Psoriasis y señales que atraviesan la piel

La psoriasis es reconocida hoy como una enfermedad caracterizada por una activación excesiva del sistema inmunitario, que reacciona incluso cuando no sería necesario. En un organismo sano, las células T reguladoras (Treg) actúan como un freno fisiológico de la inmunidad, manteniendo el equilibrio entre la activación y la tolerancia. Cuando este freno se afloja, como ocurre en la psoriasis, la inflamación se vuelve crónica y se autoalimenta, lo que conduce a la proliferación incontrolada de los queratinocitos (células principales de la epidermis que producen queratina, una proteína que refuerza y protege la piel, el cabello y las uñas) y a la aparición de las características lesiones cutáneas. Es como si el sistema inmunitario, en lugar de apagar la alarma una vez resuelto el peligro, continuara haciendo sonar la sirena, provocando daños en sus propios tejidos.

Los estudios más recientes han demostrado que en los pacientes con psoriasis las Treg no solo están reducidas en número, sino que, sobre todo, son disfuncionales. En condiciones normales, estas células inhiben a las T helper 17 (un tipo de células efectoras), que producen citocinas proinflamatorias como IL-17, IL-22 y TNF-α. En la psoriasis, en cambio, las Treg pierden su capacidad supresora y, en algunos casos, se transforman ellas mismas en células Th17, alimentando el proceso inflamatorio en lugar de controlarlo (Kanda et al., 2021) [1]. Se crea así un verdadero círculo vicioso inmunitario, en el que la IL-23 favorece la conversión de las Treg en Th17 y, simultáneamente, la IL-17 producida por estas últimas inhibe la expresión de Foxp3 (un gen indispensable ya tratado en el capítulo 6 sobre el sistema inmunitario) para la función reguladora de las Treg. El resultado es un sistema inmune que, privado de sus mecanismos de autorregulación, se comporta como un acelerador sin frenos.

Las investigaciones también han mostrado que esta pérdida de equilibrio no es solo cuantitativa, sino epigenética (el conjunto de mecanismos biológicos que regulan la actividad de los genes). Las Treg de los pacientes con psoriasis, de hecho, muestran una cromatina (ADN organizado junto con proteínas dentro del núcleo celular) más "abierta" y, por tanto, más activa, capaz de responder de forma anómala a los estímulos inflamatorios. Tras el tratamiento con fármacos biológicos anti-IL-17, esta hiperactividad se reduce, lo que indica que el propio entorno inflamatorio puede modificar el comportamiento de las Treg y que su función puede restaurarse parcialmente (Zhang et al., 2025) [2].

En paralelo, estudios experimentales han explorado nuevas vías terapéuticas destinadas no solo a bloquear las citocinas proinflamatorias, sino a restaurar la homeostasis inmunitaria (estado de equilibrio dinámico del sistema inmunitario). Un ejemplo innovador es el péptido dNP2-ctCTLA-4 (molécula experimental diseñada para entrar en las células inmunitarias y atenuar su activación), que actúa favoreciendo la expansión y la estabilización de las Treg, reduciendo al mismo tiempo la producción de IL-17 por parte de las células Th17 y Tc17 (células asesinas del sistema inmunitario). En modelos murinos (modelos experimentales que utilizan ratones o ratas para estudiar las funciones biológicas y las enfermedades humanas) de psoriasis, el tratamiento con este péptido determinó una clara reducción de la inflamación cutánea y una mejora clínica superior a la de los fármacos biológicos tradicionales (Lee et al., 2023) [3]. Este enfoque sugiere un cambio de perspectiva: no solo apagar el fuego de la inflamación, sino reencender el sistema de autorregulación que impide que el incendio vuelva a comenzar.

En modelos experimentales de psoriasis, la aplicación tópica de butirato de sodio (forma salina del butirato, un ácido graso de cadena corta) redujo significativamente el grosor y la descamación cutánea, normalizando la producción de IL-10 y FOXP3, marcadores de una correcta actividad Treg, y suprimiendo las citocinas proinflamatorias IL-17 e IL-6. Cuando las Treg se eliminaban artificialmente, el efecto terapéutico del butirato desaparecía, lo que confirma su papel central en el restablecimiento del equilibrio inmunitario (Schwarz et al., 2021) [4].

