Rheumatoide Arthritis und der Stoffwechsel der Gelenkreaktion

Einer der immunologischen Eckpfeiler, die bei rheumatoider Arthritis deutlich hervortreten, ist das Ungleichgewicht der T-Lymphozyten, jener Zellen, die als Dirigenten des Immunsystems fungieren. Insbesondere das empfindliche Verhältnis zwischen pro-inflammatorischen Effektorzellen und regulatorischen Zellen erscheint tiefgreifend gestört. Bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis sind Th17-Zellen (Teff), die für ihre Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie IL-17 bekannt sind, vermehrt, während regulatorische T-Zellen (Treg), die dazu bestimmt sind, Autoimmunreaktionen zu bremsen und die Toleranz aufrechtzuerhalten, sowohl in ihrer Anzahl als auch in ihrer Funktionalität verringert sind. Dieses Ungleichgewicht, das häufig als Th17/Treg-Verhältnis quantifiziert wird, ist stark zugunsten der erstgenannten Zellen verschoben und korreliert direkt mit der klinischen Schwere und den serologischen Markern der Erkrankung (Wang et al., 2012) [1]. Es ist, als ob das Gaspedal der Autoimmunität voll durchgedrückt wäre, während die regulatorische Bremse geschwächt ist.

Die Anomalien der Treg beschränken sich nicht nur auf ihre Seltenheit, sondern betreffen auch einen intrinsischen Funktionsdefekt. Studien haben gezeigt, dass Treg bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht in der Lage sind, die Gelenkentzündung wirksam zu unterdrücken, was zum Fortbestehen der Autoimmunreaktion beiträgt. Ähnliche Defekte, die bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose beobachtet wurden, bestätigen, dass die regulatorische Dysfunktion ein gemeinsamer roter Faden vieler Immunerkrankungen ist (Buckner, 2010) [2]. Im Gegensatz dazu scheint die Expansion oder Wiederherstellung der Treg mit klinischen Verbesserungen zu korrelieren, weshalb sie heute als eine der vielversprechendsten therapeutischen Strategien angesehen wird (Zhang et al., 2024) [3].

Die Rolle der Treg zeigt sich bereits in den frühen Stadien der Erkrankung: Patienten mit unbehandelter rheumatoider Arthritis weisen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine signifikante Verringerung dieser Zellen auf. Interessanterweise führt die Behandlung mit Methotrexat, einem der Medikamente der ersten Wahl, nicht nur zu einer Verringerung der klinischen Krankheitsaktivität, sondern erhöht auch die Anzahl und Funktionalität der Treg, was darauf hindeutet, dass ein Teil seines therapeutischen Nutzens genau auf dieser immunregulatorischen Modulation beruht (Avdeeva et al., 2020) [4]. Mit anderen Worten: Methotrexat „schaltet“ nicht nur die Entzündung ab, sondern scheint das Immunsystem auch „umzuerziehen“, damit es wieder ein Gleichgewicht zwischen T-Effektor- und T-Regulatorzellen findet.

Ein ähnlicher Sachverhalt betrifft die follikulären regulatorischen T-Zellen (Tfr), eine spezialisierte Untergruppe der Treg, die innerhalb der Keimzentren (spezialisierte Bereiche innerhalb der Lymphfollikel) agiert und die Aktivität der follikulären T-Helferzellen (Tfh, eine Form von T-Effektoren) reguliert. Letztere sind dafür bekannt, B-Lymphozyten (Immunzellen, die durch die Produktion von Antikörpern zur Abwehr des Körpers beitragen) zu stimulieren und die Produktion von Autoantikörpern zu fördern, was ein Hauptmerkmal der rheumatoiden Arthritis ist. Bei Patienten in stabiler Remission beobachtet man eine Zunahme der Tfr und eine Verringerung des Tfh/Tfr-Verhältnisses, was mit niedrigeren Spiegeln von Autoantikörpern wie dem Rheumafaktor (einem Autoantikörper, der häufig mit rheumatoider Arthritis assoziiert ist) und Anti-CCP (Autoantikörper, die vor allem zur Diagnose der rheumatoiden Arthritis verwendet werden) einhergeht. Dies deutet darauf hin, dass das Wiederherstellen des Gleichgewichts zwischen Tfr und Tfh einen Marker für eine Remission und ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellt (Liu et al., 2018) [5]; (Wang et al., 2019) [6]; (Cao et al., 2020) [7].

