El tabaco y los circuitos que mantienen la adicción

Dejar de fumar a menudo se describe como un gesto repentino, casi simbólico: el último cigarrillo, el paquete tirado a la basura, el inicio de una nueva etapa. Desde el punto de vista biológico, sin embargo, el abandono del tabaco no representa un simple evento psicológico, sino la interrupción de una presión tóxica continua que, durante años, ha modificado el funcionamiento de todo el organismo. Es como apagar gradualmente un incendio lento pero constante: el daño ya existente no desaparece de inmediato, pero el cuerpo finalmente deja de sufrir nuevas agresiones y puede comenzar lentamente un proceso de recuperación.

Uno de los aspectos más extraordinarios que han surgido de la investigación científica moderna es precisamente la rapidez con la que el riesgo biológico comienza a disminuir tras el abandono del tabaco. Durante muchos años se pensó que los beneficios de dejar de fumar solo se hacían evidentes después de décadas. Las evidencias más recientes muestran, por el contrario, que la recuperación comienza mucho antes, especialmente en el plano cardiovascular y respiratorio.

Un amplio análisis internacional publicado en el New England Journal of Medicine Evidence, basado en casi un millón y medio de individuos de Estados Unidos, Canadá, Noruega y el Reino Unido, demostró que los fumadores activos presentan un riesgo de mortalidad aproximadamente tres veces mayor que los no fumadores y pierden, en promedio, de 12 a 13 años de vida. Sin embargo, los beneficios de dejar de fumar resultaron sorprendentemente rápidos: en las personas que dejaban de fumar antes de los 40 años, cerca del 90–95% del exceso de riesgo se eliminaba ya en los primeros años (Cho et al., 2024) [9].

Este estudio sugiere un concepto fisiológico muy importante: una parte significativa del daño provocado por el tabaco depende de procesos reversibles. Cuando la exposición al tabaco se interrumpe, disminuyen rápidamente la inflamación sistémica, el estrés oxidativo, la hiperactivación plaquetaria y la vasoconstricción crónica. En otras palabras, el cuerpo deja de recibir señales tóxicas continuamente y puede realinear progresivamente muchos mecanismos biológicos alterados.

El mismo estudio mostró que quienes llevaban más de diez años sin fumar recuperaban cerca de diez años de esperanza de vida, alcanzando una supervivencia muy cercana a la de los no fumadores. Esto significa que el riesgo no permanece estático en el tiempo, sino que evoluciona progresivamente en función de la duración de la abstinencia (Chen et al., 2024) [10].

Los datos epidemiológicos estadounidenses también confirman con fuerza este concepto. Un análisis de más de 550.000 adultos estadounidenses mostró que el tabaquismo aumenta significativamente la mortalidad en todos los grupos étnicos, raciales y en ambos sexos, pero que los beneficios de dejar de fumar resultan extraordinariamente consistentes y universales. Dejar de fumar antes de los 45 años permitía reducir cerca del 90% del exceso de mortalidad, devolviendo el riesgo a niveles muy cercanos a los de los no fumadores (Thomson et al., 2022) [11].

Este dato es extremadamente importante desde el punto de vista de la salud pública porque sugiere que el cuerpo posee una especie de “memoria biológica recuperable”. Cuanto antes se interrumpa la exposición, mayor es la probabilidad de que los sistemas de reparación celular logren limitar las consecuencias acumulativas del daño oxidativo y mutágeno.

El abandono del tabaco adquiere una importancia aún más crucial en el contexto oncológico. Durante mucho tiempo se pensó que dejar de fumar tras un diagnóstico de cáncer tenía una utilidad limitada, casi irrelevante en comparación con la gravedad de la enfermedad ya presente. Las evidencias modernas han derribado completamente esta idea.

Una gran revisión sistemática que incluyó a más de 17.000 pacientes oncológicos fumadores demostró que dejar de fumar tras el diagnóstico se asocia a una mejora significativa de la supervivencia global, de la supervivencia libre de progresión y del control de la enfermedad. Los pacientes que dejaban de fumar presentaban cerca de un 30% menos de riesgo de mortalidad en comparación con quienes continuaban fumando (Caini et al., 2026) [12].

Desde el punto de vista biológico, este resultado es perfectamente plausible. Continuar fumando durante una enfermedad oncológica significa mantener activos procesos que favorecen la inflamación, la angiogénesis tumoral, la inmunosupresión y el daño celular. Dejar de fumar, en cambio, reduce la proliferación tumoral, mejora la respuesta a la quimioterapia y a la radioterapia, disminuye las complicaciones posoperatorias y reduce el riesgo de desarrollar segundos tumores primarios (Caini et al., 2026) [12].

El diagnóstico oncológico se define en muchos estudios como un “momento de aprendizaje” (teachable moment), es decir, un momento biológica y psicológicamente decisivo en el que el paciente puede modificar de forma concreta su propio pronóstico. Esto cambia profundamente la manera de interpretar el abandono del tabaco: ya no es solo prevención futura, sino una parte integrante de la terapia misma.

Un ejemplo particularmente claro se refiere a los tumores de cabeza y cuello. Un metaanálisis que incluyó 65 estudios demostró que los exfumadores presentan un riesgo de desarrollar estos tumores aproximadamente a la mitad en comparación con los fumadores activos. El efecto protector comenzaba ya dentro de los primeros cinco años de abstinencia y continuaba aumentando progresivamente con el tiempo; los datos de dosis-respuesta resultan particularmente impresionantes: cada diez años de abstinencia se asociaban a una reducción del riesgo de cerca del 50%. Después de más de veinte años, el riesgo tendía a acercarse al de los no fumadores (Khalifeh et al., 2024) [13].

Esta tendencia sugiere que el tabaco influye no solo en el inicio de la carcinogénesis, sino también en las fases más tardías de la progresión tumoral. Interrumpir la exposición al tabaco significa, por tanto, reducir progresivamente el estímulo biológico que alimenta la transformación celular. En conjunto, todas las evidencias científicas convergen hacia un mensaje extremadamente coherente: dejar de fumar produce beneficios profundos, progresivos y biológicamente concretos a cualquier edad y en cualquier fase de la enfermedad. La recuperación no es inmediata ni absoluta, pero el cuerpo comienza rápidamente a reducir la carga inflamatoria, oxidativa y trombótica acumulada durante años.

El abandono del tabaco no borra completamente el pasado biológico del fumador, pero modifica de forma significativa el futuro fisiológico del organismo. Cada año sin tabaco representa tiempo ganado para el sistema cardiovascular, respiratorio, inmunitario y celular. Y es precisamente esta progresiva reconquista del equilibrio biológico lo que convierte al abandono del tabaco en una de las intervenciones más potentes y medibles de toda la medicina preventiva.

En los últimos años, el vapeo, también conocido como "vaping", ha conquistado a millones de personas, integrándose rápidamente en los hábitos cotidianos de adolescentes y adultos con la promesa de representar una alternativa “más segura” frente al tabaco tradicional. Sin embargo, esta difusión tan amplia hace indispensable analizar el fenómeno con atención, yendo más allá del marketing y las percepciones comunes.

Con la acumulación progresiva de evidencia científica, ha surgido un panorama mucho más complejo: aunque los cigarrillos electrónicos pueden reducir la exposición a algunas sustancias tóxicas típicas de la combustión, esto no significa que sean biológicamente inocuos.

