwechselt werden kann, muss sie das Hirngewebe erreichen und anschließend in die Zellen gelangen, die sie verbrauchen sollen. Sie kann Zellmembranen nicht frei durchqueren und benötigt daher spezifische Transportproteine. Unter diesen nehmen GLUT1 und GLUT3 eine Schlüsselrolle ein: Ersteres spielt eine wesentliche Rolle beim Transport von Glukose durch die Blut-Hirn-Schranke (eine Schutzbarriere, die das Blut vom Gehirn trennt), während Letzteres den wichtigsten neuronalen Transporter darstellt und eine hohe Affinität für Glukose besitzt – eine Eigenschaft, die es Neuronen ermöglicht, diese auch dann effizient aufzunehmen, wenn ihre extrazelluläre Konzentration abnimmt (Peng et al., 2021) [81].

Wir können uns dieses System wie eine Versorgungskette vorstellen. GLUT1 bildet eines der wichtigsten Tore, durch die der im Blut vorhandene Brennstoff dem Gehirn zur Verfügung gestellt wird; GLUT3 ermöglicht es dem Neuron dann, sich diesen Brennstoff effizient anzueignen. Die Effizienz von GLUT3 ist besonders wichtig, da das Neuron einen hohen und kontinuierlichen Energiebedarf hat: Es muss das Membranpotenzial aufrechterhalten, die synaptische Übertragung unterstützen sowie die zelluläre Plastizität und das Überleben gewährleisten. Seine hohe Affinität und Transportkapazität ermöglichen es daher, die Energieversorgung relativ stabil zu halten, auch wenn die extrazelluläre Verfügbarkeit von Glukose schwankt (Peng et al., 2021) [81].

Die Studie zeigt, dass bei der Alzheimer-Krankheit die Hirntransporter GLUT1 und GLUT3 signifikant reduziert sind, was die Glukoseaufnahme potenziell beeinträchtigt. Diese Reduktion könnte auf eine geringere Aktivität von HIF-1α zurückzuführen sein und ist mit einer geringeren O-Glykosylierung sowie einer stärkeren Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins assoziiert. Die Ergebnisse verknüpfen somit das Defizit des zerebralen Glukosetransports mit der neurofibrillären Degeneration bei Alzheimer und weisen auf die Verbesserung des zerebralen Glukosestoffwechsels als mögliches therapeutisches Ziel hin (Liu et al., 2008) [82].

Für GLUT1 verfügen wir jedoch auch über experimentelle Belege, die auf eine weitaus umfassendere Rolle als nur den Energietransport hindeuten. Einige Forscher haben GLUT1 bei Mäusen, die APP überexprimierten, genetisch reduziert. Die anfängliche Folge war nicht nur eine geringere Glukoseverfügbarkeit, sondern eine frühzeitige Degeneration der zerebralen Mikrozirkulation, begleitet von Kapillarverlust, verringerter Perfusion, Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke und einer Abnahme der zerebralen Glukoseaufnahme (Winkler et al., 2015) [83]. Noch interessanter ist die zeitliche Abfolge: Die vaskulären Veränderungen traten vor der Verringerung der neuronalen Aktivität, den Verhaltensdefiziten, der Akkumulation von β-Amyloid und der Neurodegeneration auf.

GLUT1 scheint daher auch an der Erhaltung der neurovaskulären Einheit beteiligt zu sein. Die selektive Reduktion des Transporters im zerebralen Endothel führte zur Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, während seine Reduktion in den Astrozyten nicht denselben vaskulären Phänotyp zur Folge hatte (Winkler et al., 2015) [83]. Zudem ging der GLUT1-Mangel mit einer Abnahme von LRP1 (einem zellulären Rezeptor, der verschiedene Moleküle bindet und deren Transport reguliert) in der Mikrozirkulation einher. Da LRP1 an der Entfernung von Aβ durch die Blut-Hirn-Schranke beteiligt ist, beeinträchtigte seine Reduktion die Clearance von Amyloid und begünstigte dessen Akkumulation. Die experimentelle Wiederherstellung von GLUT1 und LRP1 im Hippocampus verbesserte hingegen die Aβ-Clearance. So zeichnet sich ein möglicher Kreislauf ab, in dem die Reduktion von GLUT1 nicht nur die Energieversorgung einschränkt, sondern gleichzeitig die vaskuläre Struktur und eines der für die Beseitigung von β-Amyloid zuständigen Systeme schwächt.