Letztendlich ergibt sich das Bild eines Immunsystems, das die Harmonie zwischen seinen Komponenten verloren hat. Effektorzellen wie Th17 und Tfh gewinnen die Oberhand und befeuern eine chronische Entzündung, die zu Gelenkschäden und Autoantikörpern führt, während die regulatorischen Zellen, Treg und Tfr, geschwächt oder dysfunktional sind und nicht in der Lage sind, die Toleranz wiederherzustellen. Traditionelle Therapien wie Methotrexat sowie innovativere Ansätze, die auf der Hemmung von mTOR oder der Expansion von Treg basieren, haben das gemeinsame Ziel, dieses verlorene Gleichgewicht wiederherzustellen und ein „außer Kontrolle geratenes“ Immunsystem in eine Maschine zu verwandeln, die wieder in der Lage ist, klare Unterscheidungen zu treffen. Genau in diesem wiedergefundenen Gleichgewicht liegt der Schlüssel für eine dauerhafte Remission und möglicherweise für eine zukünftige Heilung.

Der Zusammenhang zwischen rheumatoider Arthritis und dem Hormonstoffwechsel wurde deutlich, als verschiedene Studien das frühe und weit verbreitete Auftreten von Veränderungen im Insulin-Signalweg bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) dokumentierten. Es ist entscheidend hervorzuheben, dass der erste Schritt nicht die Insulinresistenz an sich ist, sondern die Hyperinsulinämie: Als Reaktion auf glykämische Schwankungen, die durch die Insulinsekretion der ersten Phase nicht korrekt bewältigt werden, reduziert die Leber ihre Clearance, was zur Hyperinsulinämie führt, wie wir bereits in Kapitel 2 gesehen haben. Dieser Zustand geht der Insulinresistenz voraus und stellt deren auslösenden Faktor dar: Es ist also die chronische Hyperinsulinämie, die den Boden für die Insulinresistenz bereitet, und nicht umgekehrt, wie wir bereits in den vorangegangenen Kapiteln erläutert haben.

Dieser Zustand der Insulinresistenz, der durch eine verminderte Fähigkeit des peripheren Gewebes – insbesondere der Muskeln und des Fettgewebes – gekennzeichnet ist, auf die Wirkung von Insulin zu reagieren, stellt somit eine echte Stoffwechselanomalie dar. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde die Insulinresistenz auch bei Abwesenheit klassischer Risikofaktoren wie Adipositas oder Diabetes beobachtet, was darauf hindeutet, dass sie nicht nur eine einfache Folge des Lebensstils ist, sondern ein integraler Bestandteil der Pathophysiologie der Erkrankung.

Eine Studie aus dem Jahr 2017 zeigte, dass mehr als die Hälfte der Patienten mit rheumatoider Früharthritis bereits veränderte Werte des HOMA-IR-Index, eines Markers für Insulinresistenz, aufwies, verglichen mit einem Viertel der gesunden Probanden. Diese Veränderung war mit einer Verringerung der appendikulären Magermasse, also der Muskelkomponente der Gliedmaßen, und einer intensiveren Krankheitsaktivität assoziiert (Müller et al., 2017) [8]. Ebenso dokumentierte eine weitere, 2022 in China durchgeführte Studie eine direkte Korrelation zwischen Insulinresistenz und Entzündungsmarkern wie CRP und BSG, was bestätigt, dass die Stoffwechselstörung umso ausgeprägter ist, je aktiver die Erkrankung ist (Ye et al., 2022) [9].

Es handelt sich dabei nicht um ein vorübergehendes Phänomen: Im Jahr 2019 beobachteten andere Forscher, dass das hyperbolische Gleichgewicht zwischen Insulinsensitivität und der Sekretion der pankreatischen β-Zellen bei RA-Patienten gestört ist. Unter normalen Bedingungen reagiert die Bauchspeicheldrüse bei sinkender Insulinsensitivität mit einer erhöhten Sekretion, um dies auszugleichen; bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erscheint diese Reaktion ineffizient und instabil, was ein Zeichen für eine systemische Dysfunktion ist (Tejera-Segura et al., 2019) [10]. Selbst bei Patienten, die nicht mit Glukokortikoiden behandelt wurden, die für ihre diabetogenen Wirkungen bekannt sind, wurde die Insulinresistenz bestätigt, was beweist, dass nicht die Therapie sie verursacht, sondern die Erkrankung selbst sie bedingt (Hoes et al., 2011) [11].