Los aerosoles producidos por estos dispositivos no son simplemente “vapor de agua”, como a menudo se perciben. Se trata, en cambio, de mezclas que contienen nicotina, propilenglicol, glicerol, aromas químicos, aldehídos, partículas ultrafinas y metales pesados, sustancias capaces de interactuar directamente con el tejido respiratorio, el sistema cardiovascular y numerosos procesos celulares (Petrella et al., 2025) [14].

Desde el punto de vista fisiopatológico, muchos de los mecanismos observados en el vapeo recuerdan a los ya conocidos en el tabaquismo tradicional: estrés oxidativo, inflamación crónica, disfunción endotelial, daño al ADN y alteraciones mitocondriales. En la práctica, aunque cambie la modalidad de exposición, el cuerpo sigue recibiendo estímulos biológicos potencialmente dañinos.

Uno de los aspectos más preocupantes se refiere a la difusión del vapeo entre los adolescentes. Los jóvenes suelen percibir los cigarrillos electrónicos como productos “limpios”, modernos y menos peligrosos que los cigarrillos convencionales. Los aromas dulces, el marketing agresivo y la presión social han favorecido un aumento muy rápido de su uso en los sectores más jóvenes de la población (Petrella et al., 2025) [14].

Sin embargo, la evidencia respiratoria es cada vez más consistente. Un metaanálisis que incluyó a casi medio millón de adolescentes demostró que el uso de cigarrillos electrónicos está asociado a un aumento significativo del riesgo de asma. La asociación estaba presente tanto en los usuarios actuales como en los previos y persistía incluso en los sujetos que utilizaban exclusivamente cigarrillos electrónicos, independientemente del tabaquismo tradicional (Li et al., 2022) [15].

Este dato es particularmente importante porque sugiere que el vapeo en sí mismo puede contribuir directamente a la inflamación bronquial. Los aerosoles inhalados parecen aumentar la hiperreactividad de las vías respiratorias y favorecer la broncoconstricción y la eosinofilia bronquial (aumento del número de eosinófilos en la sangre, un tipo de glóbulo blanco involucrado sobre todo en las reacciones alérgicas). Es como si las vías respiratorias estuvieran expuestas diariamente a una nube de microirritantes capaces de mantener un estado inflamatorio persistente.

Las alteraciones respiratorias asociadas a los cigarrillos electrónicos no se limitan al asma. La evidencia más reciente muestra una asociación significativa también con la bronquitis crónica, el enfisema y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Petrella et al., 2025) [14].

Un metaanálisis reciente sobre 15 estudios observacionales mostró que los usuarios actuales de cigarrillos electrónicos presentan un aumento significativo del riesgo de EPOC, incluso tras ajustar los datos por el tabaquismo tradicional. La asociación estaba presente no solo en los usuarios actuales, sino también en los exfumadores y en los sujetos con uso habitual prolongado; desde el punto de vista biológico, estos resultados son coherentes con los mecanismos observados experimentalmente. Los aerosoles de los cigarrillos electrónicos pueden inducir inflamación crónica de las vías respiratorias, aumentar las metaloproteinasas (enzimas que degradan proteínas y contribuyen a la remodelación de los tejidos) involucradas en la remodelación pulmonar y provocar daño epitelial directo. Además, los aldehídos y metales pesados presentes en los líquidos inhalados pueden amplificar el daño oxidativo y acelerar la degeneración del tejido pulmonar (Malvi et al., 2025) [16].

En los últimos años ha surgido también un nuevo síndrome respiratorio agudo asociado al vapeo: la EVALI, es decir, E-cigarette or Vaping Associated Lung Injury (lesión pulmonar asociada al cigarrillo electrónico o vapeo). Esta afección puede manifestarse con infiltrados pulmonares bilaterales, insuficiencia respiratoria y daño alveolar difuso. En muchos casos se han identificado productos que contienen THC y acetato de vitamina E, pero el fenómeno ha puesto de manifiesto hasta qué punto los efectos tóxicos del vapeo pueden ser repentinos y potencialmente graves (Petrella et al., 2025) [14].

También en el plano cardiovascular el panorama se está volviendo progresivamente más claro. Aunque inicialmente los cigarrillos electrónicos se consideraban una alternativa cardiovascularmente más segura, la evidencia epidemiológica y experimental indica que los aerosoles inhalados pueden alterar profundamente la función vascular.

Una revisión sistemática y metaanálisis reciente mostró que el uso de cigarrillos electrónicos está asociado a un aumento significativo del riesgo de infarto de miocardio. La asociación persistía incluso tras corregir los datos por el tabaquismo tradicional, lo que sugiere un efecto independiente del vapeo. El riesgo resultaba particularmente elevado en los exfumadores que habían sustituido los cigarrillos convencionales por los electrónicos (Gupta et al., 2026) [17].

Estos resultados encuentran una explicación biológica plausible. La nicotina contenida en los aerosoles actúa como un potente estimulante simpático, aumentando la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la demanda de oxígeno por parte del miocardio (Al-Rubaye et al., 2026) [18]. Paralelamente, las partículas ultrafinas y los compuestos orgánicos volátiles favorecen el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y la agregación plaquetaria (Gupta et al., 2026) [17].

En la práctica, el sistema cardiovascular sigue recibiendo señales biológicas proateroscleróticas y protrombóticas, muy similares a las observadas en el tabaquismo convencional. Es como si los vasos sanguíneos se mantuvieran en un estado crónico de irritación e inestabilidad.

Un metaanálisis más reciente comparó directamente cigarrillos electrónicos, cigarrillos tradicionales, uso combinado y no uso. Los resultados mostraron que el vapeo está asociado a un aumento del riesgo cardiovascular general, aunque inferior al del tabaquismo tradicional. Sin embargo, el dato más preocupante se refería a los llamados “usuarios duales”, es decir, personas que fuman tanto cigarrillos tradicionales como electrónicos: en este grupo, el riesgo cardiovascular resultaba aún más elevado (Tansawet et al., 2025) [19].

Este aspecto es fundamental porque, en la práctica clínica, muchos sujetos no sustituyen completamente el tabaquismo tradicional por el vapeo, sino que los utilizan simultáneamente. En estos casos, en lugar de reducir realmente el daño, se corre el riesgo de sumar exposiciones tóxicas diferentes.

Un metaanálisis adicional que incluyó a más de 900.000 participantes confirmó una asociación entre el uso de cigarrillos electrónicos y el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares mayores, ictus y cardiopatía coronaria. También en este caso, el riesgo más elevado se observó en los usuarios duales (Al-Rubaye et al., 2026) [18].

La evidencia actual sugiere, por tanto, que los cigarrillos electrónicos no pueden considerarse dispositivos exentos de riesgo. Es cierto que la ausencia de combustión reduce la exposición a algunas sustancias altamente tóxicas presentes en los cigarrillos tradicionales, pero esto no equivale a seguridad biológica. El vapeo introduce nuevas modalidades de exposición química todavía relativamente recientes, cuyos efectos a largo plazo probablemente estén subestimados debido al tiempo limitado de observación disponible.