También la vitamina D3 y sus análogos han demostrado la capacidad de apoyar la función de las Treg: en un estudio comparativo entre el análogo sintético de la vitamina D (maxacalcitol) y el corticoide betametasona, ambos redujeron los signos clínicos de la dermatitis psoriasiforme (inflamación cutánea con características similares a la psoriasis), pero solo el maxacalcitol aumentó significativamente las células Foxp3⁺ y la expresión de IL-10, reforzando el entorno inmunosupresor y sugiriendo una acción más profunda en el reequilibrio inmunitario (Hau et al., 2018) [5].

En conjunto, estas evidencias describen un panorama claro: la psoriasis no es solo una reacción excesiva del sistema inmunitario, sino una pérdida de regulación interna. Las Treg, normalmente encargadas de mantener la tolerancia y la calma inmunológica, se vuelven incapaces de ejercer su función, transformándose a veces en las protagonistas de la inflamación que deberían contener. Restaurar el equilibrio correcto entre Treg y Th17 significa, en definitiva, poner orden en un sistema que ha perdido su jerarquía biológica.

Es como si en una orquesta toda la sección de instrumentos de viento comenzara a tocar fuera de tiempo, cubriendo la armonía general: la música, en este caso la respuesta inmunitaria, pierde coherencia y se transforma en ruido. Las nuevas estrategias terapéuticas apuntan, por tanto, no solo a silenciar los instrumentos más ruidosos, sino a reeducar al director de orquesta, devolviendo al sistema inmunitario la capacidad de tocar en equilibrio.

En los últimos años ha surgido con mayor claridad una verdad fundamental: la psoriasis no es solo una enfermedad de la piel, sino un trastorno sistémico en el que el metabolismo y el sistema inmunitario dialogan de forma disfuncional. La piel, en este sentido, se convierte en el espejo de una inflamación que nace en otra parte y que se alimenta de procesos metabólicos alterados, entre ellos la resistencia a la insulina.

La observación clínica de un vínculo entre la psoriasis y la alteración del metabolismo glucídico normal se remonta a hace varias décadas, pero solo en tiempos recientes se han cuantificado las conexiones biológicas que unen la inflamación y la resistencia a la insulina. Estudios pioneros realizados ya en los años 90 demostraron que, en los pacientes con psoriasis, los niveles de insulina plasmática aumentaban de forma desproporcionada tras la ingesta de glucosa, mientras que la velocidad de desaparición de la glucosa resultaba reducida, signo evidente de una menor sensibilidad a la insulina (Brenelli et al., 1995) [6]. También la respuesta del potasio sérico a la insulina aparecía comprometida, un dato que sugería que el defecto no afectaba solo al metabolismo de los azúcares, sino también a otras funciones celulares dependientes de la hormona.

Con el progreso de los conocimientos, el panorama se ha vuelto más claro: la resistencia a la insulina en los pacientes con psoriasis se manifiesta incluso en ausencia de diabetes u obesidad, y puede medirse mediante pruebas de sensibilidad específicas. Utilizando el clamp euglucémico hiperinsulinémico, el método más preciso disponible, se ha observado que la capacidad de los tejidos para responder a la insulina está significativamente reducida en los sujetos afectados por psoriasis moderada o grave, incluso cuando los niveles de glucosa y la hemoglobina glicosilada permanecen dentro de la normalidad (Gyldenløve et al., 2015) [7]. Esto indica que la disfunción metabólica precede a la diabetes propiamente dicha, representando una especie de “prediabetes inflamatoria”.

En estudios más amplios, realizados en miles de pacientes, la asociación entre el índice HOMA-IR (índice utilizado para estimar la resistencia a la insulina y la funcionalidad de las células β del páncreas) y la psoriasis resultó evidente e independiente de otros factores de riesgo como la edad o el IMC (índice de masa corporal). En una cohorte del Women’s Health Initiative seguida durante más de veinte años, las mujeres con valores basales de HOMA-IR más elevados mostraron un mayor riesgo de desarrollar psoriasis, lo que sugiere que la resistencia a la insulina no es solo una consecuencia, sino también un posible factor predisponente a la enfermedad (Chan et al., 2022) [8].