All dies führt uns zu einem Schlüsselkonzept: Die rheumatoide Arthritis ist nicht nur eine Erkrankung des Immunsystems, sondern auch eine hormonelle Stoffwechselerkrankung, die in einer Störung des Insulinstoffwechsels wurzelt und durch die Insulinresistenz verschlimmert wird.

In diesem Zusammenspiel von Immunität und Stoffwechsel ist mTOR, unsere zelluläre Kinase und zentrales Protein, das durch den Insulin-Signalweg stimuliert wird und als metabolische und immunologische Schaltzentrale fungiert, der wahre stille und mächtige Akteur, der im Kontext der rheumatoiden Arthritis in den Vordergrund tritt. Unter normalen Bedingungen reguliert mTOR, wie wir wissen, das Zellwachstum und das Überleben der Zellen, indem es auf energetische, hormonelle und entzündliche Signale reagiert. Wenn der Organismus jedoch chronisch Entzündungen und veränderten metabolischen Reizen ausgesetzt ist, wie es bei der rheumatoiden Arthritis der Fall ist, wird dieser Signalweg überaktiviert, was direkt zur Immundysfunktion beiträgt (Perl, 2016) [12]. Es ist also der Insulin-Signalweg, in dem die Hauptursache liegt, und es zeigt sich, dass die Beteiligung von mTOR am Fortschreiten der RA alles andere als nebensächlich ist; seine Wirkung gleicht einer Steuerzentrale, die die Differenzierung von T-Zellen orchestriert. Dabei begünstigt er die Expansion von Effektor-T-Zellen (Th1, Th2 und Th17) – aktive Zellen des Immunsystems, die für die Produktion entzündungsfördernder Zytokine verantwortlich sind –, während er gleichzeitig die Entwicklung regulatorischer T-Zellen (Treg) behindert, die für die Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz unerlässlich sind. Dieses Ungleichgewicht zwischen Teff- und Treg-Zellen ist einer der zentralen Punkte der Autoimmunreaktion bei der RA (Zhang et al., 2023) [13].

Praktisch gesehen fungiert mTOR wie ein Verstärker für Immunreaktionen und wandelt jedes metabolische Signal in einen pro-inflammatorischen Impuls um. Wenn dieser Signalweg überaktiv ist, kann selbst ein kleiner Reiz eine unverhältnismäßige Reaktion auslösen, die die chronische Synovitis (anhaltende Entzündung der Synovialmembran, des dünnen Gewebes, das die Gelenke auskleidet), die Aktivierung von Makrophagen (die eine wesentliche Rolle bei der Abwehr von Infektionen, der Wundheilung und der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase spielen), die Knochenzerstörung und die Produktion von Autoantikörpern (Antikörper, die vom Immunsystem produziert werden und statt Viren oder Bakterien fälschlicherweise körpereigene Bestandteile erkennen und angreifen) befeuert. Es überrascht daher nicht, dass mTOR heute als das aufkommende therapeutische Ziel bei der rheumatoiden Arthritis gilt (Perl, 2016) [12]; (Zhang et al., 2023) [13].

Der Schlüssel liegt jedoch nicht nur darin, die Proliferation von T-Lymphozyten zu hemmen, sondern das immunologische Gleichgewicht neu zu programmieren: Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die selektive Hemmung von mTOR, beispielsweise durch Sirolimus (Rapamycin, ein mTOR-Inhibitor), nicht nur die Aktivität der Effektor-Zellen reduziert, sondern auch die Expansion regulatorischer T-Zellen fördert und so ein gesünderes Verhältnis zwischen Th17 und Treg wiederherstellt. Diese Neuausrichtung hat gezeigt, dass sie die Wahrscheinlichkeit einer Remission verbessert und klinische Schübe reduziert, selbst bei Patienten, die bereits mit konventionellen Medikamenten behandelt wurden (Niu et al., 2020) [14].

Interessanterweise ermöglicht Rapamycin auch in vitro eine effektive Expansion von Treg-Zellen, während deren unterdrückende Kapazität intakt bleibt, was eine konkrete biologische Grundlage für einen möglichen Einsatz in personalisierten Zelltherapien bei RA bietet (Battaglia et al., 2012) [15]. Diese Daten werden durch experimentelle Belege gestärkt, wonach naive T-Zellen (unreife Vorläuferzellen) in Abwesenheit von mTOR spontan dazu neigen, sich eher zu Treg-Zellen als zu entzündlichen Effektor-Zellen zu differenzieren. Dies beweist die entscheidende Rolle, die mTOR bei der Entscheidung spielt, „welche Art von Soldat“ das Immunsystem rekrutieren soll (Delgoffe et al., 2009) [16].

