Aterosclerosis y protección de la pared vascular

El vínculo descrito en el párrafo anterior entre la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial representa uno de los primeros pasos a través de los cuales una alteración inicialmente metabólica puede traducirse, con el tiempo, en una verdadera modificación estructural de la pared arterial. La aterosclerosis, de hecho, no aparece repentinamente con la formación de una placa ya organizada, sino que se desarrolla a través de una larga sucesión de eventos en los que las alteraciones metabólicas, la inflamación, el estrés oxidativo, la acumulación lipídica y las modificaciones de la respuesta de las células vasculares tienden a superponerse progresivamente. En este proceso, la resistencia a la insulina parece desempeñar un papel particularmente importante, tanto que su asociación con la aterosclerosis puede detectarse cuando la enfermedad es aún subclínica, es decir, antes de que produzca manifestaciones cardiovasculares evidentes.

Una de las demostraciones más amplias deriva del análisis de la calcificación de las arterias coronarias, considerada un indicador de la carga aterosclerótica coronaria. Un metaanálisis que incluyó 15 estudios y un total de 60.649 participantes mostró que valores más elevados del índice HOMA-IR estaban asociados con una mayor prevalencia de calcificación coronaria. Considerando el HOMA-IR como variable continua, el aumento de la resistencia a la insulina se asociaba con un incremento de la probabilidad de presentar calcificaciones coronarias, con un OR (un indicador estadístico que mide qué tan probable es un evento) global de 1,27. Aún más interesante, en los datos longitudinales disponibles, valores elevados de HOMA-IR estaban asociados también a la progresión de la calcificación, con un OR de 1,44. La calidad de las evidencias, sin embargo, fue juzgada como baja para la prevalencia y muy baja para la progresión (Li et al., 2023) [13].

La misma relación emerge al utilizar otro indicador metabólico, el índice triglicéridos-glucosa, o TyG, obtenido combinando las concentraciones en ayunas de triglicéridos y glucosa, y frecuentemente utilizado como marcador sustituto de la resistencia a la insulina. Una revisión de las evidencias disponibles comparó el TyG, el HOMA y los triglicéridos con diferentes indicadores de aterosclerosis subclínica, destacando cómo el TyG mostraba la asociación más consistente con la calcificación coronaria. También la relación con la rigidez arterial, evaluada a través de la velocidad de la onda de pulso (la onda de presión que se propaga a lo largo de las arterias cada vez que el corazón se contrae), resultaba robusta. Es particularmente significativo el hecho de que estas alteraciones puedan observarse incluso antes de la aparición de una diabetes manifiesta: la resistencia a la insulina parece, por tanto, acompañar al proceso aterosclerótico en una fase en la que los criterios glucémicos tradicionales podrían no ser aún suficientes para identificar su presencia (Scott et al., 2024) [14].

Las evidencias se vuelven aún más concretas al observar directamente las arterias carótidas. En un estudio realizado en 4.203 trabajadores siderúrgicos chinos, los sujetos pertenecientes al cuartil más elevado del índice TyG presentaban, respecto a aquellos pertenecientes al cuartil más bajo, probabilidades más de tres veces mayores de aterosclerosis carotídea. La asociación afectaba tanto al aumento del grosor íntima-media como, sobre todo, a la presencia de una verdadera placa: para esta última, el OR alcanzaba 3,7. La relación no era completamente lineal y el riesgo aumentaba sensiblemente por encima de un valor de TyG igual a 8,7. El estudio sugiere además que la vulnerabilidad metabólica puede interactuar con otros factores ambientales, ya que la asociación aparecía particularmente evidente en los trabajadores expuestos a trabajo por turnos, calor, ruido, monóxido de carbono y polvos (Cao et al., 2025) [15].

Un cuadro coherente emerge en los pacientes en los que la enfermedad coronaria ya es clínicamente manifiesta. En 1.516 sujetos con enfermedad coronaria sintomática, valores crecientes de TyG estaban asociados paralelamente a una mayor extensión de la aterosclerosis coronaria y a la presencia de placas carotídeas. Respecto al cuartil inferior, el que presentaba los valores más elevados tenía una probabilidad 2,5 veces mayor de lesiones coronarias y 2,3 veces mayor de placa carotídea. Es importante subrayar que la asociación persistía tras el ajuste por diversos factores cardiovasculares e independientemente de la presencia de diabetes o hiperlipidemia. Además, la capacidad del TyG para identificar las lesiones ateroscleróticas resultaba superior a la obtenida considerando por separado la glucemia o los triglicéridos (Li et al., 2023) [16].

La resistencia a la insulina parece, además, asociarse no solo a la presencia de la placa, sino también a sus características. Este aspecto es particularmente importante porque no todas las placas presentan el mismo riesgo. Una placa estable puede persistir durante mucho tiempo, mientras que una placa inestable, caracterizada generalmente por elementos de mayor vulnerabilidad, puede sufrir complicaciones con consecuencias clínicas mucho más importantes. En más de 12.000 sujetos sometidos a ecografía carotídea, valores mayores de TyG estaban significativamente asociados a la presencia de placas inestables. La asociación estaba presente tanto en hombres como en mujeres, pero resultaba más marcada en los hombres; se volvía además particularmente evidente después de los 60 años y en los pacientes diabéticos. El análisis mostraba una relación no lineal, con un rápido aumento del riesgo por encima de un TyG de 8,63 (Huo et al., 2025) [17].

Las observaciones epidemiológicas encuentran un importante respaldo en los estudios experimentales, que permiten aislar la contribución de la señalización insulínica dentro de la pared vascular. En ratones genéticamente predispuestos a la aterosclerosis a través de la pérdida de la apolipoproteína E, la eliminación selectiva del receptor de la insulina de las células endoteliales produjo un resultado particularmente significativo: a pesar de que la sensibilidad insulínica sistémica, la tolerancia a la glucosa, la insulinemia, los lípidos plasmáticos y la presión arterial eran sustancialmente comparables con los de los controles, las lesiones ateroscleróticas resultaban más que duplicadas. La pérdida de la acción insulínica en el endotelio estaba acompañada de una menor activación de AKT y eNOS, compromiso de la vasodilatación, aumento de VCAM-1 (una proteína presente en la superficie de las células que recubren los vasos sanguíneos, que favorece la adhesión de los glóbulos blancos) y mayor adhesión de los leucocitos a la pared vascular (Rask-Madsen et al., 2010) [18].

Este experimento permite dar un paso conceptual importante. La asociación entre resistencia a la insulina y aterosclerosis no parece depender exclusivamente de las consecuencias sistémicas que frecuentemente acompañan a la resistencia a la insulina, como la hiperglucemia y la dislipidemia. La pérdida de la correcta acción insulínica directamente en el endotelio puede ser suficiente, al menos en el modelo experimental utilizado, para acelerar fuertemente la aterogénesis. En otras palabras, la insulina que funciona fisiológicamente no aparece simplemente como una hormona metabólica que controla la glucemia, sino que ejerce también señales vasculares que contribuyen a mantener el endotelio en un estado menos favorable para el desarrollo de la aterosclerosis.

Esta interpretación se ve reforzada por un experimento casi especular. Si la pérdida de la señalización insulínica endotelial acelera la aterosclerosis, su potenciación puede producir el efecto contrario. La sobreexpresión de IRS1 en las células endoteliales de ratones predispuestos a la aterosclerosis aumentó, de hecho, la respuesta insulínica a través de PI3K/AKT y redujo significativamente las lesiones ateroscleróticas incluso en presencia de resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperinsulinemia. La mejora estaba acompañada de una menor expresión de VCAM-1 y de una mayor producción de NO. El estudio identificó además un mecanismo adicional: a través de IRS1/PI3K/AKT, la insulina aumentaba la expresión endotelial de EDNRB (receptor de la endotelina de tipo B), favoreciendo el aumento de eNOS. La pérdida de EDNRB producía, en cambio, una reducción del NO y una aceleración de la aterosclerosis (Park et al., 2016) [19].

Estos resultados ayudan también a interpretar con mayor cautela la relación entre hiperinsulinemia y aterosclerosis. La frecuente asociación entre elevadas concentraciones de insulina, resistencia a la insulina y riesgo cardiovascular podría, de hecho, inducir a considerar automáticamente a la insulina misma como directamente aterógena. Los estudios experimentales proporcionados muestran un cuadro más complejo. En ratones ApoE−/− obesos, resistentes a la insulina, hiperglucémicos e hiperlipidémicos mediante una dieta rica en grasas, la administración crónica de insulina aumentó notablemente la insulinemia pero, en lugar de agravar la aterosclerosis, redujo su extensión y complejidad, aumentando la activación de AKT y eNOS y la producción de NO. La reducción de la glucemia mediante floricina (una sustancia natural presente sobre todo en la corteza y las raíces del manzano), en ausencia de estos efectos de la insulina, no determinaba una reducción comparable de la aterosclerosis (Park et al., 2018) [20].

Se perfila, por tanto, una distinción fisiopatológica fundamental. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia no pueden considerarse términos equivalentes, ni sus efectos vasculares pueden superponerse automáticamente. Las evidencias disponibles indican que la pérdida de la correcta señalización insulínica, sobre todo en el endotelio, puede eliminar importantes mecanismos vasculares protectores y favorecer la aterogénesis. Por el contrario, cuando la señal insulínica logra aún activar eficazmente vías como IRS1/PI3K/AKT/eNOS, la insulina puede sostener la producción de NO, reducir la activación endotelial y limitar algunos procesos involucrados en la progresión de la placa. En los modelos experimentales analizados, incluso un aumento marcado de la insulinemia puede, por tanto, acompañarse de una reducción de la aterosclerosis cuando determina un restablecimiento eficaz de estas acciones.

En conjunto, las evidencias epidemiológicas y experimentales convergen, por tanto, en un modelo en el cual la resistencia a la insulina representa un importante terreno metabólico asociado a la aterosclerosis, desde la fase subclínica hasta la presencia y, potencialmente, la inestabilidad de las placas. El HOMA-IR y, sobre todo, el TyG muestran asociaciones con la calcificación coronaria, la rigidez arterial, la aterosclerosis carotídea y coronaria y las características de inestabilidad de la placa. Paralelamente, los estudios experimentales indican que una parte del vínculo puede depender directamente de la pérdida de la acción insulínica normal en la pared vascular. En el centro de esta relación emerge nuevamente la capacidad de la insulina para activar la cascada PI3K/AKT y sostener la producción endotelial de óxido nítrico. Precisamente este paso permite ahora desplazar la atención de la asociación general entre resistencia a la insulina y aterosclerosis al mecanismo molecular que podría contribuir a conectarlas: la relación entre PI3K/AKT y óxido nítrico.

En el párrafo anterior se puso de manifiesto cómo la pérdida de la respuesta vascular correcta a la insulina puede contribuir a la progresión de la aterosclerosis. Para comprender a través de qué mecanismo puede ocurrir esto, es necesario profundizar en la célula endotelial y seguir una de las principales vías mediante las cuales la insulina transforma su señal en una respuesta vascular: la cascada PI3K/AKT/eNOS. Al final de esta secuencia se encuentra el óxido nítrico, o NO, una pequeña molécula gaseosa que, a pesar de su estructura extremadamente sencilla, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis vascular.

En condiciones fisiológicas, como ya hemos visto en el capítulo 4 sobre la vía de la insulina, la unión de la hormona con su receptor determina la activación de los sustratos IRS-1 e IRS-2, que permiten el reclutamiento de la fosfatidilinositol 3-quinasa, o PI3K. La activación de la PI3K permite a su vez propagar la señal hacia AKT, una proteína quinasa que representa uno de los principales nodos intracelulares de la respuesta insulínica. En el endotelio, una de las consecuencias más importantes de la activación de AKT es la estimulación de la óxido nítrico sintasa endotelial, eNOS, la enzima responsable de la producción de NO. Se forma así una secuencia funcional —insulina → IRS-1/2 → PI3K → AKT → eNOS → NO— a través de la cual una señal metabólica se convierte en una respuesta vascular. La misma cascada está asociada no solo a la vasodilatación, sino también a numerosas acciones vasoprotectoras, mientras que en la insulinorresistencia su compromiso selectivo contribuye a la disfunción endotelial y a las complicaciones vasculares de la diabetes (Fu et al., 2021) [21].

El paso final de esta cadena merece especial atención. AKT no produce directamente NO, sino que modifica el estado funcional de eNOS a través de su fosforilación. Una vez activada, eNOS aumenta la síntesis endotelial de NO; este último puede entonces difundirse desde la célula endotelial hacia las células musculares lisas de la pared vascular, induciendo su relajación y favoreciendo la vasodilatación. Por tanto, es posible imaginar la PI3K y AKT como componentes de un sistema de transmisión: la señal insulínica se transfiere progresivamente hasta llegar a eNOS, que representa uno de los “ejecutores” finales capaces de transformar la información molecular en un cambio concreto del comportamiento del vaso.