Este vínculo también ha sido confirmado por estudios transversales basados en poblaciones representativas. El índice METS-IR, un nuevo parámetro que estima la resistencia a la insulina integrando la glucemia, los triglicéridos y el IMC, ha demostrado estar estrechamente asociado a la psoriasis: cada incremento unitario de este índice conllevaba un aumento de la prevalencia de la enfermedad de aproximadamente el 1,7%, con un riesgo casi doble para los sujetos en el cuartil más alto (Liu et al., 2024) [9]. Se obtuvieron datos análogos con el índice TyG, basado en la relación entre triglicéridos y glucosa (parámetro utilizado hoy en día para detectar la resistencia a la insulina). Estos parámetros, sencillos de calcular, resultaron ser excelentes predictores de riesgo de psoriasis, confirmando que la distribución de la grasa abdominal y el metabolismo lipídico desempeñan un papel crucial en la patogenia de la enfermedad (Huang et al., 2023) [10].

A nivel clínico y bioquímico, numerosas investigaciones han mostrado que los pacientes con psoriasis presentan niveles más elevados de insulina en ayunas, fetuína-A (proteína producida principalmente por el hígado que actúa como modulador de la resistencia a la insulina), pentraxina-3 (proteína que representa un importante marcador de inflamación sistémica y vascular) y proteína C reactiva (uno de los principales marcadores de la inflamación sistémica) en comparación con los sujetos sanos, y que dichos valores aumentan proporcionalmente a la gravedad clínica de la enfermedad, medida con el índice PASI (índice clínico utilizado para medir la gravedad y la extensión de la psoriasis). La asociación entre la fetuína-A, un conocido inhibidor de la señalización insulínica, y la gravedad cutánea sugiere un vínculo directo entre la inflamación sistémica y la disfunción metabólica (Uysal et al., 2014) [11].

Otros análisis clínicos han puesto de manifiesto que, incluso en sujetos no obesos, la psoriasis se acompaña de intolerancia a la glucosa y de una marcada reducción de la sensibilidad a la insulina, en particular en las formas tardías (tipo II), asociadas más a menudo a enfermedades de larga duración (Ucak et al., 2006) [12]. Paralelamente, estudios realizados en la India y en otros países emergentes han confirmado que la resistencia a la insulina puede manifestarse en pacientes con psoriasis incluso en ausencia de alteraciones glucémicas, configurándose como una condición prediabética silenciosa en la que el aumento del IMC (índice utilizado para evaluar el peso de una persona en relación con su altura) y el perímetro de la cintura son factores determinantes (Dhara et al., 2015) [13].

El impacto sistémico de la psoriasis no se limita al metabolismo glucídico. Se ha demostrado que los pacientes con psoriasis presentan disfunción endotelial precoz (alteración del funcionamiento normal de los vasos sanguíneos) y una menor liberación de óxido nítrico vascular (molécula que favorece la dilatación de los vasos sanguíneos), signos de una alteración aterosclerótica inicial. En paralelo, el aumento del HOMA-IR y de los niveles de péptido C (indicador de la producción endógena de insulina, es decir, de cuánta insulina produce el cuerpo por sí mismo) sugiere que la inflamación crónica psoriásica puede comprometer tanto la sensibilidad a la insulina como la función vascular, promoviendo así la progresión hacia una condición preaterosclerótica (Karadag et al., 2010) [14].

Esta relación se extiende también a las formas articulares de la enfermedad: en la artritis psoriásica, de hecho, la prevalencia de síndrome metabólico y resistencia a la insulina es significativamente más alta que en la población general, y su presencia se asocia de forma independiente a una mayor gravedad de la enfermedad, a un índice de masa corporal más elevado y a un inicio más tardío de la psoriasis (Haroon et al., 2014) [15]. Todos estos datos convergen hacia una única interpretación: la resistencia a la insulina ya está presente en las personas afectadas por psoriasis y, por tanto, precede a la psoriasis, causando su activación.

Bajo esta luz, la psoriasis puede considerarse no solo una enfermedad inmunológica, sino también una forma de inflamación metabólica crónica. El control del eje insulínico, a través de la dieta, la actividad física, la reducción de la grasa visceral y, cuando sea necesario, el uso de terapias dirigidas, se convierte por tanto en parte integrante de la estrategia terapéutica global. No se trata solo de curar la piel, sino de restablecer un equilibrio interno profundo, devolviendo a todo el sistema inmunometabólico a una condición de armonía funcional.