Un aspecto particularmente delicado se refiere al embarazo. Estudios recientes indican que el vapeo durante la gestación está asociado a un aumento de resultados maternos y neonatales adversos, incluidos el parto prematuro y el bajo peso al nacer. Los modelos experimentales muestran, además, alteraciones del desarrollo pulmonar y neurológico fetal, lo que sugiere que las sustancias inhaladas pueden atravesar la placenta e interferir con la programación biológica del feto (Petrella et al., 2025) [14].

En conjunto, el panorama que emerge de la literatura científica moderna es muy diferente de la imagen inicial de los cigarrillos electrónicos como dispositivos sustancialmente inocuos. La evidencia actual indica que los ENDS (dispositivos electrónicos, como los cigarrillos electrónicos) pueden contribuir a la inflamación crónica, alteraciones respiratorias, daño vascular y aumento del riesgo cardiovascular, sobre todo en los jóvenes y en los usuarios duales.

Esto no significa necesariamente que los cigarrillos electrónicos tengan el mismo nivel de toxicidad que el tabaquismo convencional, pero significa que el concepto de “alternativa segura” no encuentra hoy un respaldo científico real. El cuerpo sigue estando expuesto a sustancias biológicamente activas capaces de alterar el funcionamiento celular, respiratorio y cardiovascular. Y es precisamente esta continuidad del daño biológico, incluso en ausencia de combustión tradicional, lo que representa uno de los aspectos más importantes y a menudo subestimados del vapeo.

El vínculo entre el tabaquismo y la resistencia a la insulina representa hoy uno de los aspectos más relevantes y, durante muchos años, también uno de los más subestimados de la fisiopatología cardiovascular y metabólica. Durante mucho tiempo, el tabaquismo se consideró principalmente un problema respiratorio o vascular. Sin embargo, con la acumulación progresiva de evidencia científica, ha quedado claro que el tabaco también actúa profundamente sobre el metabolismo de la glucosa, alterando la sensibilidad de los tejidos a la insulina y favoreciendo un cuadro metabólico extremadamente similar al síndrome metabólico.

En condiciones fisiológicas, la insulina funciona como una especie de “llave biológica” capaz de permitir que la glucosa entre en las células. Cuando aparece la resistencia a la insulina, esta llave sigue produciéndose, a menudo en cantidades elevadas, pero las células comienzan progresivamente a “no responder” correctamente a la señal insulínica. Como consecuencia, el páncreas se ve obligado a compensar produciendo cantidades cada vez mayores de insulina, generando esa condición conocida como hiperinsulinemia compensatoria.

Las primeras evidencias directas de este fenómeno en fumadores surgieron ya a principios de los años noventa. Un estudio pionero demostró que los fumadores crónicos presentaban una menor captación de glucosa mediada por la insulina, acompañada de hiperinsulinemia y de una típica dislipidemia aterogénica caracterizada por triglicéridos elevados y una reducción del colesterol HDL (Facchini et al., 1992) [20].

Un elemento particularmente interesante que surgió de este estudio fue que los niveles glucémicos parecían relativamente normales, mientras que la respuesta insulínica resultaba claramente aumentada. Esto significa que el páncreas lograba inicialmente compensar el defecto metabólico aumentando la secreción de insulina. En la práctica, el motor metabólico aún lograba mantener el equilibrio, pero solo trabajando constantemente “por encima de sus revoluciones”.

En los años siguientes, estudios adicionales confirmaron esta relación. Un amplio análisis epidemiológico en hombres no diabéticos mostró que los fumadores presentaban niveles de insulina plasmática significativamente más elevados en comparación con los no fumadores, independientemente de la edad, el IMC (el parámetro más utilizado para evaluar la magnitud del peso corporal), la presión arterial, la actividad física y el consumo de alcohol. Los exfumadores mostraban valores intermedios, lo que sugiere una posible reversibilidad al menos parcial de la resistencia a la insulina tras el cese del tabaquismo (Rönnemaa et al., 1996) [21].

Este aspecto es muy importante desde el punto de vista fisiopatológico. Significa que el tabaco no se limita a dañar directamente los vasos sanguíneos o el sistema respiratorio, sino que altera profundamente también la forma en que el organismo utiliza la energía y los nutrientes. Y es precisamente esta alteración metabólica crónica la que podría explicar una parte significativa del aumento del riesgo cardiovascular observado en los fumadores.

En la década de 2000, el concepto de resistencia a la insulina como “puente biológico” entre el tabaquismo y las enfermedades cardiovasculares comenzó a consolidarse aún más. Una revisión publicada en el Journal of the American College of Cardiology propuso que la resistencia a la insulina representaba el verdadero nudo fisiopatológico central a través del cual el tabaquismo acelera la aterosclerosis y el daño vascular (Reaven y Tsao, 2003) [22].

Según este modelo, el tabaco actuaría como amplificador de una vulnerabilidad metabólica preexistente. A través del aumento de las catecolaminas (sustancias producidas principalmente por las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso), el incremento del cortisol, el estrés oxidativo, la inflamación crónica y la alteración de la función mitocondrial, el tabaquismo comprometería progresivamente la señalización insulínica periférica; en otras palabras, el tabaco transforma progresivamente el metabolismo en un entorno favorable para el desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares.

Un aspecto particularmente relevante que ha surgido de la literatura es la presencia de una relación dosis-respuesta. Cuanto más larga e intensa es la exposición al tabaco, mayor resulta el deterioro metabólico. Un estudio tunecino en sujetos no diabéticos demostró que el número de cigarrillos fumados diariamente y la duración de la exposición estaban directamente correlacionados con un aumento del HOMA-IR (un análisis de sangre que estima la resistencia a la insulina y la funcionalidad de las células pancreáticas) y de los niveles de insulina plasmática (Haj Mouhamed et al., 2016) [23].

Además, los fumadores presentaban concentraciones significativamente superiores de glucemia en ayunas, insulina y resistencia a la insulina en comparación con los no fumadores, incluso después de ajustar por edad, IMC, sexo y consumo de alcohol.

En los últimos años, los estudios han comenzado a utilizar biomarcadores objetivos de la exposición tabáquica, superando las limitaciones de los cuestionarios autoinformados. Una investigación coreana basada en los niveles urinarios de cotinina y NNAL (dos biomarcadores principales) ha confirmado que los fumadores habituales presentan un riesgo significativamente mayor de elevada resistencia a la insulina en comparación con los no fumadores; el dato interesante es que incluso los exfumadores mostraban todavía un riesgo aumentado, lo que sugiere que los efectos metabólicos del tabaco pueden persistir durante cierto tiempo incluso después del cese. Además, el riesgo resultaba particularmente elevado en los sujetos sedentarios, con IMC elevado y consumo habitual de alcohol (Cho et al., 2022) [24].

Esto sugiere una sinergia extremadamente importante entre factores del estilo de vida. El tabaco no actúa de forma aislada, sino que amplifica otras vulnerabilidades metabólicas preexistentes. El sedentarismo, la obesidad visceral y la alimentación disfuncional crean un terreno biológico sobre el cual el tabaquismo ejerce un efecto aún más agresivo.

Incluso los cigarrillos electrónicos parecen compartir parte de estos efectos metabólicos. Un estudio reciente ha destacado que los usuarios de cigarrillos electrónicos presentan valores del índice TyG (un marcador utilizado en la práctica clínica para estimar la resistencia a la insulina) significativamente superiores en comparación con los no fumadores. Tras la corrección por las principales variables de confusión, el vapeo se asociaba a un aumento significativo del riesgo de resistencia a la insulina (Lim et al., 2025) [25].