Neben der Immunregulation ist der mTOR-Signalweg auch am gewebespezifischen Fortschreiten der Krankheit beteiligt, indem er die synoviale Proliferation (abnorme Zunahme der Anzahl der Zellen, die die Synovialmembran auskleiden, also das Gewebe, das die Gelenke auskleidet) und die Angiogenese (biologischer Prozess, durch den neue Blutgefäße aus bereits bestehenden entstehen) fördert. In diesem Sinne wurde beobachtet, dass die Blockade des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs in der Lage ist, die Gelenkentzündung, die Bildung neuer Gefäße und den strukturellen Schaden zu reduzieren, auch in Tiermodellen. Es ist, als würde man dem lokalen Entzündungsmotor den Treibstoff entziehen und das Gelenkmilieu in einen ruhigeren und kontrollierteren Zustand zurückversetzen (Ba et al., 2021) [17].

Angesichts dieser Erkenntnisse ist mTOR nicht nur ein Statist, sondern der Hauptdarsteller der Entzündung bei rheumatoider Arthritis: Er ist ein zentraler Knotenpunkt, ein Transduktor, der metabolische, immunologische und umweltbedingte Signale in konkrete zelluläre Aktionen übersetzt. Ihn präzise zu hemmen bedeutet nicht, das Immunsystem zu unterdrücken, sondern es neu zu lehren, zwischen Gefahr und Normalität zu unterscheiden. Genau dies ist die fortschrittlichste Grenze der immunmetabolischen Medizin: nicht nur bei den Symptomen einzugreifen, sondern bei der internen Logik des Insulin-Signalwegs, der sie erzeugt.

In den letzten Jahren hat das Interesse am therapeutischen Zielmolekül mTOR auch in der Praxis einen großen Sprung nach vorne gemacht und die Grenzen der molekularen Theorie überschritten, um in erste klinische Szenarien einzuziehen. Rapamycin, auch bekannt als Sirolimus, ist der Vorreiter dieser neuen Klasse immunometabolischer Medikamente: ein selektiver mTORC1-Inhibitor, der in der Lage ist, die Proliferation von Effektor-T-Zellen zu reduzieren, die Expansion von Treg-Zellen zu unterstützen und folglich das gesamte Immun-Mikromilieu wieder ins Gleichgewicht zu bringen.

Eine aktuellere klinische Bestätigung der Wirkung von Rapamycin bei rheumatoider Arthritis wurde 2019 in einer randomisierten Studie an Patienten mit aktiver Erkrankung erzielt. Die Zugabe von niedrig dosiertem Sirolimus, der pharmakologischen Bezeichnung für Rapamycin, zur konventionellen Therapie über 24 Wochen war mit einer signifikanten Verringerung der Krankheitsaktivität verbunden. Dies wurde durch den Rückgang des DAS28 (ein Score, der angibt, wie aktiv die rheumatoide Arthritis ist), der BSG (ein Test, der auf das Vorliegen eines Entzündungszustands im Körper hinweisen kann) sowie der Anzahl schmerzhafter und geschwollener Gelenke belegt. Parallel dazu wurde bei den mit Sirolimus behandelten Patienten im Vergleich zur alleinigen konventionellen Therapie ein Anstieg der regulatorischen T-Zellen beobachtet: Diese Ergebnisse liefern somit einen klinischen Beleg dafür, dass die pharmakologische Hemmung von mTOR zur Modulation der Immunantwort bei rheumatoider Arthritis beitragen kann, indem sie die Erholung der Treg-Zellen fördert und mit einer Verbesserung der wichtigsten Indikatoren für die Krankheitsaktivität einhergeht (Wen et al., 2019) [18].