Wenn wir die Betrachtung auf die gesamte Literatur ausweiten, erscheint das Phänomen konsistent, auch wenn seine zeitliche Einordnung komplexer wird. Ein Review aus dem Jahr 2021 analysierte systematisch 43 Studien, 23 davon am Menschen und 20 an Nagetieren: Die Belege zeigten insgesamt eine Reduktion von GLUT1 und GLUT3, vor allem im Hippocampus und in der Großhirnrinde von Alzheimer-Patienten, begleitet von einer Abnahme der zerebralen Glukoseaufnahme (Kyrtata et al., 2021) [84].

Derselbe Review führt eine grundlegende Präzisierung ein. In den analysierten longitudinalen Mausmodellen tendierten die Veränderungen von GLUT1 und GLUT3 dazu, nach der Entwicklung der β-Amyloid-Pathologie aufzutreten, und verschiedene Studien deuteten auf Aβ selbst als möglichen Verantwortlichen für die Reduktion der Transporter hin (Kyrtata et al., 2021) [84]. Wir können daher keine universelle Sequenz aufstellen, in der zuerst die GLUT-Transporter abnehmen und erst danach das Amyloid erscheint. Die verfügbaren Belege legen eher die Möglichkeit einer bidirektionalen Beziehung nahe: Die Amyloid-Pathologie kann dazu beitragen, den Glukosetransport zu beeinträchtigen, und sobald das metabolische und neurovaskuläre Defizit etabliert ist, kann es Bedingungen schaffen, die in der Lage sind, die Pathologie weiter zu verschlimmern.

Ein aktueller Review aus dem Jahr 2025 stärkt diese metabolische Interpretation von GLUT1. Seine Reduktion wird nicht nur mit der Verringerung des Glukoseeinstroms in Verbindung gebracht, sondern auch mit ATP-Defizit, Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke, mitochondrialer Dysfunktion, oxidativem Stress, Neuroinflammation sowie Veränderungen von Aβ und Tau (Fakorede et al., 2025) [85]. Die Autoren räumen jedoch selbst ein, dass noch nicht vollständig geklärt ist, ob die Abnahme von GLUT1 eine primäre Ursache der Krankheit darstellt oder eine Folge ihres Fortschreitens, und dass viele Strategien zur Wiederherstellung seiner Aktivität noch experimentell sind.

Ein weiterer Hinweis auf die Möglichkeit, dieses System zu beeinflussen, stammt von körperlicher Betätigung. Bei Alzheimer-Mausmodellen beobachteten andere Forscher, dass regelmäßige Bewegung die zerebrale Expression von GLUT1 und GLUT3 signifikant erhöhte. Parallel dazu stiegen die ATP-Produktion und die Anzahl der Synapsen, die ultrastrukturelle Integrität der Mitochondrien verbesserte sich und β-Amyloid sowie phosphoryliertes Tau nahmen ab; die Tiere zeigten zudem bessere Leistungen bei Tests zum räumlichen Lernen und Gedächtnis (Pang et al., 2019) [86]. Das Ergebnis ist interessant, weil es zeigt, dass die Expression der Transporter – zumindest im verwendeten Tiermodell – kein unveränderliches Merkmal darstellt, sondern metabolische Anpassungen begleiten kann, die mit einer verbesserten Gehirnfunktion assoziiert sind. Es erlaubt jedoch nicht die Schlussfolgerung, dass die Erhöhung von GLUT1 und GLUT3 allein für die beobachteten Vorteile verantwortlich ist.