La relación entre PI3K/AKT, eNOS y NO no representa solo una reconstrucción teórica. Un modelo matemático dinámico de la señalización insulínica endotelial reprodujo experimentalmente la rápida activación de la cascada tras la estimulación insulínica: la fosfo-AKT alcanzaba su pico después de unos 2 minutos, la fosfo-eNOS aún más rápidamente, mientras que la producción de NO aumentaba hasta unos 325 nM después de 5 minutos: el modelo, por tanto, preveía en condiciones fisiológicas una respuesta vasodilatadora neta. Cuando, por el contrario, la activación de AKT se reducía a una centésima parte del valor normal, la producción de NO disminuía unas cien veces (Muniyappa et al., 2020) [22].

Esta observación ayuda a comprender mejor el significado de la llamada insulinorresistencia selectiva del endotelio. No es necesario, de hecho, que todas las vías activadas por la insulina se vuelvan resistentes al mismo tiempo. La rama IRS/PI3K/AKT puede verse comprometida de manera preferencial. Como consecuencia, el aumento compensatorio de la insulina no logra necesariamente restablecer la producción de NO: el problema no reside solo en la cantidad de hormona disponible, sino en la capacidad de la célula para transferir correctamente la señal a lo largo de la rama PI3K/AKT/eNOS. El resultado es la pérdida de un componente fundamental de la protección endotelial.

Algunos estudios permiten identificar con precisión molecular dónde puede interrumpirse esta señal. En las células endoteliales, la activación de la proteína quinasa C, o PKC (una enzima que funciona como un interruptor celular), compromete la cascada insulínica interviniendo ya a nivel de los sustratos IRS y de la PI3K. En particular, se ha observado una reducción de la fosforilación tirosínica de IRS-2 y, simultáneamente, una menor asociación entre IRS-1 y PI3K. La consiguiente menor activación de la PI3K va seguida de una reducción de AKT y eNOS. Resulta especialmente significativo el hecho de que también la angiotensina II (una hormona que contribuye a regular la presión arterial) pueda producir alteraciones análogas a través de la activación de la PKC, vinculando así señales metabólicas y neurohormonales a la pérdida de la producción endotelial de NO (Maeno et al., 2012) [23].

La importancia funcional de la cascada se confirma también observándola en la dirección opuesta: cuando PI3K/AKT/eNOS se reactiva, la producción de NO aumenta. En un estudio realizado en células endoteliales humanas, anillos aórticos y un modelo murino de hipertensión, el compuesto experimental YPX-C-05 aumentó la fosforilación de AKT y eNOS y la producción endotelial de NO, acompañándose de una marcada vasodilatación. El uso de inhibidores de la cascada PI3K/AKT/eNOS atenuaba significativamente la respuesta vasodilatadora, lo que indica que la activación de la vía contribuía funcionalmente, y no solo por asociación, al efecto observado. En los ratones hipertensos, el tratamiento crónico determinaba además una reducción de la presión arterial y del remodelado vascular (Pang et al., 2024) [24].

La misma relación emerge en un contexto biológico completamente diferente, el de la senescencia endotelial. Las células endoteliales senescentes presentaban una reducción de la actividad PI3K/AKT/eNOS acompañada de una menor disponibilidad de NO. El tratamiento con un donante de sulfuro de hidrógeno aumentaba, en cambio, la PI3K, la fosforilación de AKT y la de eNOS, incrementando paralelamente el contenido de NO y reduciendo algunos marcadores del fenotipo senescente. Cuando la PI3K se inhibía farmacológicamente con LY294002 (una sustancia utilizada en la investigación científica para bloquear la actividad de la PI3K), estos efectos desaparecían. El resultado refuerza, por tanto, la idea de que la PI3K representa un paso necesario para propagar eficazmente la señal hacia AKT, eNOS y, finalmente, NO (Niu et al., 2023) [25].

El eje PI3K/AKT/eNOS no depende, además, exclusivamente de la insulina. Otras señales fisiológicas pueden converger en la misma cascada. El VEGF, por ejemplo, a través de su receptor VEGFR2, activa la PI3K y AKT, determinando la fosforilación de eNOS y aumentando la producción de NO. Esta convergencia es particularmente importante porque demuestra que PI3K/AKT/eNOS constituye un verdadero nodo funcional del endotelio, utilizado por diferentes señales extracelulares. En células endoteliales estimuladas con VEGF, la inhibición secuencial de la fosforilación de VEGFR2, PI3K y AKT fue, de hecho, acompañada por una reducción de la fosforilación de eNOS y de la producción de NO, junto con la supresión de la proliferación, migración, invasión y formación de estructuras tubulares (Guo et al., 2023) [26]. El significado de este estudio, en el contexto de la aterosclerosis, no consiste en atribuir a la inhibición de la cascada un efecto necesariamente favorable o desfavorable en cada situación: demuestra más bien que PI3K/AKT/eNOS representa una plataforma común a través de la cual diferentes estímulos pueden modular la producción de NO y el comportamiento de las células endoteliales.

Un elemento adicional emerge al observar el endotelio linfático. También en estas células, la exposición aguda a la insulina activa la PI3K/AKT, aumenta la fosforilación de eNOS e incrementa la producción de NO. Por el contrario, la exposición prolongada a altas concentraciones de glucosa e insulina inducía experimentalmente una condición de insulinorresistencia en la que la fosforilación de eNOS y la producción de NO resultaban reducidas. Al mismo tiempo, se observaba un aumento de la permeabilidad endotelial, alteración de las uniones celulares, compromiso de la respiración mitocondrial y activación de NF-κB (un complejo de proteínas que regula la actividad de algunos genes implicados en la inflamación, la respuesta inmunitaria y la supervivencia celular) con incremento de mediadores proinflamatorios. Aunque el estudio se refiere al endotelio linfático y, por tanto, no puede trasladarse automáticamente al endotelio arterial, demuestra cómo la alteración de la respuesta insulínica PI3K/AKT/eNOS puede asociarse a consecuencias celulares mucho más amplias que la simple pérdida de la vasodilatación (Lee et al., 2018) [27].

La producción de NO a través de PI3K/AKT/eNOS no influye, además, exclusivamente en el diámetro del vaso. En células endoteliales expuestas a angiotensina II, la activación experimental de la cascada Ca²⁺/PI3K/AKT/eNOS aumentaba la fosforilación de eNOS y la producción de NO, mientras disminuían los mediadores inflamatorios, las moléculas de adhesión, la adhesión monocitaria y la activación de NF-κB. La inhibición de la NOS, la sustracción del Ca²⁺ o el bloqueo farmacológico de la PI3K abolían tales efectos, demostrando que la integridad de toda la cascada era necesaria para obtener la respuesta antiinflamatoria observada (Zhang et al., 2024) [28].

Se comprende así por qué el compromiso de la vía PI3K/AKT puede tener consecuencias mucho más profundas que la simple reducción de la vasodilatación. Si AKT no se activa adecuadamente, eNOS recibe una señal insuficiente, la disponibilidad de NO disminuye y el endotelio pierde progresivamente una parte de sus características protectoras. Al mismo tiempo, otros componentes de la señalización insulínica pueden permanecer relativamente funcionales. El resultado no es, por tanto, solo una reducción cuantitativa de la acción de la insulina, sino un cambio cualitativo del mensaje recibido por la pared arterial: se debilita la rama PI3K/AKT/eNOS/NO que sostiene la homeostasis vascular, mientras adquieren mayor peso relativo las señales vasoconstrictoras y proinflamatorias.

En el contexto de la aterosclerosis, este desequilibrio adquiere especial importancia. El NO producido por el endotelio no debe considerarse, de hecho, solo como una molécula capaz de dilatar el vaso. Las evidencias analizadas muestran que su disponibilidad se inserta en una red más amplia que involucra la inflamación, la adhesión leucocitaria, la función celular y la protección frente a la formación de la placa. La pérdida de la señal insulínica PI3K/AKT puede, por tanto, transformarse, a través de la reducción de la actividad de eNOS y de la producción de NO, en una pérdida progresiva de la capacidad del endotelio para mantener su superficie en un estado fisiológicamente protector. Se vuelve en este punto necesario comprender cuál es una de las consecuencias más importantes de esta pérdida: cómo la reducción del óxido nítrico puede favorecer la expresión de las moléculas de adhesión endotelial, y en particular de VCAM-1, preparando la pared arterial para el reclutamiento de las células inflamatorias.

En el párrafo anterior vimos cómo la activación de la vía PI3K/AKT conduce a la fosforilación de eNOS y a la producción de óxido nítrico. Este paso adquiere una importancia particular en la aterosclerosis porque el NO no actúa únicamente sobre el tono vascular. De hecho, una parte relevante de su función consiste en contribuir a mantener el endotelio en un estado quiescente, escasamente adhesivo y poco inclinado a reclutar células inflamatorias. Cuando la biodisponibilidad de NO disminuye, no solo se pierde un estímulo vasodilatador, sino también uno de los sistemas a través de los cuales la superficie interna del vaso limita su propia activación inflamatoria.

En este proceso, la molécula de adhesión celular vascular 1, o VCAM-1, cobra especial importancia. En condiciones fisiológicas, su expresión en la superficie endotelial es muy baja; sin embargo, en presencia de señales inflamatorias, puede aumentar considerablemente. Su aparición modifica funcionalmente el endotelio porque favorece la interacción con los leucocitos circulantes (también llamados glóbulos blancos, son células sanguíneas que defienden al organismo de virus, bacterias y otros agentes nocivos), contribuyendo a su adhesión y posterior reclutamiento en la pared vascular. Por tanto, el aumento de VCAM-1 representa uno de los pasos a través de los cuales un endotelio normalmente poco adhesivo adquiere progresivamente características proinflamatorias y proaterogénicas.

Una de las demostraciones más directas de la relación entre el NO y la VCAM-1 proviene de experimentos realizados en células endoteliales humanas estimuladas con TNF-α (una proteína producida principalmente por las células del sistema inmunitario que actúa como mensajero químico, favoreciendo la inflamación). El aumento experimental de la disponibilidad de NO determinó una reducción del 65% de la expresión superficial de VCAM-1 inducida por la citocina. El efecto del NO parecía, por tanto, al menos en parte selectivo y particularmente evidente frente a la VCAM-1. Aún más importante, la reducción no afectaba solo a la cantidad de proteína presente en la superficie celular: también disminuían la acumulación del ARNm de VCAM-1 y la activación transcripcional de su promotor (Khan et al., 1996) [29].

La relación se vuelve aún más significativa cuando se considera que la simple reducción del NO producido fisiológicamente por el endotelio puede ser suficiente para modificar el comportamiento de la célula, incluso sin una fuerte estimulación inflamatoria externa. En HUVEC (células humanas extraídas de la vena del cordón umbilical), la inhibición de la síntesis endógena de NO mediante L-NMMA (una sustancia utilizada en la investigación científica para bloquear la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa) determinó, de hecho, un aumento dependiente de la concentración de VCAM-1, que a la concentración experimental de 5 mmol/L alcanzaba aproximadamente 4,8 veces el valor basal. El aumento de la molécula de adhesión tenía además una consecuencia concreta: las células endoteliales se volvían más capaces de retener células monocitoides (células que presentan características similares a los monocitos). Por tanto, la disminución del NO no solo producía un cambio bioquímico, sino que transformaba funcionalmente la superficie endotelial, volviéndola más adhesiva (Lazzerini et al., 2009) [30].

Esta relación también se ha observado a través de modelos experimentales en los que se aumenta la producción endotelial de NO. La xantotoxina (una sustancia natural presente en algunas plantas), en células endoteliales humanas, incrementaba la fosforilación de AKT y eNOS y la producción de NO; simultáneamente, reducía la expresión de VCAM-1 e ICAM-1 (una proteína presente en la superficie de diversas células, sobre todo las que revisten los vasos sanguíneos). Cuando se inhibía la eNOS, el efecto antiinflamatorio resultaba atenuado (Cao et al., 2020) [31]. La relación es importante porque conecta funcionalmente los dos pasos desarrollados en estos párrafos: aguas arriba AKT → eNOS → NO, aguas abajo una menor expresión de las moléculas que hacen que el endotelio sea capaz de interactuar con los leucocitos.