Eine weitere klinische Bestätigung wurde 2020 bei Patienten mit rheumatoider Arthritis geliefert, die eine geringe Krankheitsaktivität oder eine Remission gemäß DAS28 aufwiesen. Die Studie umfasste 55 Patienten, die zuvor mit konventionellen antirheumatischen Medikamenten behandelt worden waren; davon erhielten 35 Sirolimus und 20 setzten die konventionelle Therapie fort. Vor der Behandlung wiesen die Patienten signifikant geringere Mengen und Anteile an regulatorischen CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺-T-Zellen auf als gesunde Kontrollpersonen. Nach der Verabreichung von Sirolimus wurde ein Anstieg der zirkulierenden Treg-Zellen beobachtet, begleitet von einer signifikanten Verringerung des Th17/Treg-Verhältnisses, was auf ein Wiederherstellen des Gleichgewichts zwischen pro-inflammatorischen und regulatorischen Lymphozytenpopulationen hindeutet. Zudem erreichte nach 12 Wochen ein größerer Prozentsatz der mit Sirolimus behandelten Patienten eine Remission gemäß DAS28: Diese Ergebnisse stärken somit die Hypothese, dass die pharmakologische Hemmung von mTOR durch Rapamycin die Expansion von FOXP3⁺-Treg-Zellen fördern und zur Wiederherstellung des immunologischen Gleichgewichts bei rheumatoider Arthritis beitragen kann (Niu et al., 2020) [14].

Jenseits der systemischen Verabreichung verändern neue Technologien der gezielten Wirkstofffreisetzung das Paradigma. Durch Nanopartikel, intelligente Hydrogele und katalytische Nanomotoren ist es heute möglich, Rapamycin direkt am Entzündungsort zu konzentrieren, was dessen Wirksamkeit erhöht und Nebenwirkungen reduziert. Die Ergebnisse sind beeindruckend: von Nano-Hydrogelen, die über einen längeren Zeitraum autoantigene Peptide (Antigene, die aus dem eigenen Körper stammen und unter normalen Bedingungen das Immunsystem nicht aktivieren sollten) und Rapamycin freisetzen und so eine aktive Immuntoleranz induzieren (Cao et al., 2025) [19], bis hin zu intelligenten, mit Rapamycin beladenen Nanomotoren, die in der Lage sind, sich autonom zu entzündlichen M1-Makrophagen zu bewegen und deren Rückumwandlung in den anti-inflammatorischen M2-Phänotyp zu fördern, wodurch Entzündung, oxidativer Stress und Knorpelzerstörung synergetisch bekämpft werden (Ma et al., 2025) [20].

In Tiermodellen haben diese Strategien gezeigt, dass sie Gelenkentzündungen reduzieren, den Knorpel schützen und die Regeneration geschädigter Gewebe fördern können. Ein Ergebnis, das nicht nur durch die Unterdrückung der Entzündungsreaktion erzielt wurde, sondern dadurch, dass das Immunsystem „umgeschult“ wird, das eigene Gelenkgewebe nicht mehr als „Feind“ zu erkennen – durch eine Wirkung, die nicht mehr rein unterdrückend, sondern flexibel ist.

Auch die Formulierung in strategisch entwickelten Nanopartikeln hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt: Diese Plattformen verbessern nicht nur die Bioverfügbarkeit von Rapamycin, sondern ermöglichen auch eine kontrollierte Freisetzung und eine Verringerung der systemischen Toxizität, wodurch die Wirkung auf das Immunsystem optimiert wird. Es wurde beispielsweise nachgewiesen, dass das auf diese Weise transportierte Rapamycin die Aktivierung dendritischer Zellen (Zellen des Immunsystems, die darauf spezialisiert sind, Antigene zu „fangen“ und sie T-Lymphozyten zu präsentieren) reduziert, die Spiegel von Zytokinen wie IL-6, TNF und IL-1β (drei potente pro-inflammatorische Zytokine, die hauptsächlich von Makrophagen produziert werden und die Immunantwort koordinieren und verstärken) senkt und die klinischen Parameter der RA in Tiermodellen verbessert (Shao et al., 2017) [21].

Parallel dazu tauchen auch andere Moleküle auf, die in den Immunstoffwechsel eingreifen. Iguratimod (ein Medikament) reduziert beispielsweise die Funktion follikulärer T-Helferzellen (Tfh) durch die Unterdrückung der mTOR–HIF1α-Achse, wodurch die für ihre Aktivierung notwendige Glykolyse begrenzt wird. Das Ergebnis ist eine Abschwächung der Antikörperantwort und eine Verringerung der Autoimmunität (Bai et al., 2022) [22].

Diese neuen Grenzen markieren einen Paradigmenwechsel: Es geht nicht mehr nur darum, die Entzündung zu unterdrücken, sondern die Immunantwort an der Wurzel neu zu ordnen, indem durch die Remodulation des Insulin-Signalwegs auf den Zellstoffwechsel eingewirkt wird. Die Strategie verlagert sich vom Angriff auf den Feind hin zur Erziehung des Abwehrsystems, mit dem Ziel, jenes dynamische Gleichgewicht wiederherzustellen, das wir als Immuntoleranz bezeichnen.