GLUT1 und GLUT3 erweisen sich somit als zwei komplementäre Komponenten derselben Energiekette. Wenn GLUT1 unzureichend wird, kann die Glukoseversorgung über die neurovaskuläre Schnittstelle beeinträchtigt sein; wenn GLUT3 abnimmt, kann sich auch die Fähigkeit des Neurons verringern, sich die verfügbare Glukose effizient anzueignen. Wenn beide Veränderungen gleichzeitig auftreten, kann das Gehirn zunehmend in einen Zustand geraten, in dem Versorgung und Nutzung seines wichtigsten Energiesubstrats gleichzeitig abnehmen. Das potenzielle Ergebnis ist nicht nur weniger ATP, sondern ein Umfeld, das synaptische Dysfunktion, neuronale Vulnerabilität sowie die Verstärkung von Amyloid- und Tau-Veränderungen begünstigt.

Es bleibt jedoch eine grundlegende Frage: Warum nehmen GLUT1 und GLUT3 ab? Die bereits erwähnte Studie zum menschlichen Gehirn aus dem Jahr 2008 bietet einen wichtigen Hinweis, da die Reduktion der beiden Transporter auch mit einer signifikanten Abnahme von HIF-1α einhergeht (Liu et al., 2008) [82]. Wir werden diesen Punkt noch nicht vertiefen. Um ihn zu verstehen, müssen wir zunächst beobachten, wie Insulin und mTOR bei der Regulierung von HIF-1α zusammenwirken können: Dies wird das nächste Glied unserer Rekonstruktion sein.

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir eine wichtige Frage offen gelassen. Wenn GLUT1 und GLUT3 zwei der wichtigsten Tore darstellen, durch die Glukose das Gehirn erreicht und von den Neuronen aufgenommen wird, welche zellulären Signale können dann zu deren Regulation beitragen? Um der Antwort näher zu kommen, müssen wir HIF-1 einführen, einen Transkriptionsfaktor, der traditionell mit der Reaktion auf Hypoxie assoziiert wird, der aber in Wirklichkeit im Zentrum eines viel breiteren Netzwerks steht, in dem Sauerstoffverfügbarkeit, Stoffwechselsignale und Wachstumsfaktoren zusammenlaufen. HIF-1 besteht aus zwei Untereinheiten: HIF-1β, das relativ konstitutiv exprimiert wird, und HIF-1α, das die stärker regulierte Komponente darstellt. Bei normalen Sauerstoffkonzentrationen wird HIF-1α schnell abgebaut; sinkt der Sauerstoffgehalt, wird das Protein stabilisiert, kann sich anreichern und den Zellkern erreichen, wo es zur Aktivierung von Genen beiträgt, die an der metabolischen Anpassung, der Angiogenese und dem Zellüberleben beteiligt sind (Hudson et al., 2002) [87].

Diese Erklärung erzählt jedoch nur einen Teil der Geschichte. HIF-1α reagiert nicht ausschließlich auf die Menge des verfügbaren Sauerstoffs. Die Zelle kann die Menge nämlich auch durch Signale von außen verändern, und zu diesen gehört Insulin. Mit anderen Worten: Es gibt mindestens zwei konzeptionell unterschiedliche Wege, um HIF-1α zu erhöhen: den Abbau des bereits vorhandenen Proteins zu verlangsamen oder dessen Produktion zu steigern. Vor allem über diese zweite Möglichkeit gelangt das Insulinsignal in unseren Signalweg.

Einige Forscher haben dies an menschlichen retinalen Epithelzellen nachgewiesen: Insulin bewirkte einen dosis- und zeitabhängigen Anstieg des HIF-1α-Proteins, gefolgt von einer erhöhten Aktivität von HIF-1 und einer gesteigerten Expression von VEGF (einem Protein, das die Bildung neuer Blutgefäße fördert). Der entscheidende Punkt betrifft jedoch die Art und Weise, wie dieser Anstieg zustande kam. Die mRNA-Spiegel von HIF-1α stiegen nicht an, und die von den Autoren durchgeführten Experimente deuteten darauf hin, dass das Phänomen hauptsächlich von einer verstärkten Proteinsynthese abhing und nicht von dessen Stabilisierung (Treins et al., 2002) [88].