Una dinámica similar emerge de los estudios sobre la progranulina (una proteína producida por el organismo que contribuye a regular la inflamación). En las células endoteliales humanas, esta proteína aumentaba la fosforilación de AKT y de eNOS, determinando un incremento de la producción de NO. Paralelamente, reducía la VCAM-1, ICAM-1 y MCP-1 (una proteína que atrae a los monocitos a las zonas del organismo afectadas por la inflamación). La consecuencia final era una disminución de la adhesión monocitaria a las células endoteliales. El bloqueo farmacológico de AKT impedía además la activación de eNOS inducida por la progranulina, confirmando la continuidad funcional entre la señalización AKT/eNOS, la disponibilidad de NO y el control de la activación inflamatoria del endotelio (Hwang et al., 2013) [32].

Estas evidencias permiten también conectar directamente la señal insulínica discutida en los párrafos anteriores con el comportamiento adhesivo del endotelio. En un modelo de isquemia/reperfusión miocárdica, la insulina activaba AKT, aumentaba la fosforilación de eNOS e incrementaba la producción de NO en las células endoteliales. Paralelamente, disminuían la P-selectina (proteína presente en la superficie de las plaquetas activadas) y la ICAM-1, y se reducía la adhesión de los leucocitos. El aspecto más importante desde el punto de vista mecanístico estaba representado por los experimentos de inhibición: al bloquear AKT se abolían la activación de eNOS, el aumento del NO y el efecto antiadhesivo de la insulina; de manera análoga, la inhibición de eNOS o de la producción de NO impedía que la insulina redujera la adhesión leucocitaria. Aunque la VCAM-1 no es la molécula analizada en este estudio, los resultados demuestran directamente que la secuencia insulina → AKT → eNOS → NO puede traducirse en una menor capacidad del endotelio para retener leucocitos (Li et al., 2009) [33].

La importancia del equilibrio entre NO, estrés oxidativo y VCAM-1 emerge aún más en un modelo animal de hipertensión DOCA-sal (un modelo experimental de presión arterial alta, obtenido mediante la administración de una hormona sintética). El tratamiento con celiprolol (un fármaco betabloqueante, utilizado principalmente para tratar la hipertensión arterial) aumentaba la expresión y la fosforilación de eNOS y la fosforilación de AKT; tales efectos eran suprimidos por el inhibidor de la PI3K wortmanina. El aumento del NO y la reducción del estrés oxidativo pueden así cooperar para desplazar al endotelio hacia un fenotipo menos adhesivo y menos proaterogénico (Kobayashi et al., 2003) [34].

El mismo principio es observable cuando el endotelio se somete a un estímulo más directamente atribuible a la aterogénesis. En células endoteliales aórticas murinas expuestas a lipoproteínas LDL oxidadas, las oxLDL determinaban una condición caracterizada por inflamación y disfunción endotelial. La sobreexpresión de la adipoquina CTRP3 (una proteína producida principalmente por el tejido adiposo, que contribuye a regular el metabolismo y la inflamación) aumentaba la fosforilación de PI3K, AKT y eNOS, restablecía el equilibrio entre NO y endotelina-1 y reducía simultáneamente la ICAM-1 y la VCAM-1. El uso del inhibidor de la PI3K LY294002 o del inhibidor de la NOS L-NAME atenuaba los efectos protectores, respaldando la implicación funcional del eje PI3K/AKT/eNOS (Chen et al., 2019) [35].

Una asociación análoga entre la recuperación de la señalización PI3K/AKT/eNOS y la reducción de las moléculas de adhesión se ha observado también en un modelo de daño cerebral diabético. En las ratas diabéticas resultaban reducidas la eNOS y las relaciones p-PI3K/PI3K y p-AKT/AKT, mientras que aumentaban la ICAM-1 y la VCAM-1. El tratamiento con 1,25-dihidroxivitamina D3 invertía estas modificaciones, aumentando la activación de PI3K/AKT y eNOS y disminuyendo las dos moléculas de adhesión, sin una reducción significativa concomitante de la glucemia. Aunque el modelo se refiere a la microcirculación cerebral diabética y no directamente a la placa aterosclerótica, refuerza la asociación entre el compromiso de la señalización PI3K/AKT/eNOS y la adquisición de un fenotipo vascular más inflamatorio (Song et al., 2025) [36].

Incluso los experimentos realizados en un modelo celular cardíaco sometido a estimulación inflamatoria proporcionan una indicación coherente, aunque requieren cautela al extrapolarse al endotelio arterial. El licochalcone C (un compuesto natural perteneciente a la familia de los flavonoides, presente en la raíz de regaliz) aumentaba, de hecho, la activación de la vía PI3K/AKT/eNOS, reduciendo simultáneamente la expresión de ICAM-1 y VCAM-1. El bloqueo de la PI3K mediante LY294002 abolía gran parte de estos efectos y determinaba nuevamente una reducción de la actividad de eNOS y un aumento de las moléculas de adhesión (Franceschelli et al., 2017) [37].

En conjunto, estas evidencias permiten atribuir al NO una función mucho más amplia que la simple regulación del calibre vascular. En condiciones fisiológicas, la producción tónica de NO contribuye a mantener la superficie endotelial en un estado poco adhesivo. Cuando, por el contrario, la biodisponibilidad de NO disminuye, se elimina progresivamente un freno sobre la señalización redox y sobre la activación de factores transcripcionales, sobre todo NF-κB. Aumenta así la transcripción de VCAM-1 y el endotelio se vuelve más capaz de capturar y retener a los leucocitos circulantes. La secuencia puede, por tanto, esquematizarse como: reducción de PI3K/AKT/eNOS → reducción del NO → mayor actividad proinflamatoria de NF-κB → aumento de VCAM-1 → mayor adhesividad endotelial.

Este paso representa un punto crucial en la construcción de la lesión aterosclerótica: el vaso ya no se caracteriza solo por una menor capacidad vasodilatadora, sino que su superficie asume progresivamente las características de una interfaz capaz de favorecer el reclutamiento celular y la inflamación de la pared. Sin embargo, queda por comprender cuál es uno de los estímulos capaces de sostener y amplificar esta transformación. Entre los principales candidatos se encuentran precisamente las LDL oxidadas, que ya han demostrado experimentalmente ser capaces de alterar simultáneamente la disponibilidad de NO, las moléculas de adhesión y la función endotelial. Es, por tanto, sobre la relación entre la resistencia a la insulina y las oxLDL que puede continuar ahora la reconstrucción del proceso aterosclerótico.

En el recorrido seguido hasta ahora hemos visto cómo la resistencia a la insulina vascular puede comprometer la vía PI3K/AKT/eNOS, reducir la disponibilidad de óxido nítrico y favorecer la adquisición por parte del endotelio de un fenotipo más inflamatorio y adhesivo. Sin embargo, la aterosclerosis no depende solo de la respuesta de las células de la pared vascular. Otro paso fundamental se refiere, de hecho, a lo que sucede con las lipoproteínas que transportan el colesterol en la sangre y, en particular, con las LDL cuando se someten a una modificación oxidativa.

Las LDL nativas desempeñan una función normal de transporte lipídico. Sin embargo, en presencia de un entorno caracterizado por un exceso de especies oxidantes, los lípidos y la apolipoproteína B que constituyen estas partículas pueden sufrir modificaciones progresivas, generando LDL oxidadas, comúnmente denominadas oxLDL. No se trata simplemente de LDL presentes en mayor cantidad, sino de partículas que han adquirido características biológicas diferentes. Este aspecto es particularmente importante porque las alteraciones metabólicas que acompañan a la resistencia a la insulina pueden crear simultáneamente condiciones favorables tanto para la modificación de las características de las LDL como para el aumento del estrés oxidativo.

Una primera evidencia de esta relación se obtuvo en hombres con sobrepeso no diabéticos. Una menor sensibilidad a la insulina resultaba asociada a concentraciones mayores de triglicéridos y VLDL-TG y a la presencia de partículas LDL de menor tamaño. La sensibilidad insulínica mostraba además una correlación inversa, aunque relativamente modesta, con las oxLDL. Sin embargo, resultaba particularmente interesante el análisis multivariante: cuando se incluían los triglicéridos y el HDL-C en el modelo, la sensibilidad insulínica perdía su capacidad de predecir independientemente el tamaño de las LDL. El dato sugiere, por tanto, que una parte de la relación entre la resistencia a la insulina y las características de las LDL pasa a través de las alteraciones del metabolismo lipídico que acompañan a la reducida acción de la insulina, sobre todo mediante el aumento de los triglicéridos (Ho et al., 2002) [38].

El fenómeno no parece estar confinado a la edad adulta. En niños y adolescentes, las concentraciones de oxLDL resultaron significativamente mayores en los sujetos con sobrepeso y obesos en comparación con los de peso normal, y correlacionaron positivamente con el IMC (un valor que relaciona el peso con la altura de una persona), el porcentaje de grasa corporal, la circunferencia de la cintura, la grasa del tronco y la cantidad de tejido adiposo tanto visceral como subcutáneo. Aún más significativo, las oxLDL mostraban una relación inversa con la sensibilidad insulínica medida directamente mediante clamp euglucémico hiperinsulinémico (un examen utilizado en la investigación científica para medir con precisión la sensibilidad del organismo a la insulina): a mayor cantidad de oxLDL correspondía una menor sensibilidad a la insulina, y esta asociación permanecía significativa incluso después del ajuste por adiposidad. Por tanto, la relación entre la resistencia a la insulina y la oxidación de las LDL no parece explicable exclusivamente por la mayor cantidad de tejido adiposo (Kelly et al., 2010) [39].

Es importante subrayar precisamente este último aspecto. La obesidad y la resistencia a la insulina están estrechamente asociadas, pero no son fenómenos superponibles. Si las oxLDL aumentaran exclusivamente como consecuencia de la acumulación de grasa corporal, la asociación con la sensibilidad insulínica debería atenuarse completamente una vez considerada estadísticamente la adiposidad. La persistencia de la asociación observada mediante clamp sugiere, en cambio, que el estrés oxidativo y la reducida sensibilidad insulínica pueden representar componentes metabólicos interconectados ya durante la edad pediátrica (Kelly et al., 2010) [39].

La relación emerge, sin embargo, con particular claridad cuando la resistencia a la insulina y las oxLDL se observan longitudinalmente. En hombres obesos seguidos durante un total de 32 meses durante un programa de reducción ponderal, asesoramiento dietético, ejercicio y posterior seguimiento, las variaciones del HOMA-IR mostraban una tendencia sorprendentemente paralela a las de las oxLDL y a la relación oxLDL/HDL-C. Durante la mejora metabólica disminuían tanto el HOMA-IR como las LDL oxidadas; cuando posteriormente la resistencia a la insulina aumentaba de nuevo, también las oxLDL volvían a crecer. Los sujetos pertenecientes al cuartil más elevado de HOMA-IR presentaban valores de oxLDL y oxLDL/HDL-C superiores entre un 23 y un 51% respecto a los pertenecientes al cuartil más bajo (Linna et al., 2015) [40].

Aún más interesante, durante el seguimiento, las variaciones de las oxLDL permanecían asociadas a la insulina en ayunas y al HOMA-IR incluso después del control por IMC y circunferencia de la cintura, mientras que las variaciones de la glucemia en ayunas no mostraban una relación análoga. Esto no demuestra que la insulina sea directamente responsable de la oxidación de las LDL, pero sugiere que la asociación puede estar más estrechamente ligada a la alteración del metabolismo insulínico que a la sola concentración de glucosa en ayunas. Los autores subrayan, de hecho, que el diseño del estudio no permite establecer el mecanismo ni una causalidad directa (Linna et al., 2015) [40].

La relación se vuelve aún más interesante cuando se pasa de la glucemia en ayunas a las oscilaciones metabólicas posteriores a una carga de glucosa. En 120 sujetos con un IMC superior a 25 kg/m² sometidos a una OGTT (un examen que evalúa la capacidad del organismo para regular la glucemia) con 75 g de glucosa, el aumento progresivo del HOMA-IR iba acompañado de concentraciones progresivamente mayores tanto de oxLDL como de TBARS, indicador de la peroxidación lipídica (un proceso dañino en el que los radicales libres atacan a las grasas). Los sujetos pertenecientes al cuartil con mayor resistencia a la insulina presentaban, por tanto, la carga oxidativa más elevada. El aumento agudo de la disponibilidad de glucosa puede, además, favorecer la producción de ROS y los procesos de oxidación y glicoxidación de las lipoproteínas, indicando cómo las excursiones metabólicas posprandiales pueden insertarse en un entorno ya predispuesto al estrés oxidativo (Bielawska et al., 2023) [41].