Estos resultados son coherentes con observaciones previas sobre los fumadores duales, es decir, sujetos que utilizan simultáneamente cigarrillos tradicionales y electrónicos. En este grupo, el riesgo metabólico parece aún más elevado (Jeong et al., 2021) [26].

El estudio coreano realizado sobre el comportamiento tabáquico y el índice TyG ha mostrado, de hecho, que los fumadores duales presentaban el mayor riesgo de resistencia a la insulina tanto en hombres como en mujeres.

Desde el punto de vista fisiopatológico, estos datos refuerzan la idea de que el problema metabólico no depende exclusivamente de la combustión del tabaco, sino también de la acción directa de la nicotina y de otras sustancias presentes en los aerosoles inhalados.

Uno de los aspectos más interesantes que han surgido de la literatura se refiere precisamente al papel específico de la nicotina. Durante mucho tiempo se debatió si era la nicotina misma u otros compuestos del tabaco los que generaban la resistencia a la insulina. Diversos estudios han proporcionado indicaciones muy sólidas a favor de un papel directo de la nicotina; de hecho, incluso una investigación sobre usuarios crónicos de chicles de nicotina mostró que sujetos sanos, a pesar de no fumar desde hacía años, presentaban todavía una significativa resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria. La sensibilidad insulínica resultaba inversamente correlacionada con los niveles plasmáticos de cotinina, lo que indica una relación dosis-dependiente entre la exposición crónica a la nicotina y la alteración metabólica (Eliasson et al., 1996) [27].

También durante los programas de cese del tabaquismo surge un fenómeno particularmente interesante. Un estudio demostró que durante la terapia sustitutiva con nicotina, la sensibilidad insulínica empeoraba significativamente, mientras que mejoraba tras la suspensión completa de la nicotina, a pesar del aumento continuo de peso corporal (Assali et al., 1999) [28].

Este dato es extremadamente importante porque contradice una creencia extendida según la cual el simple aumento de peso tras el cese sería necesariamente sinónimo de empeoramiento metabólico. En realidad, eliminar la nicotina parece mejorar la sensibilidad insulínica incluso cuando el peso corporal aumenta.

En la práctica, el metabolismo parece más sensible a la presencia crónica de la nicotina que al incremento ponderal moderado observado tras el cese del tabaquismo.

En conjunto, todas estas evidencias convergen hacia una conclusión muy clara: el tabaquismo, la nicotina e incluso los cigarrillos electrónicos representan potentes promotores de la resistencia a la insulina. Este fenómeno constituye uno de los principales mecanismos a través de los cuales el tabaquismo aumenta el riesgo cardiovascular, acelera el síndrome metabólico y favorece el desarrollo de diabetes tipo 2.

El tabaco, por tanto, no daña solamente los pulmones o los vasos sanguíneos. Al alterar progresivamente la sensibilidad insulínica, modifica el corazón mismo del metabolismo energético humano. Y cuando el metabolismo pierde la capacidad de gestionar correctamente la glucosa, los lípidos y la insulina, el organismo entero entra lentamente en un estado biológico favorable a la inflamación crónica, a la aterosclerosis y a la degeneración metabólica sistémica.

La relación entre la nicotina y la vía PI3K/AKT/mTOR representa uno de los puntos de inflexión más importantes en la comprensión moderna de los efectos metabólicos del tabaquismo. Durante muchos años, el tabaquismo se interpretó casi exclusivamente como una fuente de estrés oxidativo, inflamación y daño vascular. Hoy, sin embargo, las evidencias muestran que la nicotina es capaz de interferir directamente con los principales sistemas intracelulares que regulan el crecimiento celular, el metabolismo energético, la síntesis proteica y la sensibilidad a la insulina.

Entre estos sistemas, la vía PI3K/AKT/mTOR ocupa una posición central. mTOR puede imaginarse como una especie de “centralita metabólica” de la célula: recibe información sobre los nutrientes, la energía disponible, las señales hormonales y el estado de estrés celular, decidiendo si la célula debe crecer, sintetizar proteínas, acumular energía o ralentizar sus funciones para protegerse.

En condiciones fisiológicas, la activación de mTOR es fundamental para la supervivencia celular. Sin embargo, cuando esta vía se estimula de forma crónica o disfuncional, puede transformarse en uno de los principales motores de la resistencia a la insulina, la inflamación metabólica y el envejecimiento celular.

Uno de los primeros estudios en aclarar de forma directa el vínculo entre la nicotina y mTOR fue el del investigador Bergman, quien identificó un nuevo mecanismo molecular a través del cual el tabaquismo induce resistencia a la insulina en el músculo esquelético.

El estudio mostró que los fumadores crónicos presentaban una reducción significativa de la sensibilidad a la insulina en comparación con los no fumadores. El descubrimiento más importante, sin embargo, se refería a lo que ocurría dentro de la célula muscular; la nicotina aumentaba, de hecho, la actividad de la vía mTOR, provocando una mayor fosforilación de IRS-1 (Bergman et al., 2012) [29].

Este paso es biológicamente crucial porque IRS-1, como hemos visto en el capítulo 4 dedicado a la vía de la insulina, representa uno de los principales intermediarios de la señalización insulínica.

El estudio demostró que la exposición a la nicotina inducía un aumento de la fosforilación de IRS-1, una reducción de la respuesta insulínica y una disminución de la absorción de glucosa mediada por la insulina.

Aún más interesante fue la observación de que la inhibición farmacológica de mTOR mediante rapamicina impedía estos efectos y restablecía la sensibilidad a la insulina. Este resultado sugirió que mTOR representaba el verdadero nodo central de la resistencia a la insulina inducida por la nicotina (Bergman et al., 2012) [29].

Un aspecto extremadamente importante que surgió del estudio se refiere también a la reversibilidad del fenómeno. Tras apenas 1-2 semanas de cesación tabáquica, los sujetos mostraban una mejora significativa de la sensibilidad a la insulina, una reducción de la fosforilación de IRS-1 y una recuperación parcial de la señalización insulínica normal.

Posteriormente, una revisión del investigador Bajaj profundizó aún más en este modelo fisiopatológico, confirmando el papel central del eje mTOR en la resistencia a la insulina inducida por el tabaquismo; según esta interpretación, la nicotina activa el sistema nervioso simpático aumentando la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres. El exceso de lípidos circulantes altera progresivamente el metabolismo del músculo esquelético y favorece la activación crónica de mTOR (Bajaj, 2012) [30].

El vínculo entre la nicotina y la vía PI3K/AKT/mTOR no parece limitarse, sin embargo, al metabolismo glucídico. Algunos estudios sugieren que este sistema representa también uno de los principales mecanismos a través de los cuales la nicotina ejerce efectos neurobiológicos.

En un modelo experimental de enfermedad de Parkinson inducida por una potente neurotoxina, la nicotina mostró la capacidad de reactivar la vía PI3K-AKT-mTOR previamente suprimida por la misma neurotoxina (Zhgenti et al., 2025) [31]. La reactivación de esta vía determinaba una mejora de la función mitocondrial, un aumento de la producción de ATP (proceso biológico fundamental a través del cual las células convierten los nutrientes de los alimentos en energía utilizable) y una recuperación de la actividad de la cadena respiratoria.