La psoriasis representa uno de los modelos más emblemáticos de enfermedad en la que la inflamación y el metabolismo se entrelazan. En el centro de este diálogo se encuentra la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, nuestra vía de la insulina que, como hemos tratado anteriormente en el capítulo 4, traduce las señales nutricionales y hormonales en respuestas de crecimiento, proliferación y supervivencia celular.

En condiciones fisiológicas, mTOR actúa como un regulador de la disponibilidad energética: cuando los nutrientes y la insulina están presentes, el complejo mTORC1 estimula la síntesis proteica y la proliferación celular, manteniendo la homeostasis tisular. Sin embargo, en la psoriasis, este mecanismo se transforma en un acelerador patológico, constantemente presionado debido al exceso de insulina, de citocinas inflamatorias y de nutrientes circulantes (Mercurio et al., 2021) [16].

Numerosos estudios han confirmado que la vía PI3K/AKT/mTOR resulta hiperactiva en las células cutáneas de los pacientes psoriásicos. En los queratinocitos, la activación anómala de mTORC1 favorece una glucólisis acelerada (proceso metabólico fundamental a través del cual la glucosa se descompone dentro de las células), un comportamiento similar al de las células tumorales, y sostiene una proliferación epidérmica incontrolada. Los queratinocitos, en este escenario, se comportan como células “nutricionalmente hiperestimuladas”, que multiplican su propia actividad metabólica y pierden la capacidad de diferenciarse correctamente (Sarandi et al., 2023) [17].

Es como si, en la psoriasis, la piel estuviera convencida de encontrarse en un estado de continuo crecimiento y reparación, ignorando las señales que deberían bloquear el proceso y restablecer la normalidad.

El papel de mTOR no se limita a la piel: este, como se explica en el capítulo 6, referente al sistema inmunitario, representa un puente molecular entre las alteraciones metabólicas y la respuesta inmunitaria. Las células T activadas en las lesiones psoriásicas, en particular las Th17, dependen fuertemente de mTOR para mantener su expansión y la producción de citocinas proinflamatorias como IL-17 y TNF-α. Esto crea un círculo vicioso en el que mTOR estimula la inflamación y la inflamación, a su vez, alimenta a mTOR (Huang et al., 2014) [18].

En paralelo, la resistencia a la insulina típica de los pacientes psoriásicos contribuye aún más a este desequilibrio. La hiperinsulinemia persistente estimula la vía PI3K/AKT, que a su vez activa mTORC1 en los queratinocitos y en los linfocitos, reforzando la interconexión entre metabolismo alterado e inflamación.

Análisis histológicos realizados en biopsias cutáneas, de hecho, han confirmado una fuerte hiperactivación de mTOR y de la proteína ribosomal S6 (proteína involucrada en los procesos de síntesis proteica y regulada aguas abajo de mTORC1/S6K) en los queratinocitos psoriásicos, sobre todo en las capas basales y suprabasales de la epidermis. Este patrón de activación refleja fielmente los procesos de proliferación y diferenciación alterada que caracterizan las placas (Buerger et al., 2013) [19].

Un estudio adicional ha demostrado que la actividad de mTORC1 en la epidermis es indispensable para el desarrollo del fenotipo psoriasiforme y que su inhibición, tanto farmacológica como genética, reduce significativamente el grosor epidérmico y el infiltrado inflamatorio (Buerger, 2018) [22].

Esta hiperactivación no afecta solo a la piel: las investigaciones más recientes han destacado que mTOR también está involucrado en las manifestaciones sistémicas de la psoriasis, incluyendo la artritis psoriásica y el aumento del riesgo cardiovascular. A nivel articular, la misma cascada de señalización promueve la proliferación de las células sinoviales (células que revisten la membrana sinovial, es decir, el fino tejido que tapiza el interior de las articulaciones) y la producción de mediadores inflamatorios; a nivel vascular, contribuye a la disfunción endotelial y a la aterogénesis, conectando la enfermedad cutánea con el riesgo cardiometabólico (Joo et al., 2024) [20].

La potencia reguladora de mTOR deriva de su doble estructura funcional: el complejo mTORC1 controla la síntesis proteica y el crecimiento celular, mientras que mTORC2 regula la supervivencia y la organización citoesquelética (disposición y regulación de la estructura interna que sostiene la célula). En la psoriasis, ambos complejos resultan alterados: mTORC1 guía la hiperproliferación epidérmica, mientras que mTORC2 sostiene la vitalidad y la longevidad de las células inflamatorias (Raychaudhuri et al., 2014) [21].