Es ist, als könnten Hypoxie und Insulin denselben Schalter über unterschiedliche Wege erreichen. Erstere macht es schwieriger, HIF-1α zu eliminieren; letzteres erhöht im untersuchten Modell vor allem die produzierte Menge. Das Endergebnis kann in jedem Fall eine erhöhte Verfügbarkeit der regulatorischen Untereinheit und damit eine stärkere Aktivität von HIF-1 sein.

An dieser Stelle finden wir eine Kaskade wieder, der wir bereits mehrfach begegnet sind: PI3K, AKT und mTOR. In derselben Studie hob die Hemmung von PI3K die durch Insulin induzierte Akkumulation von HIF-1α auf, während die Hemmung von mTOR durch Rapamycin den Effekt um etwa 40–50 % reduzierte. Zudem war die konstitutive Aktivierung von PI3K/AKT ausreichend, um HIF-1α auch ohne Insulinstimulus zu erhöhen. Die Autoren schlugen daher eine Achse vor, in der Insulin sein Signal über PI3K/AKT/mTOR überträgt und so die Translation von HIF-1α begünstigt (Treins et al., 2002) [88].

Ein komplementäres Ergebnis wurde 2001 von anderen Forschern erzielt: Auch in diesem Fall erhöhte Insulin selektiv die Menge an HIF-1α, ohne signifikante Veränderungen der entsprechenden mRNA zu bewirken. Der Effekt hing von der Aktivität von PI3K ab: Durch Blockierung dieses Signalwegs wurde der Anstieg des Proteins gehemmt, während die Wiederherstellung von PTEN, einem negativen Regulator der PI3K-Signalübertragung, HIF-1α reduzierte. Das Signal blieb nicht auf die Akkumulation des Proteins beschränkt. Insulin erhöhte nämlich die Aktivität von VEGF, während die Hemmung von PI3K oder HIF-1 diese Reaktion unterdrückte (Jiang et al., 2001) [89].

mTOR nimmt somit eine besonders interessante Position ein. Es ist nicht einfach nur ein Molekül, das am Zellwachstum beteiligt ist: Durch die Kontrolle der Proteintranslation kann es dazu beitragen, zu bestimmen, wie viel HIF-1α tatsächlich verfügbar gemacht wird. Hudson und Mitarbeiter zeigten in einem anderen Zellmodell, dass die Aktivität von mTOR auch die Reaktion von HIF-1 auf Hypoxie beeinflussen kann. Die Hemmung von mTOR reduzierte die Akkumulation von HIF-1α und die HIF-1-abhängige Transkription, während die Überexpression von mTOR die Reaktion verstärkte (Hudson et al., 2002) [87]. In diesem experimentellen Kontext schien mTOR auch über die sauerstoffabhängige Abbaudomäne auf die Stabilität des Proteins einzuwirken.

Dieses Detail ist wichtig, da es verhindert, die Beziehung zwischen mTOR und HIF-1α auf einen einzigen universellen Mechanismus zu reduzieren. Je nach Zelltyp und Stimulus kann mTOR zur Regulation der Synthese oder der Stabilität von HIF-1α beitragen. Die Autoren betonen selbst, dass die durch Wachstumsfaktoren bestimmte Regulation und die durch Hypoxie hervorgerufene Regulation unterschiedliche Mechanismen nutzen können (Hudson et al., 2002) [87].