En este contexto, mTOR asumía un papel protector sobre la supervivencia neuronal. Esta aparente contradicción pone de relieve un aspecto fundamental de la biología celular: mTOR no es “bueno” o “malo” en sentido absoluto. Su función depende del tipo celular involucrado, de la intensidad de la activación, de la duración del estímulo y del contexto metabólico general. Un mecanismo similar se ha observado también en el sistema nervioso central en condiciones de estrés crónico. En modelos murinos (ratones sometidos a estrés impredecible), la nicotina mostró efectos neuroprotectores a través de la activación de la autofagia y de la señalización PI3K/AKT/mTOR (Xiao et al., 2018) [32].

La nicotina mejoraba la vitalidad neuronal y reducía la apoptosis y las alteraciones neuropatológicas del hipocampo (estructura fundamental del cerebro humano situada en el lóbulo temporal); cuando la autofagia se bloqueaba farmacológicamente, los efectos protectores de la nicotina desaparecían. Estos resultados sugieren que la nicotina posee una compleja capacidad de modular mTOR y las vías relacionadas con la autofagia, la supervivencia celular y la bioenergética.

Sin embargo, desde el punto de vista metabólico sistémico, la activación crónica de mTOR inducida por la nicotina permanece estrechamente asociada a la resistencia a la insulina, a una alteración de la señalización insulínica, a la disfunción metabólica y al aumento del riesgo cardiovascular y diabético.

En conjunto, las evidencias actuales indican que la nicotina no actúa simplemente como una sustancia estimulante, sino como un potente modulador intracelular capaz de interferir directamente con uno de los sistemas de regulación energética más importantes del organismo humano.

La vía PI3K/AKT/mTOR representa, por tanto, uno de los principales puntos de encuentro entre el metabolismo energético, la insulina, los nutrientes, el estrés celular, la inflamación y el envejecimiento biológico; y es precisamente a través de la activación de esta cascada que la nicotina parece ejercer una parte significativa de sus efectos sistémicos sobre el organismo.

El vínculo entre la nicotina, los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y mTOR representa hoy uno de los mecanismos más importantes para comprender cómo el tabaquismo puede alterar directamente la biología celular, influyendo en la proliferación, la supervivencia tumoral, el metabolismo energético y la progresión neoplásica. Durante muchos años, la nicotina fue considerada casi exclusivamente la molécula responsable de la dependencia del tabaco. Sin embargo, las evidencias científicas más recientes han modificado profundamente esta visión, mostrando cómo es capaz de comportarse como un potente modulador intracelular capaz de activar receptores de membrana específicos y, a través de ellos, interferir con algunos de los principales sistemas que regulan el crecimiento, la síntesis proteica y la supervivencia celular.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina pertenecen a la familia de los receptores ionotrópicos y, en condiciones fisiológicas, participan principalmente en la neurotransmisión. Durante mucho tiempo se pensó que su presencia estaba limitada casi exclusivamente al sistema nervioso. Hoy sabemos, en cambio, que numerosos tejidos periféricos, incluidos el pulmón, la próstata, el endotelio vascular y las células tumorales, expresan diferentes subtipos de nAChR. Esto significa que la nicotina, una vez absorbida, no actúa solo a nivel cerebral, sino que puede influir directamente en el comportamiento biológico de muchas células del organismo.

Uno de los primeros estudios en aclarar de forma convincente este mecanismo fue el del investigador West, quien demostró cómo la nicotina y la NNK, un potente carcinógeno derivado del tabaco, son capaces de activar rápidamente la vía PI3K/AKT en las células epiteliales bronquiales humanas normales. El aspecto más impresionante fue la rapidez del fenómeno: la activación de AKT aparecía a los pocos minutos de la exposición y a concentraciones compatibles con las observables en fumadores crónicos (West et al., 2003) [33].

La nicotina actuaba predominantemente a través de receptores, mientras que la NNK mostraba una mayor dependencia del receptor α7-nAChR. Aunque el punto de entrada de la señal era diferente, ambas sustancias convergían en la misma cascada intracelular: PI3K/AKT/mTOR. Una vez activada, esta vía determinaba la fosforilación de proteínas involucradas en la síntesis proteica y en el crecimiento celular (West et al., 2003) [33].

Desde el punto de vista biológico, esto significa que la nicotina no se limita a "estimular" genéricamente a la célula, sino que interviene directamente en los sistemas que controlan el destino celular. Es como si la célula recibiera constantemente una señal artificial de crecimiento y supervivencia, independientemente de las necesidades fisiológicas reales del tejido.

El estudio mostró además que la nicotina y la NNK reducían significativamente la apoptosis inducida por estrés oxidativo, etopósido (un fármaco quimioterápico antitumoral) y radiaciones UV. Este aspecto es crucial en la carcinogénesis. En condiciones normales, una célula que acumula daños genéticos debería ser eliminada mediante muerte programada; sin embargo, si vías como PI3K/AKT/mTOR permanecen constantemente activadas, la célula continúa sobreviviendo a pesar del daño, aumentando la probabilidad de acumular mutaciones y progresar hacia una transformación neoplásica.

En los años siguientes, el papel del receptor α7-nAChR se volvió cada vez más central en la comprensión de los efectos oncogénicos de la nicotina. Una revisión reciente dedicada al carcinoma pulmonar ha mostrado que la nicotina, a través del α7-nAChR, activa potentemente la vía PI3K/AKT, promoviendo la proliferación celular, la angiogénesis, la supresión de la apoptosis, la invasión tumoral y las metástasis (He et al., 2024) [34].

En este contexto, mTOR emerge como uno de los principales objetivos a favor de corriente de AKT. Su activación crónica aumenta la síntesis proteica, el metabolismo celular y la capacidad proliferativa de la célula tumoral. Paralelamente, la vía PI3K/AKT/mTOR interactúa con otros sistemas involucrados en la supervivencia tumoral, entre ellos NF-κB, HIF-1α y VEGF (una proteína de señalización celular que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos). Esto crea una red biológica extremadamente compleja y autorreforzante, capaz de sostener el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la resistencia terapéutica (He et al., 2024) [34].

La implicación directa del α7-nAChR también se confirmó en estudios sobre células de adenocarcinoma pulmonar A549. Algunos investigadores demostraron que los receptores α7 y α9–α10 son indispensables para la proliferación inducida por la nicotina. El bloqueo farmacológico o genético de estos receptores abolía completamente la activación de AKT y ERK (el eslabón final de la vía de señalización inflamatoria celular MAPK vista en el capítulo 5) e interrumpía la respuesta proliferativa (Mucchietto et al., 2018) [35].

Uno de los aspectos más interesantes era que estos efectos aparecían incluso a concentraciones muy bajas de nicotina, equiparables a las presentes normalmente en la sangre de los fumadores. Esto sugiere que no son necesarias exposiciones tóxicas masivas para alterar la señalización celular: la exposición crónica y continua parece suficiente para mantener constantemente activas las vías proliferativas.

Un nivel adicional de complejidad surgió en un estudio de 2009, que identificó un nuevo eje molecular nicotina–α7 nAChR–PI3K/AKT/mTOR. La nicotina aumentaba significativamente la expresión de un receptor nuclear en las células del carcinoma pulmonar a través de un mecanismo dependiente tanto del α7-nAChR como de la vía PI3K/mTOR. Paralelamente, la nicotina reducía la actividad de AP-2α, un importante factor con función supresora tumoral (Sun et al., 2009) [36].