Los datos obtenidos en los jóvenes sugieren, además, que la relación no es necesariamente idéntica en ambos sexos. En una población de 136 sujetos, divididos entre individuos con y sin resistencia a la insulina, las mujeres jóvenes con RI presentaban concentraciones significativamente mayores de oxLDL respecto tanto a las mujeres sin RI como a los hombres con resistencia a la insulina, mientras que en los hombres no emergía la misma asociación. El estudio también detectó una relación entre un mayor consumo de carbohidratos y concentraciones superiores de oxLDL. Los autores hipotetizan que la hiperinsulinemia compensatoria, las diferencias hormonales y las alteraciones del metabolismo lipídico pueden contribuir a las diferencias observadas, pero la naturaleza transversal del estudio no permite establecer relaciones causales (Marchán-Figueroa et al., 2024) [42].

También la posibilidad de modificar simultáneamente el perfil metabólico y el oxidativo emerge de los estudios de intervención. En adolescentes latinoamericanos obesos con prediabetes, un programa de 12 semanas basado en la modificación del estilo de vida determinaba una reducción de la masa grasa del 7%, una mejora de los triglicéridos, del colesterol total, de las VLDL y del colesterol no HDL, junto con un aumento de la capacidad cardiorrespiratoria. En el mismo periodo, las oxLDL disminuían significativamente de 51,0 a 48,7 U/L (Rentería-Mexía et al., 2019) [43].

Un cuadro análogo, pero en una condición de obesidad más severa, se observó después de una gastrectomía en manga (una intervención quirúrgica para el tratamiento de la obesidad). Doce meses después de la intervención, 93 pacientes mostraban simultáneamente una reducción del IMC y del índice cintura-cadera, mejora del perfil lipídico, disminución del HOMA-IR y reducción de leptina, hs-CRP y oxLDL. Significativamente, disminuía también el grosor íntima-media carotídeo, indicador de aterosclerosis subclínica. Aunque la ausencia de un grupo de control impide atribuir directamente estos efectos al procedimiento quirúrgico, la concomitancia entre la mejora de la resistencia a la insulina, la reducción de las oxLDL y la modificación favorable de un parámetro estructural vascular refuerza el vínculo entre metabolismo, estrés oxidativo y aterosclerosis (Hany et al., 2026) [44].

La relación podría, además, ser bidireccional. Un estudio prospectivo multicéntrico que incluyó a 3056 participantes, de los cuales 1521 con prediabetes seguidos durante cinco años, mostró que concentraciones mayores de lipoproteínas oxidadas estaban asociadas a un riesgo progresivamente mayor de evolución hacia la diabetes tipo 2. En particular, el oxLDL-C y el oxHDL-C correlacionaban positivamente con el HOMA-IR y negativamente con el HOMA-IS (un índice que estima la sensibilidad del organismo a la insulina); concentraciones mayores estaban, además, asociadas a una menor función de las células β (Gu et al., 2026) [45].

Consideradas en su conjunto, estas evidencias sugieren, por tanto, que la resistencia a la insulina y las oxLDL no son dos fenómenos independientes. La reducida sensibilidad a la insulina se asocia frecuentemente a hipertrigliceridemia, mayor producción de VLDL, remodelado de las LDL, adiposidad visceral e incremento del estrés oxidativo: un conjunto de condiciones que puede aumentar la probabilidad de que las LDL sean modificadas oxidativamente. Al mismo tiempo, concentraciones elevadas de lipoproteínas oxidadas se asocian a un metabolismo insulínico progresivamente más comprometido; los datos disponibles delinean un circuito metabólico-oxidativo en el que la resistencia a la insulina, las alteraciones lipoproteicas y el estrés oxidativo pueden sostenerse recíprocamente.

La presencia de las oxLDL introduce, sin embargo, un problema adicional. Una vez modificadas por la oxidación, las LDL ya no se comportan como simples partículas dedicadas al transporte del colesterol: adquieren propiedades capaces de modificar directamente el comportamiento de las células vasculares. Se vuelve, por tanto, necesario volver al mediador que en los párrafos anteriores hemos identificado como uno de los principales sistemas protectores del endotelio, el óxido nítrico, para comprender qué sucede cuando este equilibrio se encuentra precisamente con las LDL oxidadas.

En el párrafo anterior vimos cómo la resistencia a la insulina se asocia frecuentemente a un aumento de las LDL oxidadas, creando un vínculo entre la alteración del metabolismo insulínico, el estrés oxidativo y el riesgo aterosclerótico. En este punto, es necesario volver al óxido nítrico, porque las evidencias muestran que el NO y la oxidación de las LDL no representan fenómenos independientes. El NO producido en la pared vascular puede, de hecho, interferir directamente con la transformación oxidativa de las LDL y contribuir así a impedir que una partícula normal encargada del transporte de colesterol adquiera progresivamente características aterógenas.

La oxidación de las LDL puede imaginarse, en términos muy simplificados, como una reacción que tiende a autoalimentarse. Una vez formados los primeros radicales lipídicos, estos pueden propagar la oxidación a otras moléculas, generando nuevos intermediarios y manteniendo activa la cadena de peroxidación. El NO puede insertarse precisamente en esta secuencia. Experimentos realizados utilizando SNAP (una sustancia química utilizada en la investigación científica para liberar óxido nítrico), nitroprusiato de sodio (un fármaco vasodilatador que provoca la rápida relajación de los vasos sanguíneos) y NO disuelto directamente han demostrado que la molécula puede reducir el consumo de oxígeno y la formación de compuestos que se generan durante la oxidación de las grasas. El mecanismo propuesto consiste en la capacidad del NO para reaccionar con los radicales libres, interrumpiendo la propagación de la reacción. En este sentido, el NO puede comportarse como un antioxidante capaz de “romper la cadena” de la peroxidación lipídica (Hogg et al., 1993) [46].

Existe además otra variable decisiva: la velocidad con la que se produce el NO. Utilizando donadores caracterizados por diferentes cinéticas de liberación, se ha observado una relación bifásica entre la producción de NO y la protección de las LDL. Por lo tanto, no es válido simplemente el principio de que “más NO significa mayor protección”. Cuando la oxidación procedía rápidamente, era necesaria una liberación relativamente rápida de NO para obtener la máxima inhibición; cuando, en cambio, la peroxidación era más lenta, resultaba más eficaz una liberación más gradual. La actividad antioxidante depende, por tanto, del equilibrio cinético entre la velocidad con la que se generan los radicales y aquella con la que el NO se vuelve disponible para interceptarlos (Goss et al., 1997) [47].

Este concepto ayuda a comprender por qué el NO producido fisiológica y continuamente por la pared vascular puede tener un significado diferente al de una elevada concentración administrada repentinamente. Una producción endotelial lenta y controlada podría constituir una especie de defensa antioxidante permanente, mientras que la pérdida de este equilibrio o una producción concomitante excesiva de especies oxidantes podría modificar completamente sus efectos.

La capacidad del NO endógeno para limitar la oxidación de las LDL se ha observado directamente en los macrófagos. Los macrófagos murinos activados mostraban una menor capacidad de oxidar las LDL en comparación con las células no estimuladas y, simultáneamente, producían NO. Cuando la NOS se inhibía con NMMA (una molécula que inhibe la producción de óxido nítrico), la capacidad de oxidar las LDL se restablecía. Incluso privando a las células de arginina, sustrato necesario para la síntesis de NO, desaparecía el efecto protector; al reintroducir la arginina, aumentaban nuevamente los nitritos y disminuía la oxidación de las LDL. Estas observaciones establecen una relación funcional inversa entre la producción celular de NO y la modificación oxidativa de las lipoproteínas (Jessup y Dean, 1993) [48].

Una relación análoga se ha observado en las células musculares lisas vasculares. La inducción de la iNOS mediante IL-1β aumentaba la producción de NO y, simultáneamente, reducía los indicadores de la oxidación de las LDL. Al inhibir la síntesis de NO, la protección resultaba atenuada. Además, los donadores SNAP reducían de manera dependiente de la dosis la oxidación inducida por el cobre. Por lo tanto, incluso células distintas del endotelio pueden producir localmente NO y modificar el entorno oxidativo de la pared arterial (Rikitake et al., 1998) [49].

La relevancia de este mecanismo se vuelve aún más evidente al pasar de los sistemas celulares a la aterosclerosis experimental. En ratones ApoE−/− (animales de laboratorio genéticamente modificados, carentes del gen que produce la apolipoproteína E) alimentados con una dieta occidental, la angiopoyetina-2 (una proteína que regula la estabilidad y el funcionamiento de los vasos sanguíneos) aumentaba la producción endotelial de NO y determinaba una reducción de aproximadamente el 40% del área aterosclerótica, sin modificar significativamente los lípidos plasmáticos. En las placas disminuían simultáneamente las oxLDL y los macrófagos. En las células endoteliales, la Ang-2 reducía en un 57% la oxidación de las LDL, mientras que la inhibición de la NOS atenuaba este efecto y abolía la protección contra la aterosclerosis observada en los animales (Ahmed et al., 2009) [50].

Un resultado particularmente significativo se obtuvo utilizando una aspirina capaz de liberar NO. En ratones hipercolesterolémicos deficientes del receptor de LDL, doce semanas de tratamiento con NCX-4016 redujeron en un 39,8% el área acumulativa de las lesiones aórticas, mientras que la aspirina convencional no produjo un efecto comparable. Simultáneamente, disminuyeron la susceptibilidad de las LDL a la oxidación, las oxLDL en la pared arterial y las células espumosas derivadas de los macrófagos. Estos efectos se produjeron sin una reducción de la colesterolemia, lo que sugiere que una parte de la protección podría depender precisamente de la modificación del estado oxidativo de las lipoproteínas y de la pared vascular (Napoli et al., 2002) [51].

Existen también evidencias en humanos, aunque más limitadas. En pacientes con enfermedad coronaria estable, cuatro semanas de suplementación con L-arginina, sustrato fisiológico utilizado por la NOS para producir NO, aumentaron significativamente la dilatación mediada por flujo y prolongaron en un 27,1% el tiempo necesario para que las LDL comenzaran a oxidarse. Las concentraciones plasmáticas de LDL no cambiaron, lo que indica una modificación de su susceptibilidad a la oxidación más que de su cantidad (Yin et al., 2005) [52].

En conjunto, emerge por tanto una relación bidireccional particularmente importante. Una disponibilidad normal de NO puede limitar la modificación oxidativa de las LDL; simultáneamente, cuando el estrés oxidativo aumenta, el superóxido puede inactivar rápidamente el NO y comprometer los mecanismos necesarios para su producción. Las propias oxLDL pueden, además, interferir con la función de la eNOS, contribuyendo a reducir aún más la disponibilidad de la molécula. Puede instaurarse así un circuito en el cual menos NO favorece un entorno más permisivo para la oxidación de las LDL, mientras que el aumento de las oxLDL contribuye adicionalmente a la disfunción endotelial y a la pérdida de NO (Davignon y Ganz, 2004) [53].

El cuadro debe, sin embargo, interpretarse sin atribuir al NO una función antioxidante universal. Su acción depende de la concentración, de la velocidad de producción y, sobre todo, del contexto oxidorreductor. Es, por tanto, el equilibrio entre el NO y las especies oxidantes, más que la simple cantidad absoluta de la molécula, lo que determina la dirección final de la respuesta biológica.

Este equilibrio asume un significado central en la aterosclerosis. Si el endotelio pierde progresivamente la capacidad de producir NO y, simultáneamente, aumenta el estrés oxidativo, las LDL presentes en el entorno vascular pueden volverse más fácilmente susceptibles a la modificación. Una vez oxidadas, sin embargo, estas partículas deben ser reconocidas por las células de la pared arterial. Es precisamente aquí donde entra en juego el siguiente paso de nuestra reconstrucción: las oxLDL adquieren la capacidad de interactuar con receptores scavenger específicos (proteínas presentes en la superficie de algunas células, sobre todo las del sistema inmunitario, que actúan como basureros celulares), entre los cuales adquiere particular importancia el CD36.

En el momento en que una LDL sufre una modificación oxidativa, no solo cambia su composición química: también cambia la forma en que es reconocida por las células. Este paso representa un punto de inflexión fundamental en la progresión del proceso aterosclerótico. Las LDL nativas son gestionadas normalmente a través de sistemas receptores finamente regulados, mientras que la oxidación genera nuevos determinantes moleculares que convierten a la partícula en un ligando para una familia diferente de receptores, denominados scavenger receptors, literalmente receptores "basureros". Entre ellos, CD36 ocupa una posición particularmente importante porque reconoce con gran eficacia las LDL oxidadas y permite su captación por parte de diversas poblaciones celulares, sobre todo de los macrófagos.

Una de las demostraciones experimentales más significativas de esta selectividad se obtuvo estudiando macrófagos derivados de monocitos humanos. El bloqueo de CD36 mediante un anticuerpo específico reducía en aproximadamente un 50 % la unión de las oxLDL y en un 26 % su degradación. Aún más evidente resultaba el efecto cuando el CD36 humano se expresaba artificialmente en células que normalmente poseían una capacidad mucho menor de interactuar con estas lipoproteínas: la presencia del receptor aumentaba aproximadamente cuatro veces la unión, la internalización y la degradación de las oxLDL. El mismo aumento no se observaba con las LDL nativas, lo que indica que CD36 no reconoce simplemente una partícula LDL, sino que muestra una capacidad particular para reconocer las modificaciones generadas por la oxidación (Nicholson et al., 1995) [54].