Eine weitere Bestätigung liefert eine Studie aus dem Jahr 2006 an glatten Gefäßmuskelzellen: Selbst unter Normoxie-Bedingungen (normale Sauerstoffverfügbarkeit im Gewebe) erhöhte Insulin HIF-1α sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern und steigerte die Aktivität von HIF-1 am VEGF-Promotor. Die Hemmung der Proteinsynthese hob den Effekt auf, während die Blockade von PI3K und mTOR ihn signifikant abschwächte.

Im untersuchten Modell bedeutete Insulinresistenz also nicht nur eine weniger effektive metabolische Reaktion auf das Hormon: Es bedeutete auch eine geringere Fähigkeit des Insulinsignals, HIF-1α zu erreichen und das HIF-1/VEGF-Programm zu aktivieren. Die Autoren bringen diese Veränderung mit der Beeinträchtigung der angiogenen Kapazität in Verbindung, die bei Zuständen von Insulinresistenz und Adipositas beobachtet wird (Doronzo et al., 2006) [90].

Die Beziehung zwischen PI3K/AKT/mTOR und HIF-1α wird durch Experimente weiter gestützt, bei denen die Kaskade künstlich unterbrochen wird: Einige Forscher zeigten, dass die gleichzeitige Hemmung von PI3K und mTOR durch NVP-BEZ235 (eine experimentelle Substanz, die gleichzeitig PI3K und mTOR blockiert) HIF-1α stark unterdrückt, indem sie in die Proteintranslation eingreift (Karar et al., 2012) [91]. Ähnlich beobachtete eine andere Studie, dass Bortezomib (ein Medikament, das den Proteinabbau in Zellen blockiert) HIF-1α gleichzeitig mit der Dephosphorylierung von AKT und dem Protein S6K1 reduziert (Befani et al., 2012) [92]. Diese pharmakologischen Experimente dürfen nicht als direkter Beweis für das Geschehen im menschlichen Gehirn bei Alzheimer interpretiert werden, da sie aus Tumormodellen stammen; sie stellen jedoch eine mechanistische Überprüfung der Fähigkeit der PI3K/AKT/mTOR-Kaskade dar, die Verfügbarkeit von HIF-1α zu kontrollieren.

Wir können den Pfad also wieder zusammensetzen. Das Insulinsignal kann PI3K und AKT erreichen, auf mTOR konvergieren und die Verfügbarkeit von HIF-1α durch Mechanismen begünstigen, die vor allem die Regulation der Proteinsynthese betreffen; in anderen Kontexten kann mTOR auch zur Stabilität des Proteins beitragen. Sobald es verfügbar ist, kann HIF-1α an der Bildung des HIF-1-Komplexes teilnehmen und die Expression von Genen verändern, die an der metabolischen und vaskulären Anpassung beteiligt sind. Wenn die Insulinsignalisierung ineffizient wird, kann auch dieser Zweig der zellulären Reaktion beeinträchtigt sein. Wir werden im nächsten Abschnitt sehen, wie die Aktivierung von HIF-1α eine notwendige Bedingung für die Expression der Gene ist, die auf die Glukosetransporter GLUT1 und GLUT3 zurückzuführen sind.

Im vorangegangenen Abschnitt haben wir das Insulinsignal bis zu HIF-1α verfolgt und beobachtet, wie die Verfügbarkeit dieses Transkriptionsfaktors nicht nur durch Hypoxie, sondern auch durch metabolische Signale moduliert werden kann, die in der PI3K–AKT–mTOR-Kaskade zusammenlaufen. Nun gilt es, den letzten Teil des Weges zu vervollständigen: zu verstehen, was geschieht, wenn HIF-1α aktiv wird und die Gene erreicht, die für die Energieversorgung der Zelle verantwortlich sind. Unter diesen sind zwei im Gehirn von besonderer Bedeutung: GLUT1 und GLUT3.