En la práctica, la nicotina no solo activaba vías proliferativas, sino que simultáneamente reducía los sistemas intracelulares que normalmente limitan el crecimiento neoplásico. Este doble efecto crea un entorno celular fuertemente favorable a la progresión tumoral.

El papel de los nAChR no parece limitarse al carcinoma pulmonar. En el carcinoma prostático, se ha observado una significativa sobreexpresión de la subunidad α5-nAChR en los tejidos tumorales. El silenciamiento de α5-nAChR reducía la proliferación, la migración y la invasión celular, aumentando paralelamente la apoptosis (eliminación programada de una célula). También en este caso, el fenómeno resultaba asociado a una reducción de la fosforilación de AKT y ERK, lo que sugiere que diferentes subtipos receptoriales pueden converger en los mismos sistemas intracelulares de supervivencia celular (Qi et al., 2020) [37].

La centralidad del eje α7-nAChR → AKT/mTOR ha sido confirmada además por los estudios farmacológicos con antagonistas selectivos. Algunos investigadores demostraron que el antagonista del α7-nAChR QND7 era capaz de inducir apoptosis, reducir la proliferación e inhibir la migración celular suprimiendo la señalización AKT/mTOR. El efecto antitumoral resultaba comparable al del cisplatino (un potente fármaco quimioterápico antineoplásico a base de platino) en algunas líneas celulares de carcinoma pulmonar (Witayateeraporn et al., 2020) [38].

Este dato es extremadamente importante porque sugiere que los receptores nicotínicos no representan simples marcadores pasivos de la enfermedad, sino verdaderos reguladores funcionales de la supervivencia tumoral. En otras palabras, la nicotina parece aprovechar receptores fisiológicamente destinados a la neurotransmisión para mantener activas vías intracelulares que favorecen el crecimiento, la resistencia a la apoptosis y la progresión neoplásica.

Otros investigadores también mostraron que la nicotina y la NNK activan rápidamente AKT tanto en el carcinoma pulmonar de células pequeñas como en el de células no pequeñas. La activación de AKT inducía la fosforilación de mTOR y un aumento de las proteínas que regulan la progresión del ciclo celular, promoviendo la expansión clonal (multiplicación de una célula en muchas copias similares) y la proliferación tumoral. La nicotina, además, mostraba una marcada actividad antiapoptótica mediada por NF-κB (un grupo de factores de transcripción que promueven el crecimiento, la supervivencia celular y la inflamación), ofreciendo una posible explicación biológica del empeoramiento pronóstico observado en los pacientes que continúan fumando durante los tratamientos oncológicos (Tsurutani et al., 2005) [39].

En conjunto, todas estas evidencias convergen hacia un modelo fisiopatológico extremadamente coherente. La nicotina se une a receptores nicotínicos de acetilcolina específicos, sobre todo al α7-nAChR, induciendo una cascada intracelular centrada en el eje PI3K/AKT/mTOR. Esta red molecular promueve la proliferación celular, la síntesis proteica, la supervivencia metabólica, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis, creando un entorno biológico favorable a la progresión tumoral y a la resistencia terapéutica.

La nicotina, por tanto, no actúa simplemente como sustancia estimulante o molécula responsable de la dependencia. A través de la activación de los nAChR, se comporta como un potente regulador intracelular capaz de interferir directamente con los principales sistemas que controlan el crecimiento, el metabolismo y el destino celular.

Entre los carcinógenos más potentes y estudiados derivados del tabaco se encuentra el compuesto NNK (cetona de nitrosamina derivada de la nicotina). A diferencia de la nicotina, que no se considera directamente mutágena, la NNK posee una doble capacidad biológica extremadamente peligrosa: por un lado, puede dañar directamente el ADN mediante la formación de aductos mutágenos (alteraciones químicas del ADN que pueden provocar mutaciones) y, por otro, es capaz de activar vías intracelulares que favorecen la supervivencia celular, la proliferación y la progresión tumoral. Esta combinación convierte a la NNK en una especie de "acelerador completo" de la carcinogénesis: no solo aumenta la probabilidad de que una célula desarrolle mutaciones, sino que también ayuda a las células dañadas a sobrevivir y proliferar.

En los últimos años ha quedado cada vez más claro que gran parte de los efectos biológicos de la NNK dependen de la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina, en particular el α7-nAChR. Este receptor, estudiado inicialmente sobre todo en el sistema nervioso, se considera hoy uno de los principales mediadores de la tumorigénesis pulmonar asociada al tabaquismo. De hecho, la NNK posee una elevada afinidad por el α7-nAChR, a menudo incluso superior a la de la propia nicotina, y a través de esta unión es capaz de activar una compleja red de señales intracelulares centradas en el eje PI3K/AKT/mTOR.

Uno de los primeros estudios en demostrar directamente este mecanismo fue el de West y colaboradores, que observó cómo la exposición a la NNK activaba rápidamente la vía PI3K/AKT en células epiteliales bronquiales humanas normales. La activación aparecía en cuestión de pocos minutos e involucraba específicamente al receptor α7-nAChR. Una vez activado AKT, aumentaba la fosforilación de numerosos efectores intracelulares implicados en el crecimiento celular, entre ellos mTOR (West et al., 2004) [41].

Desde el punto de vista biológico, esto significa que la NNK es capaz de transformar rápidamente el comportamiento metabólico de la célula: es como si un sistema diseñado para activarse temporalmente en respuesta a estímulos fisiológicos se mantuviera, en cambio, constantemente encendido. La consecuencia es una célula que sigue creciendo, sintetizando proteínas y sobreviviendo incluso cuando debería detenerse fisiológicamente o entrar en apoptosis.

El mismo estudio mostró además que la NNK aumentaba la resistencia celular a diferentes formas de estrés, incluyendo radiaciones UV, estrés oxidativo y agentes quimioterápicos. Este aspecto es extremadamente importante porque sugiere que el carcinógeno del tabaco no solo favorece la aparición del tumor, sino que también puede contribuir a su agresividad y resistencia terapéutica (West et al., 2004) [41].

En los años siguientes, el papel del eje NNK–nAChR–AKT/mTOR en la carcinogénesis pulmonar fue analizado con mayor profundidad. Una revisión de algunos investigadores identificó la vía AKT/mTOR como uno de los principales nodos moleculares de la tumorigénesis pulmonar inducida por el tabaco. Los autores subrayaron que el tabaquismo no promueve el cáncer solo a través de mutaciones genéticas, sino también mediante una continua modulación bioquímica de los sistemas intracelulares que regulan la supervivencia y la proliferación celular (Memmott y Dennis, 2010) [40].

Según este modelo, la NNK actúa en dos niveles simultáneos. Por un lado, produce aductos del ADN capaces de generar mutaciones en genes cruciales; por otro, activa receptores nicotínicos que estimulan vías proliferativas como PI3K/AKT/mTOR. En la práctica, el carcinógeno crea simultáneamente el daño genético y las condiciones biológicas que permiten a las células mutadas sobrevivir y expandirse.

Esta visión de la carcinogénesis es profundamente diferente de la tradicional. El tumor ya no se interpreta como una simple acumulación aleatoria de mutaciones, sino como el resultado de un entorno celular continuamente impulsado hacia el crecimiento, la adaptación metabólica y la resistencia apoptótica.