La preferencia de CD36 por las oxLDL se observó posteriormente también a través de un enfoque completamente diferente, utilizando la microscopía de fuerza atómica para visualizar directamente, a escala nanométrica, la interacción entre diferentes lipoproteínas y los receptores CD36 y SR-B1 (una proteína que funciona como un receptor que permite absorber el colesterol transportado por las HDL). Aunque todas las lipoproteínas analizadas mostraban cierta capacidad de interacción, para CD36 surgía una jerarquía precisa: oxLDL > LDL > VLDL. Sobre todo, las oxLDL poseían una capacidad de unión con CD36 superior en más de dos veces a la de las otras lipoproteínas examinadas. La oxidación modifica, por tanto, las propiedades receptoras de la partícula, transformándola en un ligando particularmente eficaz para CD36 (Gan et al., 2018) [55].

Pero ¿qué parte de la LDL oxidada es la que realmente se reconoce? Los primeros experimentos ya habían proporcionado una indicación importante: al eliminar el componente lipídico de las oxLDL, desaparecía el aumento de la unión mediada por CD36. Esto sugería que la señal a través de la cual el receptor distingue una LDL oxidada de una LDL nativa residía, al menos en parte, en los lípidos modificados por la oxidación (Nicholson et al., 1995) [54]. Estudios posteriores han permitido definir mejor este mecanismo, mostrando que CD36 puede reconocer determinantes presentes tanto en la fracción lipídica como en el componente proteico de las oxLDL. El anticuerpo EO6, dirigido contra epítopos fosfolipídicos oxidados específicos (partes de grasas presentes en las membranas celulares modificadas por la oxidación), reducía en aproximadamente un 70 % la unión de las oxLDL intactas a CD36 y en un 85 % la de su fracción lipídica. Más de la mitad del reconocimiento de las oxLDL por parte de CD36 podía atribuirse así a fosfolípidos oxidados presentes libremente en el componente lipídico (Boullier et al., 2000) [56].

Los conocimientos estructurales más recientes han profundizado aún más en esta interpretación. CD36 no parece comportarse simplemente como una especie de "gancho" presente en la superficie celular. Los análisis basados en espectrometría de masas, acoplamiento molecular (docking) y simulaciones dinámicas han identificado residuos específicos del receptor distribuidos desde el ápice del dominio extracelular hasta el interior de un verdadero túnel de transporte lipídico. Por tanto, CD36 podría no limitarse a reconocer los fosfolípidos oxidados, sino contribuir a su translocación progresiva hacia la membrana celular (Gao et al., 2025) [57].

Este modelo es particularmente interesante porque permite comprender cómo la oxidación puede cambiar literalmente el "destino receptor" de la LDL. Una partícula gestionada inicialmente de forma predominante a través de las vías normales del metabolismo lipoproteico adquiere estructuras moleculares que son reconocidas con gran eficacia por los receptores scavenger. Sin embargo, esto no significa que CD36 posea exclusivamente una función patológica. Experimentos realizados in vivo han mostrado que su papel depende del tejido y del contexto metabólico. De hecho, en ratones carentes de CD36, el aclaramiento de las oxLDL resultaba más lento, lo que demuestra que el receptor contribuye fisiológicamente a su eliminación. En las células hepáticas, este proceso puede tener un significado potencialmente protector, porque favorece la eliminación de las lipoproteínas modificadas de la circulación. El mismo receptor, cuando se expresa en los macrófagos de la pared arterial, puede, en cambio, favorecer su acumulación intracelular. Por tanto, CD36 debe considerarse un sistema de reconocimiento y gestión de lípidos modificados cuyo significado biológico depende fuertemente de la célula en la que se expresa (Luangrath et al., 2008) [58].

Un elemento adicional modifica profundamente la interpretación de CD36: el receptor no representa solo una puerta a través de la cual las oxLDL pueden entrar en la célula. Su unión puede iniciar verdaderas cascadas de señalización intracelular y el reconocimiento receptor se considera un evento activo: la partícula se une a CD36 y el receptor transforma esta información extracelular en una señal capaz de modificar el comportamiento del macrófago (Rahaman et al., 2006) [59].

El estudio demuestra que las lipoproteínas LDL oxidadas (oxLDL) favorecen la formación de las placas ateroscleróticas a través de la activación de los macrófagos. Las oxLDL se unen al receptor CD36, que, gracias a la proteína NKA (una proteína que utiliza energía para expulsar sodio e introducir potasio), activa señales intracelulares específicas. Este proceso favorece la acumulación de colesterol en los macrófagos, transformándolos en células espumosas que permanecen atrapadas en las paredes arteriales. En los modelos experimentales, reducir la NKA limitó la acumulación de colesterol y el desarrollo de la aterosclerosis, lo que sugiere nuevas posibilidades terapéuticas para contrarrestar la formación de las placas (Chen et al., 2015) [60].

El estudio demuestra que las lipoproteínas LDL oxidadas (oxLDL) favorecen la aterosclerosis al aumentar el estrés oxidativo en los macrófagos. Al unirse al receptor CD36, activan la proteína PKM2 (una enzima que ayuda a las células a obtener energía de la glucosa a través de la glucólisis), que llega a las mitocondrias y aumenta la producción de sustancias oxidantes (ROS). Este proceso estimula a los macrófagos a absorber más material, favoreciendo la acumulación de grasas y la formación de células espumosas en las arterias. Los investigadores sugieren que limitar la actividad de PKM2 y la producción de ROS podría contribuir a contrarrestar la aterosclerosis, preservando las defensas celulares normales (Zhang et al., 2025) [61].

El significado de esta interacción se vuelve aún más evidente en condiciones metabólicas alteradas. En macrófagos humanos expuestos simultáneamente a altas concentraciones de glucosa y oxLDL, se observó una mayor acumulación intracelular de lípidos, mediada principalmente por CD36. La combinación de ambos estímulos producía, además, una respuesta inflamatoria más intensa, con aumento de mensajeros inflamatorios y disminución de IL-10 (proteína que desempeña una importante función antiinflamatoria). Sin embargo, los autores destacaron una distinción importante: aunque CD36 resultaba central para la acumulación lipídica, no parecía ser el principal responsable de toda la respuesta inflamatoria (Sanjurjo et al., 2023) [62].

CD36 también se expresa en las plaquetas. Incluso en estas células, el reconocimiento de las oxLDL produce consecuencias funcionales: la exposición a las lipoproteínas oxidadas aumenta la formación de vesículas extracelulares cuando las plaquetas son estimuladas posteriormente con trombina (una enzima fundamental para la coagulación de la sangre) y colágeno. El bloqueo de CD36 suprime ampliamente este fenómeno. El mismo eje oxLDL-CD36 puede, por tanto, conectar el metabolismo de las lipoproteínas oxidadas no solo con los macrófagos, sino también con la comunicación entre plaquetas, coagulación y células inmunitarias (Maaninka et al., 2023) [63].

En conjunto, la oxidación de las LDL representa, por tanto, mucho más que un simple daño químico de la lipoproteína. Genera nuevos epítopos, sobre todo a nivel de los fosfolípidos oxidados, que transforman la partícula en un ligando de alta afinidad para CD36. El receptor la reconoce, puede facilitar su internalización y, simultáneamente, convierte este reconocimiento en señales intracelulares capaces de modificar el metabolismo, el estrés oxidativo, la fagocitosis y el comportamiento celular. La secuencia puede, por tanto, sintetizarse como: LDL → oxidación → formación de epítopos lipídicos oxidados → reconocimiento por parte de CD36 → captación y activación de la señalización celular.

Sin embargo, es precisamente el lugar donde ocurre este proceso el que determina gran parte de sus consecuencias. Si el reconocimiento y la eliminación de las oxLDL ocurren a través de sistemas destinados a su aclaramiento, CD36 puede participar en la eliminación de las partículas modificadas. Cuando, en cambio, las oxLDL quedan retenidas en la pared arterial y encuentran monocitos y macrófagos que expresan CD36, el mismo sistema de reconocimiento puede asumir un significado completamente diferente. Por tanto, resulta necesario comprender cómo la interacción oxLDL-CD36, una vez trasladada al microambiente de la pared arterial, contribuye directamente al desarrollo y a la progresión de la aterosclerosis.

El reconocimiento de las oxLDL por parte de CD36, descrito en el párrafo anterior, adquiere su significado patológico más importante cuando ocurre dentro de la pared arterial. Aquí, las lipoproteínas modificadas no representan simplemente material que debe eliminarse: se encuentran con monocitos y macrófagos, son captadas a través de los receptores scavenger y pueden alimentar un proceso en el cual la acumulación lipídica, la inflamación y la permanencia de las células en la lesión se sostienen mutuamente. CD36 ocupa una posición central en este paso porque no se limita a favorecer la entrada de las oxLDL, sino que convierte su reconocimiento en señales capaces de modificar profundamente el comportamiento del macrófago. De este modo, el eje oxLDL–CD36 puede transformarse de un sistema de reconocimiento de lipoproteínas alteradas a un verdadero mecanismo de amplificación de la aterogénesis (Park, 2014) [64].

Una de las evidencias experimentales más claras deriva de los modelos en los cuales CD36 ha sido eliminado genéticamente. En ratones carentes tanto de apoE (una proteína que ayuda a transportar y eliminar las grasas) como de CD36 y sometidos a una dieta occidental, el área aterosclerótica de todo el árbol aórtico resultó reducida en un 76,5% en comparación con los animales apoE-null (que no producen la apolipoproteína E) que conservaban CD36. Incluso con una dieta normal, las lesiones del seno aórtico fueron inferiores en un 45%. Paralelamente, los macrófagos carentes de CD36 mostraron una reducción superior al 60% en la unión e internalización de las LDL modificadas, acompañada de una disminución de al menos el 50% en la acumulación lipídica y en la formación de células espumosas. Es particularmente significativo que la protección se produjera a pesar de algunos parámetros lipoproteicos potencialmente más aterógenos. Esto sugiere que la simple presencia en circulación de lipoproteínas susceptibles de modificación no es suficiente para explicar todo el proceso: la capacidad de las células de la lesión para reconocerlas e internalizarlas a través de CD36 constituye también un paso determinante (Febbraio et al., 2000) [65].

Esta observación fue posteriormente reforzada utilizando modelos genéticamente más homogéneos y comparando CD36 con otro importante receptor scavenger, SRA I/II. Tras doce semanas de dieta occidental, la ausencia de CD36 reducía el área de las lesiones aórticas en un 61% en los machos y en un 74% en las hembras. La eliminación simultánea de CD36 y SRA no producía una protección superior respecto a la sola ausencia de CD36, lo que indica que los dos sistemas no contribuyen simplemente de manera aditiva a la aterogénesis. Además, los macrófagos carentes de CD36 presentaban un fenotipo menos inflamatorio, una menor producción de especies reactivas del oxígeno y una respuesta migratoria diferente. CD36 emerge, por tanto, no solo como receptor responsable de la captación lipídica, sino como componente de una respuesta celular más amplia capaz de contribuir al entorno inflamatorio de la lesión (Kuchibhotla et al., 2008) [66].

Dentro de este proceso puede instaurarse un verdadero circuito de autoamplificación. Los lípidos oxidados internalizados a través de CD36 pueden activar PPARγ (una proteína que regula la actividad de algunos genes involucrados en el metabolismo de las grasas y los azúcares), que a su vez aumenta la transcripción del propio CD36. El macrófago que ya ha encontrado las oxLDL puede, por tanto, adquirir una capacidad aún mayor para reconocer y captar otras. Coherentemente, el tamoxifeno (un fármaco utilizado principalmente para tratar y prevenir las recidivas de algunos tumores de mama) ha demostrado experimentalmente interrumpir este circuito: en ratones ApoE−/− redujo la aterosclerosis junto con la expresión de CD36 y PPARγ en las lesiones, mientras que en monocitos y macrófagos humanos disminuyó CD36 y la acumulación intracelular de oxLDL. El efecto dependía de la inactivación funcional de PPARγ y se perdía en los macrófagos carentes de este factor transcripcional. El estudio proporciona, por tanto, una demostración indirecta pero importante del hecho de que modular el eje PPARγ–CD36 modifica simultáneamente la captación de las oxLDL y el proceso aterosclerótico (Yu et al., 2016) [67].