Das biologische Prinzip ist intuitiv. Wenn der Sauerstoffgehalt sinkt, verfügt die Zelle über eine geringere Kapazität, sich auf den oxidativen Stoffwechsel zu verlassen, und muss ihr Energieprogramm schnell anpassen. Die Erhöhung der Verfügbarkeit von Glukosetransportern stellt eine mögliche Antwort auf diesen Bedarf dar. HIF-1α fungiert genau als Bindeglied zwischen der Wahrnehmung des metabolischen Zustands und der Aktivierung der für die Anpassung notwendigen Gene. Chen und Mitarbeiter zeigten, dass der Promotor des GLUT1-Gens eine funktionelle Region enthält, die von HIF-1 erkannt wird, und dass die transkriptionelle Aktivität von GLUT1 zumindest teilweise von diesem Regulationssystem abhängt (Chen et al., 2001) [93].

Ein noch deutlicherer Beweis für die Abhängigkeit der Transporter von HIF-1α stammt aus der Studie von Ren und Mitarbeitern. In murinen Chondrozyten erhöhte die Exposition gegenüber Hypoxie signifikant sowohl GLUT1 als auch GLUT3, parallel zur Akkumulation von HIF-1α. Als HIF-1α jedoch genetisch ausgeschaltet wurde, war die Hypoxie nicht mehr in der Lage, die beiden Transporter zu induzieren (Ren et al., 2008) [94]. Obwohl es sich um nicht-neuronale Zellen handelt, ist das Experiment aus mechanistischer Sicht wichtig: Es zeigt nicht nur, dass HIF-1α und die GLUTs gleichzeitig ansteigen, sondern beweist, dass in diesem Modell das Vorhandensein von HIF-1α unerlässlich ist, damit die hypoxische Reaktion von GLUT1 und GLUT3 stattfinden kann.

Im Nervensystem verdient GLUT3 besondere Aufmerksamkeit, da es den wichtigsten neuronalen Glukosetransporter darstellt und durch eine hohe Affinität zum Substrat gekennzeichnet ist. Yu und Mitarbeiter haben in PC12-Zellen (einem Labormodell zur Untersuchung der Funktion von Nervenzellen) eine besonders interessante molekulare Sequenz rekonstruiert. Die Stimulation mit IGF-1 erhöhte HIF-1α und GLUT3; als HIF-1α pharmakologisch gehemmt oder mittels siRNA stillgelegt wurde, verschwand der Anstieg von GLUT3 (Yu et al., 2012) [95].

In diesem Modell können wir also fast lückenlos die Sequenz nachvollziehen, die wir in den letzten Abschnitten aufgebaut haben: Ein Signal aus der Insulinfamilie aktiviert PI3K–AKT–mTOR, begünstigt HIF-1α, und letzteres erreicht ein regulatorisches Element des GLUT3-Gens, wodurch die Fähigkeit der Zelle zur Produktion des Transporters erhöht wird.

Die funktionelle Bedeutung dieses Systems zeigt sich auch in vivo. Wu und Mitarbeiter untersuchten Ratten, die vor einem Schädel-Hirn-Trauma einem hypoxischen Präkonditionierungsprozess unterzogen wurden. Die Behandlung führte zu einem frühen und anhaltenden Anstieg von HIF-1α, GLUT1 und GLUT3 in der Großhirnrinde. Parallel dazu stieg das neuronale Überleben, die apoptotischen Zellen nahmen ab und die neuronale Koexpression von GLUT3 war erhöht (Wu et al., 2021) [96].

Die Studie zeigt etwas, das für unsere Argumentation äußerst nützlich ist: Im Gehirn eines lebenden Organismus kann die Aktivierung der HIF-1α-Antwort mit einem Anstieg von GLUT1 und GLUT3 sowie einer verbesserten Fähigkeit des Nervengewebes einhergehen, energetischen Stress zu bewältigen. Die Autoren selbst interpretieren diese Anpassung als einen Mechanismus, durch den die Erhöhung des Glukosetransports die Energieproduktion unterstützen kann, wenn der aerobe Stoffwechsel beeinträchtigt ist (Wu et al., 2021) [96].