Uno de los aspectos más interesantes surgidos de los estudios experimentales se refiere al hecho de que la activación de la vía PI3K/AKT/mTOR aparece muy precozmente durante la transformación neoplásica. West y colaboradores demostraron, de hecho, que las células bronquiales humanas transformadas mediante exposición crónica a NNK presentaban una marcada activación persistente de AKT y de sus sustratos (West et al., 2004) [41].

Estas células mostraban una capacidad netamente superior de sobrevivir en condiciones de privación de factores de crecimiento y estrés. La activación de AKT influía además en reguladores fundamentales de la apoptosis, reduciendo la expresión de genes proapoptóticos.

En otras palabras, la célula no solo proliferaba más, sino que perdía progresivamente la capacidad de "suicidarse" cuando estaba dañada. Esto representa uno de los pasos clave de la transformación tumoral.

Particularmente importante fue también la observación in vivo. En ratones tratados con NNK, la activación de AKT y mTOR aumentaba progresivamente en paralelo a la evolución de las lesiones pulmonares, desde las primeras áreas de hiperplasia hasta los adenomas pulmonares (West et al., 2004) [41]. Esto sugiere que la desregulación de la vía PI3K/AKT/mTOR no es un evento tardío, sino uno de los primeros cambios biológicos de la carcinogénesis inducida por el tabaco.

Un mecanismo adicional de supervivencia celular surgió en el estudio de Jin y colaboradores, que analizó el papel de la proteína survivina en las células bronquiales expuestas a nicotina y NNK (Jin et al., 2008) [42]. La survivina pertenece a la familia de las proteínas inhibidoras de la apoptosis y normalmente está casi ausente en los tejidos adultos sanos, mientras que resulta fuertemente expresada en los tumores; el estudio mostró que tanto la nicotina como la NNK aumentaban significativamente la expresión de survivina en las células bronquiales humanas a través de la activación de la vía AKT/mTOR. El aumento de survivina mejoraba la supervivencia celular y favorecía la transformación maligna de las células expuestas a los componentes del tabaco.

Desde el punto de vista fisiopatológico, el significado es muy profundo. La célula expuesta a la NNK no se limita a proliferar más rápidamente: se vuelve progresivamente menos sensible a las señales que normalmente eliminan las células dañadas. Es como si el sistema de control de calidad del organismo fuera desactivado progresivamente.

Incluso los estudios clínicos retrospectivos han mostrado implicaciones extremadamente relevantes de estos mecanismos. Algunos investigadores destacaron que los pacientes con tumores relacionados con el tabaco que seguían fumando después del diagnóstico presentaban una peor supervivencia y una menor respuesta terapéutica.

A nivel celular, la nicotina y la NNK activaban rápidamente AKT y aumentaban la fosforilación de mTOR y de la tuberina. Esto promovía la proliferación celular y la supervivencia tumoral. La nicotina, además, mostraba una fuerte actividad antiapoptótica mediada por NF-κB (Tsurutani et al., 2005) [39].

Estos datos ayudan a comprender por qué el tabaquismo sigue empeorando el pronóstico oncológico incluso después de que el tumor ya se ha desarrollado. Los componentes del tabaco siguen alimentando vías intracelulares que sostienen el crecimiento tumoral, la resistencia apoptótica y la adaptación metabólica.

En los últimos años ha surgido también la posibilidad de interferir farmacológicamente con este eje molecular. Un estudio sobre la β-criptoxantina, un carotenoide presente en cítricos y pimientos rojos, mostró que esta molécula era capaz de reducir significativamente la tumorigénesis pulmonar inducida por NNK en ratones.

El efecto resultaba asociado a una marcada subregulación de α7-nAChR y a la inhibición de la vía PI3K/AKT. Además, la β-criptoxantina reducía la migración, la invasión celular y la formación de lamelipodios (extensiones citoplasmáticas en forma de hoja que se forman en la superficie de las células durante la migración celular) en las células tumorales α7-nAChR-positivas (Iskandar et al., 2016) [43].

Este estudio es particularmente interesante porque sugiere que el eje α7-nAChR/PI3K/AKT/mTOR puede representar no solo un mecanismo patológico central de la carcinogénesis por tabaco, sino también una potencial diana terapéutica y quimiopreventiva.

En conjunto, todas las evidencias convergen hacia un modelo biológico extremadamente coherente. La NNK no actúa solo como agente mutágeno directo, sino que aprovecha los receptores nicotínicos de acetilcolina, sobre todo el α7-nAChR, para activar de forma estable la cascada de la vía de la insulina. Esta cascada aumenta la proliferación celular, la síntesis proteica, la adaptación metabólica y la resistencia apoptótica, creando un entorno biológico ideal para la transformación neoplásica y la progresión tumoral.

El resultado final es una célula que no solo acumula daños genéticos, sino que adquiere progresivamente también la capacidad de sobrevivir, proliferar y adaptarse a condiciones que normalmente determinarían su muerte. Y es precisamente esta combinación entre daño genético y supervivencia aberrante lo que convierte a la NNK en uno de los carcinógenos más potentes contenidos en el tabaco.

Uno de los principales modelos biológicos a través del cual el tabaquismo se interpreta no solo como un factor cancerígeno inicial, sino también como un potente promotor del crecimiento y la supervivencia de las células neoplásicas, es el vínculo entre la nicotina, los receptores nicotínicos de acetilcolina y la progresión tumoral. Durante muchos años, la investigación oncológica se centró casi exclusivamente en la capacidad del tabaco para inducir mutaciones genéticas. Hoy resulta cada vez más evidente que la nicotina también puede actuar de una manera profundamente distinta: no necesariamente creando nuevas mutaciones, sino alterando directamente los sistemas intracelulares que regulan el crecimiento celular, la apoptosis, la angiogénesis, la adaptación metabólica y la resistencia terapéutica.

Uno de los aspectos más importantes surgidos en los últimos años se refiere al papel de los receptores nicotínicos de acetilcolina, especialmente α7-nAChR, α9-nAChR y α5-nAChR. Estos receptores, estudiados originalmente en el sistema nervioso, también se han identificado en numerosos tejidos tumorales, incluidos el pulmón, el estómago, la cavidad oral y la vejiga. Cuando la nicotina se une a estos receptores, la célula activa una compleja cascada intracelular dominada por la vía PI3K/AKT/mTOR, uno de los principales sistemas que controlan el crecimiento, la síntesis proteica y la supervivencia celular.

Es como si la nicotina transformara los receptores nAChR en una especie de “acelerador biológico” continuamente presionado, manteniendo activos de forma constante los señales proliferativos de la célula tumoral.

Uno de los primeros estudios en aclarar este fenómeno fue el de West y colaboradores, que demostró cómo la nicotina y la NNK activan rápidamente la vía PI3K/AKT en las células epiteliales bronquiales humanas normales. La activación aparecía a los pocos minutos de la exposición e involucraba diferentes subtipos de receptores: α3/α4 para la nicotina y α7-nAChR para la NNK (West et al., 2004) [41].

La fosforilación de AKT determinaba posteriormente la activación de diversos efectores descendentes involucrados en el crecimiento celular y la síntesis proteica. Estas vías aumentaban la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis, favoreciendo simultáneamente características compatibles con la transformación neoplásica precoz.