Estos descubrimientos han estimulado el interés hacia nuevos enfoques terapéuticos dirigidos a mTOR. Los inhibidores clásicos como la rapamicina (sirolimus) han demostrado la capacidad de reducir la proliferación de los queratinocitos y la infiltración linfocitaria, pero su eficacia está limitada por los efectos secundarios sistémicos. Por este motivo, están en fase de estudio inhibidores duales de mTORC1/mTORC2 y moléculas de origen natural, como la delfinidina, un pigmento vegetal con propiedades antioxidantes capaz de inhibir selectivamente PI3K y mTOR, reduciendo de forma significativa la inflamación y la hiperplasia epidérmica en modelos murinos (Buerger, 2018) [22].

Incluso desde un punto de vista conceptual, el papel de mTOR en la psoriasis ha transformado nuestra comprensión de la enfermedad. Ya no se trata solo de una disfunción inmunitaria o de una simple respuesta inflamatoria: la psoriasis aparece como una enfermedad inmunometabólica en la que la piel, el sistema inmunitario y el metabolismo energético actúan en sinergia.

En esta perspectiva, el inmunometabolismo psoriásico representa una nueva frontera terapéutica: intervenir en mTOR significa, de hecho, corregir no solo la proliferación de los queratinocitos, sino también el estado energético de las células inmunitarias, devolviendo el equilibrio a un sistema crónicamente sobreactivado (Karagianni et al., 2022) [23].

En definitiva, mTOR es la “central eléctrica” de la psoriasis: recibe señales de la insulina, de los nutrientes, de las citocinas y de los factores de crecimiento, y los transforma en un comando único para crecer e inflamarse. Apagar o modular esta central no significa solo reducir las placas, sino interrumpir el ciclo patogénico en su raíz, devolviendo al sistema inmunitario y al metabolismo la posibilidad de volver al equilibrio.

Recientemente, la investigación terapéutica sobre la psoriasis se ha desplazado cada vez más hacia el objetivo de modular los mecanismos intracelulares que sustentan la inflamación y la hiperproliferación cutánea, en lugar de limitarse a suprimir los síntomas. En este contexto, los inhibidores de mTOR han ganado gran atención por su capacidad para actuar en el núcleo de la disfunción metabólica e inmunitaria que caracteriza a la enfermedad.

El primer compuesto de la clase, la rapamicina (o sirolimus), nace como un antibiótico natural con propiedades inmunosupresoras, pero su acción primaria consiste en inhibir la vía de señalización mTOR, reduciendo la proliferación celular y la producción de citoquinas proinflamatorias. Estudios realizados en modelos animales de psoriasis han demostrado que el tratamiento tópico con rapamicina es capaz de mejorar significativamente las lesiones cutáneas inducidas por imiquimod (fármaco utilizado para simular la psoriasis en un modelo murino), normalizando los marcadores de diferenciación epidérmica y reduciendo la activación de la vía mTOR, índice directo de la actividad de la vía (Bürger et al., 2017) [24].

A diferencia de la administración sistémica, el enfoque tópico permite concentrar el fármaco en el sitio patológico, limitando los efectos secundarios sistémicos, un aspecto crucial para el tratamiento crónico.

Este concepto ha sido confirmado también por estudios clínicos en humanos: en uno de los primeros ensayos aleatorizados controlados, el sirolimus tópico demostró una reducción significativa de la puntuación clínica de la psoriasis y una disminución de las células CD4⁺ (linfocitos CD4⁺ activados que desempeñan activamente su función de defensa) en la epidermis, signos de una eficaz modulación inmunitaria local, sin alteraciones hemáticas ni toxicidad sistémica relevante (Ormerod et al., 2005) [25]. Estos resultados han abierto el camino a formulaciones dirigidas de inhibidores de mTOR para uso cutáneo, capaces de actuar selectivamente sobre las lesiones sin comprometer el equilibrio sistémico del paciente.