An dieser Stelle können wir zu Alzheimer zurückkehren. Und hier erhalten die verschiedenen bisher zusammengetragenen Puzzleteile eine besondere Bedeutung. In post-mortem Gehirnproben von Patienten, die an der Krankheit litten, beobachteten Liu und Mitarbeiter eine signifikante Abnahme von GLUT1 und GLUT3, begleitet von einer Reduktion von HIF-1α (Liu et al., 2008) [82]. Dieser Befund ist besonders interessant, da die Abnahme von GLUT3 nicht einfach eine Folge des Neuronenverlusts zu sein schien: In der Frontalkortex unterschieden sich die Spiegel des neuronalen Markers Calbindin (ein Protein, das Kalzium in Zellen bindet und reguliert) nämlich nicht signifikant zwischen Alzheimer-Patienten und Kontrollpersonen.

Die Relevanz der HIF-1α-Antwort für den zerebralen Stoffwechsel findet einen breiteren Kontext in der Übersichtsarbeit von Han und Mitarbeitern. Die Autoren beschreiben die reduzierte Glukoseaufnahme, mitochondriale Dysfunktion und das Energiedefizit als gemeinsame Merkmale verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen und analysieren die Aktivierung der hypoxischen Antwort als mögliche Form der metabolischen Reprogrammierung (Han et al., 2021) [97]. In den in der Übersichtsarbeit untersuchten Alzheimer-Modellen war eine intermittierende hypoxische Konditionierung mit metabolischen, bioenergetischen und kognitiven Verbesserungen sowie einer Reduktion von β-Amyloid assoziiert; ein Großteil der Nachweise bleibt jedoch experimentell, und die Autoren betonen die Notwendigkeit weiterer klinischer Studien, bevor diesem Ansatz ein therapeutischer Wert beim Menschen zugeschrieben werden kann.

Eine weitere mechanistische Bestätigung, die jedoch aus einem onkologischen Kontext stammt und daher mit besonderer Vorsicht zu interpretieren ist, wurde kürzlich von Wang und Mitarbeitern geliefert. In kolorektalen Karzinomzellen aktivierte die Stimulation mit IGF-1 und Insulin AKT–mTOR, was die Akkumulation von HIF-1α und die anschließende Induktion von GLUT3 begünstigte (Wang et al., 2026) [98]. Das Ergebnis stellt keinen Beweis für Alzheimer dar, bestätigt aber in einem unabhängigen biologischen System die Existenz einer Achse, die Insulinsignale, mTOR, HIF-1α und die Glukoseaufnahme miteinander verbinden kann.

So können wir den Weg schließen, den wir vor vielen Abschnitten begonnen haben. Der zerebrale Glukosestoffwechsel hängt nicht nur von der Menge des im Blut vorhandenen Zuckers ab, sondern von der Fähigkeit des Nervengewebes, diesen für seine Zellen verfügbar zu machen. GLUT1 trägt zum Durchtritt und zur Verteilung der Glukose auf zerebraler Ebene bei, während GLUT3 deren neuronale Aufnahme unterstützt. HIF-1α ist einer der Regulatoren, die in der Lage sind, die Expression beider zu erhöhen, wenn die Zelle ihren Stoffwechsel anpassen muss.

Bei Alzheimer deutet die gleichzeitige Reduktion von HIF-1α, GLUT1 und GLUT3, wie sie im menschlichen Gehirn beschrieben wurde, daher auf die Existenz eines Konvergenzpunktes zwischen der Veränderung der metabolischen Signalübertragung und dem Energiedefizit hin. Wir können noch nicht behaupten, dass eine einzelne lineare Sequenz die Krankheit allein erklärt. Wir können jedoch beobachten, wie viele der bisher analysierten Mechanismen letztlich auf dasselbe Problem hinauslaufen: ein Neuron, das gerade dann, wenn es kontinuierlich Energie für die Aufrechterhaltung von Membranen, Synapsen und Kommunikation benötigt, zunehmend weniger in der Lage sein könnte, seinen Hauptbrennstoff zu nutzen.