Una confirmación adicional proviene de la interferencia directa con CD36. El ácido salvianólico B (un compuesto natural perteneciente a la familia de los polifenoles) ha sido identificado como un antagonista no peptídico capaz de unirse directamente al receptor. El compuesto reducía de manera dependiente de la dosis la captación de las LDL modificadas en los macrófagos y atenuaba también el aumento de la expresión de CD36 inducido por las oxLDL. Cuando CD36 era silenciado, el efecto adicional del compuesto sobre la captación lipídica desaparecía sustancialmente; por el contrario, la expresión artificial del receptor confería sensibilidad al tratamiento (Bao et al., 2012) [68].

El control de la expresión de CD36 parece, además, mucho más articulado de lo que podría parecer. Datos recientes identifican en la quinasa PIM1 (una proteína enzimática que regula el crecimiento, la supervivencia y la multiplicación de las células) un importante regulador a monte del receptor. En los macrófagos carentes de PIM1, la expresión proteica de CD36 disminuía hasta un 96,7%, la formación de células espumosas tras la exposición a las oxLDL se reducía en un 49,6% y el colesterol celular en un 25,5%. La inhibición farmacológica de las quinasas PIM reducía además en un 64,5% la unión y en un 57,9% la absorción de las oxLDL. El dato más significativo emergía, sin embargo, in vivo: en ratones Apoe−/− con déficit mieloide de Pim1, la formación de la placa disminuía en un 69,4%. Los análisis moleculares indicaban a PPARγ como mediador importante de esta relación, delineando un eje PIM1–PPARγ–CD36 capaz de modular la captación de las oxLDL y la aterogénesis (Beg et al., 2026) [69].

La relevancia de CD36 se vuelve aún más interesante cuando la aterosclerosis se inserta en el contexto de las alteraciones metabólicas ya discutidas en los párrafos anteriores. En diez sujetos sanos, una infusión lipídica de 24 horas de duración duplicó los ácidos grasos libres circulantes y redujo en cerca de un 20% la eliminación sistémica de la glucosa durante un clamp euglucémico hiperinsulinémico. Simultáneamente, la expresión superficial de CD36 en los monocitos aumentaba en cerca de un 25% y la internalización de LDL oxidadas en un 50%. La expresión de CD36 resultaba, además, inversamente correlacionada con la eliminación de la glucosa. Los resultados muestran cómo una perturbación metabólica inducida por los lípidos puede acompañarse rápidamente de la adquisición de un fenotipo monocitario caracterizado por una mayor cantidad de CD36 y una mayor capacidad de captar oxLDL (Kashyap et al., 2009) [70].

También el metabolismo glucídico puede contribuir a la regulación de este sistema. En los monocitos de sujetos sanos, elevadas concentraciones de glucosa aumentaban transitoriamente el ARNm de CD36 y la proteína no glicada, mientras que en los pacientes ateroscleróticos normoglucémicos, prediabéticos y diabéticos emergían diferencias más complejas, sobre todo en las modificaciones postraduccionales del receptor. Los autores han observado, además, señales de alteración de la expresión de CD36 ya en la condición prediabética. Los datos clínicos indican que CD36 podría representar uno de los puntos en los cuales las alteraciones del metabolismo glucídico y lipídico convergen en los mecanismos celulares de la aterogénesis (Lopez-Carmona et al., 2017) [71].

Un ejemplo particularmente significativo de amplificación ambiental del eje oxLDL-CD36 está representado por la nicotina. A concentraciones comparables a las observadas en los fumadores, esta aumentaba CD36 en los monocitos/macrófagos a través de una secuencia asociada al aumento de las ROS y al incremento de PPARγ. En presencia de oxLDL, la nicotina acentuaba la acumulación lipídica; el silenciamiento de CD36 impedía estos efectos. Aún más relevante, en los ratones ApoE−/− la nicotina agravaba la acumulación de placas, mientras que dicho efecto no se observaba en los ratones carentes simultáneamente de CD36. El receptor aparece, por tanto, como un punto a través del cual un factor de riesgo externo puede amplificar los efectos aterógenos de las lipoproteínas oxidadas (Zhou et al., 2013) [72].

El papel de CD36 no está, además, limitado a los macrófagos. Las células musculares lisas vasculares pueden también acumular lípidos y contribuir al componente espumoso de las lesiones. En células musculares lisas aórticas de rata, la exposición al ácido oleico determinaba un aumento de cerca de cinco veces en los triglicéridos intracelulares y un fenotipo compatible con la transformación en células espumosas; la inhibición de CD36 atenuaba significativamente ambos fenómenos. En los ratones ApoE-null, el aumento de los ácidos grasos libres inducido por la dieta que contenía ácido oleico se acompañaba de una mayor extensión de las lesiones, mientras que su reducción mediante acipimox (un fármaco derivado del ácido nicotínico) atenuaba parcialmente la aterosclerosis. Aunque no se refiere directamente a la captación de las oxLDL, estos resultados amplían el significado biológico de CD36 mostrando cómo el mismo receptor puede integrar diferentes señales lipídicas aterógenas en diferentes células de la pared vascular (Ma et al., 2011) [73].

Consideradas en su conjunto, estas evidencias permiten, por tanto, superar una visión demasiado simple de la aterosclerosis como un mero depósito pasivo de colesterol. La disponibilidad de las oxLDL representa ciertamente un presupuesto importante, pero su capacidad para producir consecuencias patológicas depende también de cómo las células de la pared arterial las reconocen y responden a su presencia. CD36 constituye uno de los principales puntos de contacto entre estos dos niveles. La interacción con las oxLDL aumenta la captación lipídica, puede activar señales inflamatorias y puede alimentar circuitos de amplificación que aumentan aún más la expresión del receptor. Simultáneamente, factores metabólicos y ambientales, resistencia a la insulina, alteraciones glucémicas, elevados ácidos grasos libres y nicotina pueden modular el mismo sistema y hacer que los monocitos y macrófagos estén más predispuestos a responder a las lipoproteínas oxidadas.

Las evidencias disponibles indican con una notable coherencia que el eje oxLDL–CD36 representa uno de los principales mecanismos a través de los cuales la alteración oxidativa de las lipoproteínas se traduce en acumulación lipídica y progresión de la lesión aterosclerótica; CD36, además, está presente también en otra población celular fundamental para las complicaciones cardiovasculares: las plaquetas. Cuando las oxLDL encuentran el CD36 plaquetario, el significado de su reconocimiento cambia nuevamente, porque la señal puede ser transferida desde los procesos de acumulación lipídica de la pared vascular a aquellos que regulan la activación y la agregación plaquetaria.

En el párrafo anterior vimos cómo la interacción entre las oxLDL y CD36 contribuye a la formación y progresión de la lesión aterosclerótica. Sin embargo, este mismo par molecular adquiere un significado aún distinto cuando CD36 se expresa en las plaquetas. En este caso, las lipoproteínas oxidadas no solo favorecen la acumulación lipídica, sino que pueden transformar un estado de dislipidemia y estrés oxidativo en una mayor predisposición a la trombosis. Este paso es particularmente importante porque muchas de las consecuencias clínicas más graves de la aterosclerosis no derivan simplemente del estrechamiento progresivo de la arteria, sino de la formación repentina de un trombo en correspondencia con una placa vulnerable.

Las primeras evidencias experimentales han mostrado que CD36 puede comportarse como un verdadero sensor plaquetario del estrés lipídico oxidativo. En condiciones de hiperlipidemia aumentan fosfolípidos oxidados específicos, denominados oxPC_CD36, capaces de unirse con alta afinidad al receptor. En ratones hiperlipidémicos, estos lípidos alcanzaban concentraciones plasmáticas hasta unas 40 veces superiores en comparación con los animales normolipidémicos. Su unión con CD36 determinaba la activación de la integrina αIIbβ3 y la exposición de la P-selectina, dos eventos característicos de la activación plaquetaria. En ratones carentes de CD36, en cambio, la hiperlipidemia no producía la misma aceleración de la trombosis. Significativamente, en condiciones normolipidémicas, las plaquetas deficientes en CD36 conservaban una respuesta sustancialmente normal a los agonistas tradicionales, lo que sugiere que CD36 adquiere particular importancia precisamente cuando aumenta la disponibilidad de lípidos oxidados (Podrez et al., 2007) [74].

Esto significa que las oxLDL pueden comportarse más como un sistema de sensibilización que como un simple interruptor de encendido-apagado. En términos intuitivos, una plaqueta expuesta a los ligandos oxidados de CD36 puede compararse con un sistema en el que el umbral de alarma ha sido reducido: un estímulo que en condiciones normales produciría una respuesta limitada puede volverse suficiente para provocar una activación mucho más intensa.

El estudio demuestra que las lipoproteínas LDL oxidadas (oxLDL) favorecen la formación de trombos al aumentar la activación de las plaquetas. Las oxLDL se unen al receptor CD36, que activa una serie de proteínas, entre ellas FcRγ y Syk. Estas señales favorecen la agregación de las plaquetas y la formación de coágulos en la sangre. En modelos experimentales, la ausencia de FcRγ impidió estos efectos. Los resultados sugieren que bloquear señales específicas activadas por CD36 podría reducir el riesgo de trombosis sin interferir con las otras funciones del receptor (Wraith et al., 2025) [75].

El estudio demuestra que las lipoproteínas LDL oxidadas (oxLDL) aumentan el riesgo de trombosis al favorecer la activación de las plaquetas. Al unirse al receptor CD36, las oxLDL activan la proteína NOX2, que aumenta la producción de sustancias oxidantes (ROS). Estas sustancias reducen la eficacia de los mecanismos naturales que impiden una activación excesiva de las plaquetas, favoreciendo así la formación de coágulos. En modelos experimentales, bloquear NOX2 restableció estos mecanismos protectores, lo que sugiere una posible estrategia para reducir el riesgo de trombosis asociado al exceso de lípidos en la sangre (Magwenzi et al., 2015) [76].

El estudio demuestra que las lipoproteínas LDL oxidadas (oxLDL) favorecen la formación de trombos al reducir los mecanismos que impiden la activación excesiva de las plaquetas. Las oxLDL se unen al receptor CD36 y activan la PDE3A (una enzima que regula ciertas señales dentro de las células), lo que reduce los niveles de AMPc, una molécula que limita la actividad plaquetaria. Como consecuencia, las plaquetas se vuelven menos sensibles a la acción protectora de la prostaciclina (PGI2, una sustancia producida por las células que recubren los vasos sanguíneos, que favorece la dilatación de los vasos), aumentando el riesgo de coágulos. En modelos experimentales, bloquear la PDE3A contrarrestó estos efectos, lo que sugiere nuevas posibilidades para prevenir la trombosis (Berger et al., 2020) [77].

El significado de este sistema adquiere particular importancia en la diabetes tipo 2. Las plaquetas de los pacientes diabéticos muestran no solo una mayor expresión de numerosas glicoproteínas involucradas en la activación, sino también una mayor N-glicosilación de CD36. El plasma de los pacientes diabéticos, rico en oxLDL, resultó capaz de activar incluso plaquetas sanas y aumentar su adhesión al colágeno, mientras que la inhibición de CD36 atenuaba tales fenómenos. Por tanto, se ha propuesto la mayor glicosilación del receptor como un posible factor capaz de aumentar la sensibilidad plaquetaria a las oxLDL, aunque la relación causal específica requiere confirmaciones adicionales (Agarwal et al., 2024) [78].

En conjunto, las evidencias disponibles delinean un modelo en el que las oxLDL actúan sobre las plaquetas a través de múltiples mecanismos convergentes. CD36 activa vías proagregantes, estimula la producción de ROS y, simultáneamente, debilita importantes sistemas fisiológicos de control. El resultado final no es necesariamente una plaqueta continuamente agregada, sino una plaqueta hiperreactiva, en la cual el umbral necesario para responder al colágeno, la trombina y otros agonistas se reduce progresivamente. Esta interpretación explica por qué la interacción entre las LDL oxidadas y las plaquetas puede contribuir tanto a la progresión de la aterosclerosis como a su complicación más peligrosa: la trombosis arterial (Gąsecka et al., 2021) [79].

Sin embargo, el reconocimiento de las oxLDL por parte de CD36 no produce solo estas vías plaquetarias. Como ya se observó en los macrófagos, el receptor puede conectarse a numerosos sistemas intracelulares y modificar profundamente el metabolismo y el destino de la célula. Se vuelve, por tanto, necesario desplazar nuevamente la atención de la plaqueta a la señalización molecular de CD36 para comprender a través de qué mecanismos la interacción con las oxLDL puede converger también en el gran eje metabólico PI3K–AKT–mTOR.