Bei rheumatoider Arthritis ist die anhaltende Aktivierung von mTOR von besonderer Bedeutung, da sie die Expression von HIF-1α unterstützen und den Stoffwechsel der an der Immunantwort beteiligten Zellen verändern kann. Wie wir bereits gesehen haben, begünstigt HIF-1α den Übergang zu einem vorwiegend glykolytischen Stoffwechsel und stellt den aktivierten Zellen ein Stoffwechselprogramm zur Verfügung, das mit einer intensiven Entzündungsreaktion vereinbar ist. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass dieser Zusammenhang bei rheumatoider Arthritis verschiedene Zellpopulationen betreffen kann, von Makrophagen über Th17-Lymphozyten bis hin zu myeloiden Zellen im synovialen Mikromilieu.

Ein erster, besonders aussagekräftiger Nachweis wurde durch die Untersuchung der Wirkung von Berberin (einer in einigen Pflanzen vorkommenden natürlichen Substanz) in einem Mausmodell (Verwendung von Labormäusen zur Untersuchung einer Krankheit oder eines biologischen Mechanismus) für kollageninduzierte Arthritis erbracht. Die Autoren zeigten, dass die Aktivierung von AMPK (dem Energiesensor der Zelle) zur Hemmung von mTORC1 und der daraus resultierenden Verringerung von HIF-1α führt, wodurch die Glykolyse von M1-Makrophagen begrenzt und die Neuausrichtung der M1/M2-Polarisierung gefördert wird. Die Verwendung von Leucin (einer essenziellen Aminosäure, die zur Proteinsynthese und zur Regulierung von mTOR beiträgt) ermöglichte es zudem, experimentell in diese Effekte einzugreifen, was die funktionelle Rolle der AMPK–mTORC1–HIF-1α-Achse bei der metabolischen Reprogrammierung von Makrophagen während der Arthritis untermauert (Cheng et al., 2023) [23].

Ein zweiter wichtiger Beitrag kam aus der Untersuchung von synovialen Fibroblasten (Zellen, die die Gelenke auskleiden), Zellen, die bei rheumatoider Arthritis stark veränderte metabolische und funktionelle Eigenschaften annehmen. Im Jahr 2025 wurde gezeigt, dass der PI3K–AKT–mTOR-Signalweg zur Aktivierung von HIF-1α und der daraus folgenden Induktion der Glykolyse (dem Prozess, bei dem die Zelle Glukose zur Energiegewinnung nutzt) beiträgt. Die experimentelle Modulation dieser Kaskade durch „Er Miao San“ (eine traditionelle Formel der chinesischen Medizin) führte zu einer Verringerung von HIF-1α und wichtigen Komponenten des glykolytischen Stoffwechsels, einschließlich GLUT1 (ein Transporter, der den Eintritt von Glukose in die Zellen ermöglicht), was mit einer Abnahme der Aktivierung, Migration und Invasivität der synovialen Fibroblasten einherging (Zhang et al., 2025) [24].

Die funktionelle Relevanz von HIF-1α zeigt sich auch direkt in menschlichen Makrophagen, die dem Mikromilieu der rheumatoiden Arthritis ausgesetzt sind: Im Jahr 2025 zeigten Makrophagen, die aus menschlichen Monozyten gewonnen und mit Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis behandelt wurden, einen Anstieg der Glykolyse, der HIF-1α-Expression und der Produktion des proinflammatorischen Zytokins IL-1β. Die Hemmung der Glykolyse reduzierte HIF-1α, während die Hemmung von HIF-1α die Produktion von IL-1β verringerte. Auf diese Weise zeichnete sich ein Glykolyse–HIF-1α–IL-1β-Kreislauf ab, der in der Lage ist, die entzündliche Aktivierung der Makrophagen selbst zu unterhalten (Jia et al., 2025) [25].