Paralelamente, el sirolimus ha mostrado resultados prometedores también en combinación sistémica con otros inmunosupresores: en un estudio multicéntrico europeo en pacientes con psoriasis grave, la asociación de sirolimus con ciclosporina (fármaco inmunosupresor que inhibe selectivamente la activación de los linfocitos T), a dosis de fármaco inferiores a las necesarias para obtener un efecto terapéutico eficaz, determinó una reducción de la puntuación PASI (índice que mide la gravedad de la psoriasis) comparable a la ciclosporina a dosis altas, pero con un perfil de seguridad netamente mejor y menor nefrotoxicidad (condición en la que una sustancia, un fármaco o una toxina provoca daño en los riñones) (Reitamo et al., 2001) [26].

Una contribución adicional a la comprensión de esta estrategia terapéutica proviene de los estudios sobre fitocomplejos naturales que interfieren con la vía PI3K/AKT/mTOR. La fórmula herbolaria china Liangxue Jiedu (LXJDF), por ejemplo, ha demostrado mejorar simultáneamente las lesiones cutáneas y la dislipidemia en modelos murinos de psoriasis, reduciendo la puntuación PASI, normalizando el perfil lipídico e inhibiendo la activación de mTOR tanto en la piel como en el hígado. La acción combinada sobre la inflamación y el metabolismo confirma que el control de mTOR puede representar una clave de intervención eficaz en las comorbilidades psoriásicas (otras patologías asociadas a la psoriasis y presentes en el mismo paciente) (Xie et al., 2021) [27].

Además de los inhibidores directos de mTOR, algunas terapias clásicas de la psoriasis han demostrado ser capaces de actuar indirectamente sobre la misma vía: el metotrexato, por ejemplo, históricamente considerado un antiproliferativo, ejerce también un efecto inmunometabólico profundo, restaurando la función de las células T reguladoras (Treg) a través de la activación de AMPK y la consiguiente inhibición de mTOR, reduciendo así la producción de IL-17 e IFN-γ (moléculas del sistema inmunitario que favorecen y regulan la inflamación) y restableciendo el equilibrio entre Treg y Teff (Yan et al., 2018) [28].

Este doble mecanismo, antimitótico e inmunorregulador, explica la eficacia duradera del metotrexato y su papel aún hoy central en las formas crónicas y sistémicas de la psoriasis.

En resumen, los inhibidores de mTOR y las terapias que modulan indirectamente esta vía representan una nueva frontera en el manejo de la psoriasis. Ya no se trata solo de bloquear la inflamación, sino de devolver al sistema inmunometabólico a un estado de equilibrio dinámico, corrigiendo la sobreexpresión de señales de crecimiento e inflamación.

Desde el sirolimus tópico hasta los complejos fitoterapéuticos, pasando por el metotrexato, las estrategias de inhibición de mTOR comparten un objetivo común: apagar el motor bioquímico de la enfermedad, no limitándose a borrar sus síntomas visibles. En esta perspectiva, mTOR ya no es solo una diana farmacológica, sino una clave interpretativa de la psoriasis, un punto de convergencia entre metabolismo, inmunidad y proliferación celular que permite comprender la enfermedad en su totalidad e imaginar un tratamiento finalmente causal, no solo paliativo.

En la psoriasis, la activación de mTOR puede contribuir al mantenimiento de HIF-1α incluso independientemente de la respuesta a la hipoxia, integrando este factor de transcripción en un programa más amplio de reprogramación metabólica de los queratinocitos. La hiperactivación de la vía PI3K/AKT/mTOR, documentada en la epidermis psoriásica, favorece de hecho condiciones celulares orientadas al crecimiento y a la síntesis proteica; en este contexto, mTORC1 puede sostener la expresión de HIF-1α, que a su vez promueve la expresión de enzimas y transportadores necesarios para la glucólisis. De ello deriva un circuito en el que la mayor disponibilidad de intermediarios metabólicos sostiene la rápida proliferación de los queratinocitos, mientras que HIF-1α contribuye simultáneamente a la producción de mediadores implicados en la inflamación y la angiogénesis. El eje mTOR–HIF-1α puede representar, por tanto, uno de los puntos de convergencia a través de los cuales las señales inflamatorias y metabólicas participan en el mantenimiento del fenotipo psoriásico.