En los párrafos anteriores, CD36 ha surgido como mucho más que un simple receptor encargado de la captación de LDL oxidadas. La unión con las oxLDL puede, de hecho, transformarse en una verdadera señal intracelular, modificando el comportamiento de la célula que expresa el receptor. Entre las redes moleculares que pueden estar involucradas, cobra especial interés la vía PI3K/AKT/mTOR. Esta conexión merece una atención particular porque permite relacionar el reconocimiento de un lípido modificado presente en el entorno extracelular con uno de los principales sistemas a través de los cuales la célula regula el metabolismo, el crecimiento, la supervivencia y la adaptación a las condiciones ambientales.

Una primera demostración particularmente pertinente proviene de las plaquetas. Como se observó en el párrafo anterior, las oxLDL interactúan con CD36 y aumentan la respuesta plaquetaria. Incluso utilizando estimulaciones inferiores al umbral normalmente necesario para producir una respuesta intensa, la activación determinaba un aumento de la fosforilación a lo largo del eje PI3K/AKT. En el plano funcional, esta cooperación aumentaba la secreción de los gránulos, la activación de las integrinas, la agregación, la exposición de la fosfatidilserina y la generación de fibrina. Por tanto, las oxLDL no actuaban simplemente como un estímulo adicional, sino que amplificaban una red intracelular compartida en la cual PI3K/AKT representaba uno de los puntos de convergencia (Zheng et al., 2023) [80].

La relación entre oxLDL, CD36 y PI3K/AKT se vuelve aún más evidente en los macrófagos, células centrales en el desarrollo de la placa aterosclerótica. En este caso, sin embargo, el mecanismo parece más articulado porque las oxLDL contienen diferentes lípidos oxidados capaces de interactuar simultáneamente con múltiples receptores. En los macrófagos humanos se ha demostrado que algunos fosfolípidos generados durante la oxidación de las LDL pueden activar el receptor del factor activador de plaquetas, PAFR. La estimulación de PAFR y de algunas proteínas determina la activación de PI3K/AKT. La inhibición de PI3K reducía no solo estas respuestas intracelulares, sino también la expresión de CD36 y la capacidad de los macrófagos para captar más oxLDL. Se configura así un posible circuito de amplificación: las oxLDL activan PAFR–PI3K/AKT, esta señalización aumenta CD36 y una mayor disponibilidad del receptor facilita una nueva captación de las lipoproteínas oxidadas (Rios et al., 2012) [81].

Otro estudio demuestra que la proteína PKCδ (una enzima que regula la actividad de las células a través de señales químicas) favorece la formación de las células espumosas, involucradas en el desarrollo de la aterosclerosis. En los macrófagos, PKCδ regula las vías de señalización PI3K/AKT, aumentando la expresión de los receptores CD36. Estos receptores facilitan la absorción de las LDL oxidadas (oxLDL), favoreciendo la acumulación de colesterol en las células. En los modelos experimentales, reducir la actividad de PKCδ limitó la absorción de las oxLDL y la acumulación de colesterol, lo que sugiere un posible blanco terapéutico para contrarrestar la formación de las placas ateroscleróticas en las arterias (Lin et al., 2012) [82].

Estas evidencias son particularmente importantes porque muestran directamente, en células relevantes para la aterosclerosis, una conexión entre oxLDL, CD36 y PI3K/AKT. Una demostración particularmente clara proviene del carcinoma hepatocelular. En estas células, el aumento experimental de CD36 incrementaba la fosforilación de Src (una proteína que transmite señales dentro de las células) y activaba secuencialmente PI3K, AKT y mTOR. Simultáneamente aumentaban el flujo glucolítico y la producción de lactato, mientras que la inhibición farmacológica de PI3K, AKT o mTOR atenuaba significativamente los efectos metabólicos y proliferativos producidos por CD36. En este modelo se puede reconstruir, por tanto, una secuencia funcional CD36 → Src → PI3K → AKT → mTOR, a través de la cual un receptor tradicionalmente asociado al metabolismo de los ácidos grasos se vuelve capaz de reprogramar también el metabolismo glucídico de la célula (Luo et al., 2021) [83].

Un resultado coherente emerge en el carcinoma gástrico, aunque a través de un ligando diferente a las oxLDL. En este modelo, la apolipoproteína C-II (APOC2, una proteína presente en la sangre que ayuda al organismo a utilizar las grasas) interactuaba funcionalmente con CD36 y determinaba un aumento de la fosforilación de PI3K, AKT y mTOR. La reducción experimental de APOC2 o de CD36 atenuaba la activación de toda la cascada y, simultáneamente, disminuía la proliferación, la migración, la invasión y la progresión metastásica. También en este caso, CD36 parece, por tanto, capaz de transferir información proveniente del entorno lipídico hacia el sistema PI3K/AKT/mTOR (Wang et al., 2021) [84].

La relación no parece limitada a las células tumorales. En los fibroblastos sinoviales obtenidos de pacientes con hombro congelado (una condición caracterizada por inflamación y rigidez de la cápsula que envuelve el hombro), CD36 resultaba fuertemente sobreexpresado y su sobreexpresión experimental aumentaba la fosforilación de AKT. El análisis de las vías moleculares indicaba, además, la participación del eje PI3K/AKT/mTOR. La inhibición de AKT mediante MK2206 (un fármaco experimental que bloquea la actividad de AKT) contrarrestaba las modificaciones inducidas por CD36, demostrando funcionalmente que al menos el componente PI3K/AKT era necesario para la respuesta profibrótica (Yan et al., 2023) [85].

Confirmaciones adicionales de la capacidad de CD36 para controlar PI3K/AKT provienen de sistemas aún diferentes. En las células epiteliales mamarias HC11 (células mamarias de ratón utilizadas en la investigación científica), el ácido oleico aumentaba CD36 y la concentración intracelular de Ca²⁺, seguidos de la activación de PI3K/AKT. El silenciamiento de CD36 impedía el aumento del calcio y la activación de la cascada, mientras que la quelación del Ca²⁺ bloqueaba a su vez PI3K/AKT. La inhibición de PI3K eliminaba finalmente el efecto proliferativo. Se delineó así una secuencia ácido oleico → CD36 → Ca²⁺ → PI3K/AKT, una demostración más de que CD36 puede funcionar como punto de partida de una verdadera respuesta de señalización y no solo como transportador de lípidos (Meng et al., 2018) [86].

También en las células PC12, utilizadas como modelo neuronal, la sobreexpresión de CD36 aumentaba la fosforilación de AKT y mTOR. En este modelo particular, el fenómeno estaba asociado a la exposición al aluminio, que interactúa con CD36. El aumento experimental del receptor intensificaba sobre todo la fosforilación de AKT, respaldando una vez más la existencia de una conexión funcional CD36–PI3K/AKT/mTOR. El significado biológico era, sin embargo, diferente al observado en los tumores, ya que la activación intensa de la cascada se asociaba a la apoptosis. Este dato recuerda un principio importante: la activación de PI3K/AKT/mTOR no produce necesariamente el mismo resultado en cada célula, porque la intensidad, la duración del estímulo y el contexto metabólico pueden modificar profundamente sus consecuencias (Li et al., 2023) [87].

Incluso un estudio sobre las células epiteliales intestinales ha identificado a CD36 como un posible componente corriente arriba de la regulación de PI3K/AKT. En un modelo experimental de colitis, un polisacárido extraído de los huevos de Strongylocentrotus nudus modificaba la expresión de CD36 y la señalización PI3K/AKT, asociándose a una regulación de la autofagia y a una mejora de la barrera intestinal. Los autores propusieron, por tanto, un eje CD36–PI3K/AKT–autofagia, aunque reconociendo que las interacciones moleculares precisas requieren estudios adicionales (Zhou et al., 2023) [88].

En su conjunto, estas investigaciones permiten reconstruir un cuadro más preciso. En la aterosclerosis existen evidencias directas de que las oxLDL pueden involucrar a CD36 y converger en la señalización PI3K/AKT, tanto en las plaquetas como en los macrófagos. En los macrófagos, además, PI3K/AKT puede contribuir a la regulación de la expresión del propio CD36, generando un potencial circuito de refuerzo en el cual una mayor exposición a las lipoproteínas oxidadas favorece sistemas celulares que facilitan una captación adicional. En otros modelos biológicos se ha demostrado que la señalización asociada a CD36 puede extenderse hasta mTOR, delineando un eje completo CD36 → PI3K → AKT → mTOR.

Lo que emerge con mayor solidez es un concepto más amplio: CD36 representa un punto de conexión entre el entorno lipídico extracelular y los programas intracelulares de señalización metabólica. Cuando la célula encuentra lípidos modificados, el receptor no se limita a permitir su reconocimiento o entrada, sino que puede modificar PI3K/AKT y mTOR. En la pared aterosclerótica, esta conexión adquiere un significado particular en los macrófagos, porque la misma señalización que acompaña a la captación de las oxLDL puede aumentar la expresión de los receptores scavenger y favorecer una mayor adquisición lipídica. El paso siguiente se vuelve, por tanto, inevitable: comprender cómo esta red CD36–PI3K/AKT, y su conexión con mTOR, puede acompañar la progresiva transformación del macrófago cargado de lípidos en la característica célula espumosa de la placa aterosclerótica.

La transformación de las células presentes en la pared arterial en células espumosas representa uno de los pasos más característicos de la aterosclerosis. Su aspecto, debido a la abundancia de gotitas lipídicas acumuladas en el citoplasma, es la manifestación visible de un desequilibrio más profundo: la cantidad de lípidos que entra en la célula supera progresivamente su capacidad para utilizarlos, degradarlos o eliminarlos. Durante mucho tiempo, este fenómeno se atribuyó casi exclusivamente a los macrófagos derivados de los monocitos. Hoy sabemos, sin embargo, que una parte considerable de las células espumosas también puede originarse a partir de las células musculares lisas vasculares. En modelos murinos, este componente puede llegar hasta el 70%, mientras que en las lesiones humanas se ha estimado en torno al 50%. Por lo tanto, la célula espumosa no debe considerarse una población metabólicamente uniforme: su capacidad para gestionar la sobrecarga lipídica depende también de la célula de la cual deriva (Miller & Zhang, 2021) [89].

En el caso de los macrófagos, sin embargo, CD36 representa uno de los principales puntos de entrada a través de los cuales las LDL oxidadas son reconocidas e internalizadas. La importancia cuantitativa de este sistema es considerable: se ha indicado que CD36 y SR-A son responsables en conjunto de aproximadamente el 75–90% de la captación de las lipoproteínas modificadas por parte de los macrófagos. La reducción experimental de CD36 puede traducirse directamente en una menor formación de células espumosas. Un ejemplo lo proporciona la intermedina, un péptido vasoactivo endógeno que en ratones ApoE−/− reducía la absorción de oxLDL, el colesterol intracelular y la formación de células espumosas. El mecanismo no dependía de la reducción de la transcripción de CD36, sino de la menor estabilidad de su ARNm: menos ARNm significaba menos CD36, menor entrada de oxLDL y, en consecuencia, menor acumulación lipídica (Dai et al., 2014) [90].

La cantidad de CD36 disponible en la superficie del macrófago puede, no obstante, estar regulada también por la señalización intracelular. Otra investigación importante para el hilo conductor de este capítulo ha demostrado que la insulina puede aumentar aproximadamente al doble la expresión proteica de CD36 en macrófagos humanos derivados de monocitos. A esta modificación se asociaba un incremento de cerca del 80% en la captación de oxLDL. En apenas 16 horas, los macrófagos tratados acumulaban cantidades de colesterol de dos a tres veces superiores. La inhibición de PI3K impedía el aumento de CD36 inducido por la insulina, lo que indica que al menos esta componente del fenómeno dependía de la señalización PI3K/AKT (Park et al., 2012) [91].

Este dato adquiere un significado particular en el contexto de la insulinorresistencia y de la hiperinsulinemia compensatoria. La insulinorresistencia, de hecho, no implica necesariamente que toda respuesta intracelular a la insulina sea abolida en la misma medida. El estudio sugiere, por tanto, la posibilidad de que, mientras algunos efectos metabólicos de la insulina resultan comprometidos, una señalización residual a través de PI3K pueda seguir favoreciendo la expresión de CD36 en los macrófagos.

Otro estudio de respaldo demuestra que la proteína zDHHC1 (una enzima que modifica algunas proteínas celulares añadiéndoles moléculas de grasa) favorece el desarrollo de la aterosclerosis a través de la vía PI3K/AKT/mTOR. En los macrófagos, zDHHC1 activa PI3K, contribuyendo a la activación de las señales intracelulares. Este proceso favorece la absorción de las LDL oxidadas y la formación de células espumosas, involucradas en el desarrollo de las placas arteriales. En los modelos experimentales, eliminar zDHHC1 redujo la activación de AKT y mTOR, la acumulación de células espumosas y la formación de las placas ateroscleróticas, lo que sugiere una posible diana terapéutica para combatir la aterosclerosis (Zhou et al., 2025) [92].