Ein noch direkterer Beleg für die Verbindung zwischen mTOR und HIF-1α wurde 2026 durch die Untersuchung von Th17-Lymphozyten gewonnen, einer zentralen Population in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis. Die Ansammlung von Laktat erhöhte die Aktivität von mTORC1, was durch die Phosphorylierung von S6K und 4EBP1 (zwei wichtigen Zielen von mTORC1) dokumentiert wurde, und steigerte gleichzeitig HIF-1α, was die Th17-Differenzierung begünstigte. Im Gegensatz dazu verringerte die Hemmung von LDHA (einem Enzym, das Pyruvat in Laktat umwandelt) oder des Transporters MCT1 (einem Transporter, der den Durchtritt von Laktat durch die Zellmembran erleichtert) die Aktivierung der mTORC1–HIF-1α-Achse und die Th17-Differenzierung (Zhang et al., 2026) [26].

Schließlich kam eine weitere Bestätigung im Jahr 2026 durch die Untersuchung von myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen (MDSC, Zellen, die die Reaktion des Immunsystems unterdrücken) von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Die synovialen Fibroblasten bei RA erhöhten die Expression des TREM1-Rezeptors (ein Rezeptor auf Immunzellen, der zur Verstärkung der Entzündung beiträgt) in den MDSCs durch Zellkontakt, was eine klar definierte molekulare Sequenz auslöste: TREM1 → PI3K → AKT → mTOR → HIF-1α. Diese Kaskade erhöhte den glykolytischen Fluss und begünstigte den Erwerb proinflammatorischer Eigenschaften. Die pharmakologische Blockade des Signalwegs schwächte hingegen die metabolische Reprogrammierung ab und trug zur Wiederherstellung der immunregulatorischen Funktion der MDSCs bei (Deng et al., 2026) [27].

Zusammengenommen ermöglichen diese Erkenntnisse die Erstellung eines kohärenten Modells. Bei rheumatoider Arthritis fungiert mTOR nicht nur als Regulator des Zellwachstums, sondern kann auch oberhalb von HIF-1α agieren und zur metabolischen Reprogrammierung der an der Krankheit beteiligten Zellen beitragen. Wenn mTORC1 aktiv bleibt, begünstigt HIF-1α die Aufrechterhaltung eines glykolytischen Stoffwechsels, der mit der Aktivität proinflammatorischer Zellen vereinbar ist, was Makrophagen, Th17-Lymphozyten und andere myeloide Populationen (Familien von Blutzellen, von denen viele an der Immunabwehr beteiligt sind) betrifft. Im Gegensatz dazu ist die Hemmung von mTORC1 mit einer Verringerung von HIF-1α und der Glykolyse verbunden, was zu einer Abschwächung verschiedener Entzündungsprogramme führt. So entsteht eine für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis besonders bedeutsame Sequenz: Aktivierung von mTOR → Anstieg von HIF-1α → Anstieg der Glykolyse → Unterstützung des proinflammatorischen Immunphänotyps.

Wie wir in den vorangegangenen Kapiteln gesehen haben, spielt Vitamin D in seiner aktiven Form eine grundlegende koordinierende Rolle und leitet die Aktivität des Immunsystems wie ein wahrer Dirigent. Vitamin D übernimmt spezifische Funktionen, die weit über den Knochenstoffwechsel hinausgehen: Es wirkt als Immunmodulator und reguliert die Aktivität sowohl der angeborenen Immunität (die erste Verteidigungslinie des Körpers, die von Geburt an vorhanden ist) als auch der adaptiven Immunität (das Abwehrsystem, das der Körper nach dem Kontakt mit einem fremden Erreger erwirbt). Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) im Durchschnitt signifikant niedrigere Vitamin-D-Serumspiegel aufweisen als gesunde Kontrollpersonen, wobei eine umgekehrte Korrelation zwischen der Vitamin-D-Konzentration und der Krankheitsaktivität besteht: Je niedriger die Spiegel, desto schwerwiegender ist das klinische Bild (Sukharani et al., 2021) [28]; (Lee und Bae, 2016) [29]; (Lin et al., 2016) [30].

Ein Vitamin-D-Mangel ist kein sporadisches Phänomen, sondern ein äußerst häufiger Zustand: In Indien beispielsweise schätzte eine Meta-Analyse die Prävalenz bei RA-Patienten auf 56 %, wobei weitere 20 % einen insuffizienten Status aufwiesen. Auch hier zeigten die Serumspiegel eine negative Korrelation mit der Krankheitsaktivität, was darauf hindeutet, dass Vitamin D ein Schlüsselregulator der Gelenkentzündung sein könnte (Bose et al., 2023) [31]. Ähnlich bestätigten andere Querschnittsstudien, dass Patienten mit mehr betroffenen Gelenken oder schwereren klinischen Formen niedrigere Vitamin-D-Konzentrationen aufweisen (Tv et al., 2023) [32].