Una demostración particularmente directa fue proporcionada por algunos investigadores, quienes estudiaron el papel del ácido lisofosfatídico (LPA, una molécula lipídica que transmite señales a las células y regula diversas actividades) en los queratinocitos. El LPA activaba secuencialmente AKT y mTOR, determinando simultáneamente un aumento de HIF-1α y de la enzima glucolítica PGAM1. La inhibición de la señalización LPA/LPAR1 reducía la activación de mTOR, HIF-1α, PGAM1 y la glucólisis. Además, el silenciamiento de HIF-1α impedía el aumento de PGAM1 y de la glucólisis, identificando experimentalmente una secuencia AKT → mTOR → HIF-1α → PGAM1 → glucólisis → proliferación de los queratinocitos (Kim et al., 2022) [29].

El papel patológico de HIF-1α completa este cuadro: el aumento de este factor ha sido documentado en las lesiones psoriásicas, donde puede coordinar simultáneamente el metabolismo, la proliferación, la inflamación y la angiogénesis. En los queratinocitos, la actividad de HIF-1α favorece un programa adaptativo que incrementa la capacidad glucolítica y sostiene la producción de mediadores proangiogénicos, entre ellos el VEGF. Su persistencia puede, por tanto, contribuir al crecimiento de la epidermis y a la característica expansión de la red vascular presente en las placas psoriásicas. Estos datos sitúan a HIF-1α como un importante efector metabólico capaz de transformar señales intracelulares persistentes en modificaciones funcionales características de la enfermedad (Torales-Cardeña et al., 2015) [30].

Evidencias experimentales adicionales muestran que el aumento de la glucólisis no constituye simplemente una consecuencia de la hiperproliferación, sino que puede contribuir directamente al mantenimiento del fenotipo patológico de los queratinocitos. Estudios sobre la regulación metabólica de la psoriasis han identificado a mTOR y HIF-1α como importantes reguladores de la glucólisis epidérmica; la actividad de mTOR sostiene enzimas glucolíticas necesarias para la disponibilidad energética y biosintética de las células en proliferación. La interferencia farmacológica con estos programas metabólicos reduce, por el contrario, la proliferación y la respuesta inflamatoria. De este modo, la hiperactivación de mTOR y la actividad de HIF-1α convergen en el mantenimiento de una glucólisis elevada, característica de los queratinocitos psoriásicos (Wang et al., 2023) [31].

En conjunto, las evidencias permiten proponer un modelo en el que mTOR representa uno de los reguladores ascendentes capaces de sostener a HIF-1α en la psoriasis. Las citocinas inflamatorias y otras señales extracelulares activan PI3K/AKT y mTOR; mTOR, a través de su propio programa anabólico, favorece la acumulación y la actividad de HIF-1α. Este último aumenta entonces la expresión de componentes de la glucólisis, permitiendo a los queratinocitos mantener el elevado requerimiento energético y biosintético necesario para su proliferación. Paralelamente, HIF-1α sostiene mediadores proinflamatorios y proangiogénicos, contribuyendo al mantenimiento de la placa psoriásica. Se perfila, por tanto, una secuencia patogenética coherente: señales inflamatorias/metabólicas → PI3K/AKT → mTOR → HIF-1α → aumento de la glucólisis → hiperproliferación de los queratinocitos y mantenimiento de la inflamación psoriásica.

En todo este contexto, es necesario recordar que, en los últimos años, ha surgido un interés científico bien definido hacia una vitamina: hablamos de la vitamina D. Esta ha superado las fronteras del metabolismo óseo, revelando un papel crucial como modulador inmunitario y regulador del equilibrio inflamatorio. En particular, su relación con la psoriasis ha sido objeto de creciente atención: numerosas investigaciones han destacado que los pacientes con psoriasis presentan niveles significativamente más bajos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] en comparación con la población sana, y que esta carencia tiende a correlacionarse con la gravedad y la duración de la enfermedad (Lee y Song, 2018) [32].

La vitamina D actúa como una verdadera hormona inmunometabólica: además de regular la proliferación de los queratinocitos, guía su diferenciación y reduce la producción de citocinas inflamatorias como la IL-17 y el TNF-α. En los pacientes con psoriasis, una carencia de vitamina D debilita este control, favoreciendo el crecimiento epidérmico incontrolado y la infiltración de células T activadas en la piel (Orgaz-Molina et al., 2012) [33].