De hecho, las células expuestas a la nicotina mostraban pérdida de la inhibición por contacto, menor dependencia de los factores de crecimiento y menor necesidad de adhesión a la matriz extracelular. En términos sencillos, la célula comenzaba progresivamente a comportarse como una célula tumoral incluso antes de la aparición de un tumor clínicamente evidente.

El estudio mostró además que la nicotina y la NNK reducían significativamente la muerte celular inducida por etopósido, radiaciones UV y peróxido de hidrógeno. Este paso es biológicamente crucial: una célula que acumula daños genéticos debería normalmente entrar en apoptosis. Sin embargo, si vías como AKT y mTOR permanecen constantemente activadas, la célula dañada continúa sobreviviendo, aumentando progresivamente el riesgo de transformación neoplásica (West et al., 2004) [41].

En los años siguientes, el papel del eje α7-nAChR/PI3K/AKT/mTOR en el carcinoma pulmonar fue analizado con mayor profundidad. Una revisión reciente mostró que la nicotina, a través del α7-nAChR, promueve la proliferación tumoral, la angiogénesis, la metástasis, la transición epitelio-mesénquima (proceso importante en el desarrollo embrionario y en la reparación de los tejidos) y la resistencia a la apoptosis (He et al., 2024) [34].

Según este modelo fisiopatológico, la activación persistente de PI3K/AKT determina posteriormente la estimulación de mTOR, NF-κB, HIF-1α y VEGF: de ello deriva una red biológica extremadamente compleja que sostiene simultáneamente el crecimiento celular, la síntesis proteica, la adaptación metabólica, la formación de nuevos vasos sanguíneos y la invasividad tumoral.

La activación de HIF-1α y VEGF resulta particularmente importante porque favorece la angiogénesis tumoral. En la práctica, el tumor adquiere progresivamente la capacidad de construir nuevos vasos sanguíneos para alimentar su propio crecimiento y facilitar la difusión metastásica.

Paralelamente, la nicotina promueve la transición epitelio-mesénquima, proceso durante el cual las células tumorales pierden las características típicas de las células epiteliales y adquieren mayor movilidad e invasividad (He et al., 2024) [34]. Es un paso fundamental en el desarrollo de las metástasis.

Un elemento particularmente interesante surgido de los estudios experimentales se refiere al hecho de que no todas las células tumorales responden a la nicotina de la misma manera. Algunos investigadores demostraron que la respuesta proliferativa depende fuertemente del perfil de receptores expresado por el tumor (Mucchietto et al., 2018) [35].

En células específicas de adenocarcinoma pulmonar, caracterizadas por una elevada expresión de α7 y α9-nAChR, la nicotina inducía una marcada proliferación celular y una rápida activación de AKT y ERK. Por el contrario, en células diferentes con escasa expresión de α7-nAChR, resultaban mucho menos sensibles a los efectos proliferativos de la nicotina.

Esto sugiere que algunos tumores pueden volverse particularmente dependientes de la señalización nicotínica. En la práctica, el tumor desarrolla una especie de “dependencia biológica” de la nicotina para sostener su propio crecimiento.

El estudio mostró además que el bloqueo farmacológico o genético de los receptores α7 y α9 abolía completamente la activación de AKT y ERK e interrumpía la proliferación celular. Incluso el uso de un potente antagonista sintético demostró ser capaz de bloquear eficazmente estas vías, reduciendo la proliferación y aumentando la producción de ROS intracelulares (especies reactivas del oxígeno) (Mucchietto et al., 2018) [35].

Estos resultados sugieren que los receptores nicotínicos no representan simplemente marcadores tumorales pasivos, sino verdaderos reguladores funcionales del crecimiento neoplásico.

Otro aspecto extremadamente importante se refiere a la quimiorresistencia. Numerosos estudios muestran, de hecho, que la nicotina no solo promueve el crecimiento tumoral, sino que también reduce la eficacia de los tratamientos oncológicos.

Los investigadores demostraron que la nicotina y la NNK activan rápidamente AKT y mTOR en las células tumorales pulmonares, promoviendo la proliferación celular y la supervivencia mediada por NF-κB. La nicotina mostraba además una fuerte actividad antiapoptótica, reduciendo significativamente la muerte celular inducida por estrés metabólico y quimioterapia (Tsurutani et al., 2005) [39].

Desde el punto de vista clínico, este fenómeno podría explicar por qué los pacientes que continúan fumando después del diagnóstico oncológico presentan a menudo una peor respuesta terapéutica, una mayor progresión tumoral y una supervivencia global reducida.

Un cuadro muy similar se ha observado también en el carcinoma gástrico. Los investigadores de un estudio al respecto demostraron que la nicotina activa la vía α5-nAChR/AKT en las células tumorales gástricas humanas, aumentando la proliferación celular y reduciendo la apoptosis inducida por el cisplatino (Jia et al., 2016) [44].

La nicotina aumentaba la expresión de proteínas antiapoptóticas y survivina (proteína que favorece la supervivencia y la división de las células), reduciendo simultáneamente Bax y Caspasa-3 (dos actores clave en el proceso de apoptosis). Cuando la vía PI3K/AKT se bloqueaba farmacológicamente, la apoptosis se restablecía: esto significa que la nicotina puede literalmente “proteger” a las células tumorales de los efectos de la quimioterapia.

También en el carcinoma oral se han observado resultados muy similares. En un estudio se demostró que la nicotina aumenta significativamente la supervivencia de las células escamosas, reduciendo la apoptosis inducida por el cisplatino a través de la activación de α7-nAChR (Hsu et al., 2020) [45].

Las células tratadas con nicotina mantenían elevados niveles de Bcl-2 (una proteína fundamental que regula la supervivencia celular) incluso durante la exposición al cisplatino. El bloqueo farmacológico o genético de α7-nAChR atenuaba significativamente estos efectos, lo que sugiere que el receptor representa un nodo central de la quimiorresistencia inducida por la nicotina.

Resultados análogos se han observado también en el carcinoma de vejiga. Algunos investigadores demostraron que la nicotina aumenta la proliferación celular y el crecimiento tumoral a través de la activación de la vía PI3K/AKT/mTOR; la exposición a la nicotina aumentaba la expresión de AKT, mientras que reducía la eficacia del cisplatino tanto in vitro como en modelos animales. Particularmente interesante fue el efecto del inhibidor dual PI3K/mTOR NVP-BEZ235, capaz de bloquear la proliferación inducida por la nicotina y restablecer la sensibilidad a la quimioterapia (Yuge et al., 2015) [46].

En conjunto, todas estas evidencias convergen hacia un modelo biológico extremadamente coherente. La nicotina activa receptores nicotínicos de acetilcolina específicos presentes en las células tumorales, sobre todo α7-nAChR, α9-nAChR y α5-nAChR. Esta activación estimula la cascada PI3K/AKT/mTOR, favoreciendo el crecimiento tumoral, la síntesis proteica, la angiogénesis, la adaptación metabólica, la resistencia apoptótica y la quimiorresistencia.

El tumor, por tanto, no es alimentado solo por las mutaciones iniciales inducidas por el tabaco, sino también por una continua estimulación biológica que sostiene su crecimiento y supervivencia a lo largo del tiempo. La nicotina actúa como un verdadero modulador oncogénico capaz de transformar receptores fisiológicamente destinados a la neurotransmisión en potentes activadores de vías proliferativas.