Aus mechanistischer Sicht scheint Vitamin D eine schützende Wirkung durch die Wiederherstellung des Immungleichgewichts auszuüben: Es wurde nachgewiesen, dass seine aktive Form, 1,25-Dihydroxyvitamin D3, die Differenzierung von Th17-Zellen hemmt und die Expansion regulatorischer T-Zellen (Treg) fördert, wobei es auch durch die Unterdrückung des IL-6-Signals (ein Signalprotein, das von Zellen des Immunsystems produziert wird, um die Immunantwort zu verstärken) wirkt. In Tiermodellen führt dies zu einer Verringerung der Inzidenz und Schwere der Arthritis, wobei die Gelenke vor Knochenzerstörung geschützt werden (Zhou et al., 2019) [33]. Einfach ausgedrückt hilft Vitamin D, die Wirkung der Zellen zu bremsen, die die Entzündung „vorantreiben“, während es gleichzeitig diejenigen stärkt, die sie „eindämmen“.

Diese Daten finden auch in der klinischen Praxis Bestätigung: In einer randomisierten Studie an 150 RA-Patienten wurde gezeigt, dass die Supplementierung von Vitamin D mit 60.000 IE/Monat nach 12 Behandlungswochen zu einer signifikanten Verbesserung der DAS28-Werte und der Vitamin-D-Serumspiegel führt (Chandrashekara und Patted, 2017) [34]. Eine weitere Arbeit verdeutlichte, dass die Vitamin-D-Supplementierung in Verbindung mit der Standardtherapie mit DMARDs (krankheitsmodifizierende Antirheumatika) nicht nur die klinische Aktivität verbessert, sondern auch die Anzahl der zirkulierenden Treg-Zellen erhöht, was auf einen echten immunmodulatorischen Effekt hindeutet, der in der Lage ist, die Immunantwort wieder ins Gleichgewicht zu bringen (El-Banna und Gado, 2020) [35].

Schließlich darf nicht vergessen werden, dass Vitamin D auch einen Einfluss auf die Muskelgesundheit hat: Bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, ist ein Vitamin-D-Mangel mit Kraftverlust, Müdigkeit und Sarkopenie (einem Zustand, der durch einen fortschreitenden Verlust an Muskelmasse gekennzeichnet ist) verbunden, was die Lebensqualität der Patienten indirekt verschlechtert. Dies bedeutet, dass die Korrektur des Mangels nicht nur Auswirkungen auf die Entzündung hat, sondern auch auf die Muskelfunktion, mit umfassenderen Vorteilen für das gesamte Krankheitsmanagement (Hysa et al., 2024) [36].

Zusammengenommen zeigen uns diese Erkenntnisse, dass Vitamin D ein kritischer Modulator im Kontext der rheumatoiden Arthritis ist, da es dazu beiträgt, die übermäßige Aktivierung proinflammatorischer Signalwege einzudämmen; wie wir im 6. Kapitel über das Immunsystem gesehen haben, reduziert es durch die Modulation von mTOR die Produktion von Entzündungsmediatoren, begrenzt die anomale Proliferation von Effektor-T-Lymphozyten und stimuliert die Produktion regulatorischer T-Lymphozyten – Prozesse, die für die Pathogenese der Krankheit von zentraler Bedeutung sind. Dieser regulatorische Effekt begünstigt eine bessere Kontrolle der Immunantwort und beugt dem Autoimmunangriff auf das Gelenkgewebe vor.

Darüber hinaus trägt die Fähigkeit von Vitamin D, das zelluläre Energiegleichgewicht zu unterstützen und oxidativen Stress zu reduzieren, dazu bei, die Integrität der Gelenke zu bewahren und die für rheumatoide Arthritis typischen degenerativen Prozesse zu verlangsamen. Bei Patienten mit Mangel hingegen ist die Hyperaktivität von mTOR mit einer höheren klinischen Schwere, einer Zunahme von Steifheit und Gelenkschmerzen sowie einem schnelleren Fortschreiten der Krankheit verbunden.

In diesem Rahmen erweist sich Vitamin D nicht nur als essenzielles Element für den Knochenstoffwechsel, sondern auch als immunmetabolischer Verbündeter, der in der Lage ist, die Lebensqualität von Patienten mit rheumatoider Arthritis durch die Eindämmung von Entzündungen und den Schutz der Gelenkfunktion zu verbessern.