Un metaanálisis de 2018 cuantificó esta relación en más de mil participantes, demostrando que los niveles de 25(OH)D eran significativamente inferiores en los pacientes con psoriasis en comparación con los controles sanos. Además, surgió una correlación inversa entre la vitamina D y el índice PASI, lo que indica que cuanto más marcada es la carencia, más severa parece la manifestación cutánea. Los autores subrayan que, aunque la correlación es moderada, esta parece constante en muestras de gran tamaño, lo que hace plausible un vínculo causal entre el déficit vitamínico y la gravedad clínica (Lee y Song, 2018) [32].

Desde el punto de vista clínico, la evidencia de la carencia vitamínica en los pacientes con psoriasis suele acompañarse de un aumento de los marcadores inflamatorios sistémicos, como la proteína C reactiva (PCR). En un estudio español, los sujetos con psoriasis y niveles bajos de 25(OH)D presentaban valores más elevados de PCR y una mayor incidencia de obesidad, dos condiciones que contribuyen al mantenimiento de la inflamación crónica (Orgaz-Molina et al., 2012) [33].

La vitamina D, por tanto, aparece como un modulador central del triángulo “piel–inmunidad–metabolismo”, capaz de influir tanto en el componente cutáneo como en el sistémico de la patología.

A nivel terapéutico, el uso de análogos tópicos de la vitamina D ha representado un punto de inflexión en el manejo dermatológico de la psoriasis. Estos análogos sintéticos, como el calcipotriol y el tacalcitol, han demostrado normalizar el crecimiento de los queratinocitos y reducir la activación linfocitaria, con una eficacia clínica comparable a la de los corticosteroides de potencia media (fármacos análogos a las hormonas esteroideas). La asociación con corticosteroides tópicos, además, potencia sus efectos reduciendo el riesgo de atrofia cutánea (adelgazamiento y debilitamiento de la piel) (Soleymani et al., 2015) [34].

Sin embargo, el debate científico sigue abierto sobre la vitamina D oral: aunque su administración sistémica fue inicialmente ignorada, estudios recientes reevalúan su eficacia no solo para mejorar las lesiones cutáneas, sino también para corregir una carencia endémica frecuentemente observada en los pacientes con psoriasis. Según algunos investigadores, la suplementación oral, si se realiza con dosis adecuadas y bajo supervisión clínica, es bien tolerada y potencialmente útil tanto para mejorar el cuadro dermatológico como para reducir los riesgos cardiovasculares asociados a la enfermedad (Kamangar et al., 2013) [35].

Un resultado particularmente significativo proviene del estudio piloto realizado por Coimbra, en el que pacientes afectados por psoriasis y vitíligo fueron tratados durante seis meses con altas dosis diarias de vitamina D3 (35.000 UI) bajo estricto control clínico y dietético. Los sujetos mostraron una clara mejoría de las lesiones cutáneas, con una reducción marcada de la puntuación PASI y la normalización de los niveles séricos de vitamina D, sin eventos adversos relevantes. Este resultado sugiere que las dosis elevadas y controladas podrían representar una estrategia terapéutica eficaz (Finamor et al., 2013) [36].

En resumen, el vínculo entre la vitamina D y la psoriasis puede describirse como una relación bidireccional: la carencia de vitamina D amplifica la inflamación y la proliferación cutánea, mientras que la propia psoriasis, al reducir la eficiencia de la síntesis endógena y aumentar el consumo metabólico, agrava la carencia. Restablecer niveles óptimos de vitamina D, ya sea mediante suplementación, exposición solar controlada o tratamiento tópico, representa, por tanto, una estrategia fundamental para reequilibrar el metabolismo cutáneo y el sistema inmunitario.

La vitamina D, en este sentido, no actúa como un simple nutriente, sino como una molécula señal que armoniza la interacción entre la inmunidad y el metabolismo; de hecho, como hemos visto en el capítulo 6 dedicado al sistema inmunitario, a través de la modulación de mTOR, reduce la producción de mediadores inflamatorios, limita la proliferación anómala de los linfocitos T efectores y estimula la producción de linfocitos T reguladores, procesos centrales en la patogenia de la enfermedad. Este efecto regulador favorece un mejor control de la respuesta inmunitaria, previniendo la agresión autoinmunitaria contra los tejidos articulares.

Su déficit deja al sistema sin un freno fisiológico, mientras que su presencia adecuada contribuye a restablecer la calma biológica de la piel, devolviéndola progresivamente a un estado de equilibrio y salud.