Se han obtenido resultados convergentes con la rutina (un flavonoide natural perteneciente a la familia de los polifenoles) en macrófagos RAW264.7 (células inmunitarias derivadas de ratones, cultivadas en laboratorio) expuestos a oxLDL. El estudio demuestra que la rutina puede contrarrestar algunos procesos involucrados en la aterosclerosis. En los macrófagos expuestos a las LDL oxidadas, la rutina reduce la activación de la vía PI3K/AKT, favoreciendo la autofagia (proceso celular que elimina componentes dañados). Este mecanismo limita la acumulación de lípidos y la formación de células espumosas. Además, la rutina reduce las señales inflamatorias y favorece la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M2, lo que sugiere un posible efecto protector contra la aterosclerosis (Li et al., 2022) [93].

Otro estudio del autor demuestra que el receptor CXCR4 (un receptor involucrado en los procesos inflamatorios y en la propagación de algunos tumores) favorece la progresión de la aterosclerosis a través de la activación de la vía PI3K/AKT/mTOR. En los macrófagos, esta activación reduce la autofagia, un proceso que permite a las células eliminar componentes dañados y regular la acumulación de lípidos. En los modelos experimentales, reducir la expresión de CXCR4 favoreció la autofagia, limitó la formación de las placas ateroscleróticas y mejoró la estructura del tejido cardíaco. Estos resultados sugieren que CXCR4 podría representar una posible diana terapéutica para combatir la aterosclerosis y sus consecuencias cardiovasculares (Li et al., 2023) [94].

Un mecanismo aún más cercano a la relación entre oxLDL y CD36 involucra a CD147 (una proteína que contribuye a la comunicación celular, regulando diversos procesos). En las lesiones ateroscleróticas humanas y murinas, esta proteína resultaba particularmente abundante en las regiones ricas en macrófagos y células espumosas. Las oxLDL aumentaban su expresión a través de PI3K/AKT/mTOR: la inhibición de PI3K, AKT o mTOR contrarrestaba el aumento de CD147, y la rapamicina producía el efecto más pronunciado. CD147, a su vez, favorecía la captación de las oxLDL y la acumulación de los ésteres de colesterol, probablemente a través de la regulación de CD36. La deleción de CD147 específica en los macrófagos reducía, de hecho, la formación de las células espumosas. Se configura así un potencial circuito proaterogénico oxLDL → PI3K/AKT/mTOR → CD147 → CD36 → mayor captación de oxLDL, capaz de autoalimentar la sobrecarga lipídica del macrófago (Lv et al., 2021) [95].

En conjunto, las evidencias permiten interpretar la formación de la célula espumosa como el resultado de un equilibrio alterado entre la entrada, la acumulación, la degradación y el eflujo de los lípidos. CD36 actúa principalmente en el primer frente, facilitando la captación de las oxLDL. PI3K/AKT puede favorecer la expresión de CD36 en determinados contextos, mientras que la activación de mTOR puede limitar la autofagia, reduciendo la capacidad del macrófago para movilizar y eliminar su carga lipídica. De este modo, la célula puede encontrarse simultáneamente en la condición de adquirir más lípidos y de eliminarlos con menor eficiencia.

Es precisamente esta convergencia la que hace que el nodo PI3K/AKT/mTOR sea particularmente interesante en la aterosclerosis. No se trata simplemente de establecer si la vía está "encendida" o "apagada", sino de comprender qué componentes suyos están activos, en qué célula, con qué intensidad y durante cuánto tiempo. En los macrófagos sometidos crónicamente a las oxLDL, una señalización que favorece a CD36 y simultáneamente limita la autofagia puede contribuir a la transformación espumosa; en otros contextos, sin embargo, PI3K puede utilizar efectores diferentes a AKT/mTOR. También el origen de la célula espumosa modifica profundamente el resultado, como demuestran las diferencias lisosomales entre macrófagos y células musculares lisas. La placa aterosclerótica emerge, por tanto, no como un simple depósito pasivo de colesterol, sino como un entorno en el cual la señalización insulínica, los receptores scavenger, el metabolismo lipídico y los sistemas de reciclaje celular se entrecruzan continuamente. Este cuadro sienta las bases para el último paso de nuestro recorrido: comprender cómo el eje oxLDL–CD36–PI3K/AKT/mTOR puede a su vez entrelazarse con la insulinorresistencia, cerrando el circuito entre alteración metabólica sistémica y disfunción celular de la pared arterial.

El recorrido seguido hasta ahora nos permite llegar a un punto particularmente importante: la relación entre la resistencia a la insulina, los lípidos oxidados y CD36 no parece proceder en una sola dirección. La resistencia a la insulina puede modificar la cantidad y la función de CD36, favoreciendo en determinadas células una mayor exposición a los lípidos; al mismo tiempo, la activación excesiva de CD36 por parte de las oxLDL o los ácidos grasos puede interferir con la misma cascada a través de la cual la insulina ejerce sus efectos metabólicos. Se perfila así un posible circuito en el que la alteración de la señalización insulínica y la disregulación lipídica tienden progresivamente a alimentarse entre sí.

Una de las demostraciones más claras de la primera dirección de esta relación proviene de los macrófagos. En ratones obesos ob/ob, caracterizados por una grave resistencia a la insulina, los macrófagos mostraban una reducción de la expresión y de la señalización del receptor de insulina, acompañada de un aumento de la proteína CD36 y de una mayor captación de oxLDL. El aspecto particularmente interesante era que el aumento de CD36 no derivaba de una mayor producción del ARNm correspondiente, sino de un mecanismo postranscripcional que ralentizaba su catabolismo, aumentando su disponibilidad celular. La inhibición de la PI3K mediante LY294002 en macrófagos normales reproducía el aumento de CD36, al igual que la pérdida genética del receptor de insulina. La mejora de la señalización insulínica en los ratones ob/ob, por el contrario, se acompañaba de una reducción de la proteína CD36. La secuencia propuesta es, por tanto, extremadamente significativa: defecto de la señalización insulínica → reducción de la actividad dependiente de la PI3K → alteración del recambio (turnover) de CD36 → aumento de CD36 → mayor captación de las oxLDL (Liang et al., 2004) [96].

La relación puede, sin embargo, proceder también en la dirección opuesta. En los adipocitos, de hecho, las oxLDL son capaces de comprometer directamente la respuesta insulínica y CD36 participa en este proceso. En adipocitos 3T3-L1 (células de origen murino), la exposición a las oxLDL reducía en aproximadamente un 40% la absorción de glucosa y en cerca de un 70% la translocación de GLUT4 hacia la membrana plasmática. El defecto no dependía de la reducción de la expresión de GLUT4, sino de la alteración de los mecanismos que normalmente permiten su reclutamiento en respuesta a la insulina. El bloqueo de CD36 contrarrestaba la reducción de la captación de glucosa, lo que indica que la interacción de las oxLDL con este receptor contribuye directamente a la alteración metabólica (Scazzocchio et al., 2009) [97].

Otro estudio demuestra que el receptor CD36 favorece la inflamación y la resistencia a la insulina asociadas a la obesidad y a la hiperlipidemia. En los adipocitos, las LDL oxidadas se unen a CD36, activando proteínas específicas que alteran la función de IRS-1, comprometiendo la señalización de la insulina y la absorción de glucosa. Además, CD36 favorece la interacción inflamatoria entre adipocitos y macrófagos. En los modelos experimentales, la ausencia de CD36 redujo la inflamación y mejoró la sensibilidad insulínica, lo que sugiere una posible diana terapéutica contra las alteraciones metabólicas (Kennedy et al., 2011) [98].

La relevancia de este mecanismo no se limita a los modelos murinos. Los adipocitos viscerales humanos obtenidos tanto de sujetos no obesos como de personas con obesidad grave han demostrado internalizar oxLDL y acumular progresivamente colesterol esterificado. Este resultado sugiere un posible mecanismo de amplificación: cuantas más oxLDL modifican el fenotipo del adipocito, más aumenta la célula algunos de los sistemas a través de los cuales puede reconocer las lipoproteínas modificadas, mientras que su capacidad para responder a la insulina disminuye. El estudio demuestra en el adipocito humano la coexistencia de acumulación de oxLDL, aumento de los receptores scavenger, inflamación y pérdida de la respuesta insulínica (Santiago-Fernández et al., 2020) [99].

También datos recientes obtenidos en la obesidad infantil refuerzan el vínculo entre CD36 y la alteración de la vía insulínica. Un estudio, realizado en 50 niños con obesidad y 50 controles sanos, destaca una asociación entre el receptor CD36, la inflamación y la resistencia a la insulina. En los adipocitos, CD36 favorece la acumulación de lípidos y activa una vía inflamatoria específica. Este proceso se asocia a una reducción de IRS1 y GLUT4, comprometiendo la respuesta insulínica. En los experimentos celulares, reducir CD36 aumentó la activación de AKT, restableció IRS1 y GLUT4 y disminuyó la inflamación, lo que sugiere una posible diana terapéutica en la obesidad infantil (Yao et al., 2026) [100].

La relación entre CD36 y la sensibilidad insulínica se vuelve aún más interesante cuando la atención se desplaza al músculo esquelético, uno de los principales tejidos responsables de la utilización de la glucosa estimulada por la insulina. En ratones alimentados con una dieta occidental, el CD36 expresado por las células endoteliales favorecía el traslado de los ácidos grasos hacia el músculo, contribuyendo a la acumulación intramuscular de FFA (ácidos grasos libres presentes en la sangre) y lípidos, a la disfunción mitocondrial y a la reducción de la señalización PI3K/AKT. La deleción selectiva del CD36 endotelial atenuaba, en cambio, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, el aumento del HOMA-IR y la intolerancia a la glucosa y, simultáneamente, restablecía la PI3K/AKT, aumentaba el GLUT4 total y de membrana y mejoraba la utilización de la glucosa. En este caso, CD36 actúa, por tanto, también indirectamente sobre la sensibilidad insulínica, controlando la cantidad de lípidos que atraviesan la interfaz endotelial y llegan al tejido muscular (Dada et al., 2024) [101].

Un mecanismo análogo ha sido recientemente identificado en el mismo compartimento vascular. En presencia de obesidad o de una exposición excesiva al ácido palmítico, CD36 favorece la producción mitocondrial de especies reactivas del oxígeno, que activan posteriormente el estrés del retículo endoplásmico (un laboratorio celular que produce, modifica y transporta proteínas y grasas). Esta secuencia compromete la fosforilación de AKT y eNOS estimulada por la insulina y reduce la respuesta vasodilatadora insulínica. La reducción de CD36 en los ratones alimentados con una dieta rica en grasas atenuaba las ROS, el estrés del retículo endoplásmico, la fibrosis y el engrosamiento vascular, mientras que en las células endoteliales humanas su silenciamiento contrarrestaba los efectos del palmitato y restablecía la respuesta AKT/eNOS. Los experimentos con antioxidantes mitocondriales y con un inhibidor del estrés del retículo permitieron, además, definir el orden de los eventos: CD36 → ROS mitocondriales → estrés del retículo endoplásmico → compromiso de la señalización insulínica AKT/eNOS (Xu et al., 2026) [102].

Estos resultados podrían sugerir que reducir CD36 es siempre metabólicamente ventajoso. Las evidencias disponibles muestran, sin embargo, que una conclusión similar sería excesivamente simplista. En el músculo esquelético, CD36 desempeña también una función fisiológica necesaria para la correcta acción insulínica. Su deleción específica reducía, de hecho, la captación y la utilización de la glucosa, mientras que en los miotubos humanos (células musculares inmaduras, formadas por la fusión de varias células precursoras) la depleción de CD36 atenuaba la señalización insulínica. Mecanísticamente, CD36 interactúa con el receptor de insulina a través de la PI3K. Los ácidos grasos saturados, en particular el palmitato, interrumpían rápidamente esta interacción. CD36 puede, por tanto, participar fisiológicamente en la propagación de la señal CD36-PI3K, mientras que un entorno caracterizado por un exceso de lípidos saturados puede transformar la misma interfaz metabólica en un elemento de disfunción (Samovski et al., 2018) [103].

La dependencia del contexto ha sido confirmada comparando directamente condiciones normales y de sobrecarga lipídica. En miotubos específicos, el silenciamiento de CD36 en ausencia de exceso de ácido palmítico reducía la fosforilación de AKT estimulada por la insulina y se asociaba a disfunción mitocondrial y estrés del retículo endoplásmico. En presencia de sobrecarga de palmitato, en cambio, la misma reducción de CD36 producía el efecto opuesto: limitaba la entrada excesiva de los ácidos grasos, reducía la acumulación lipídica y mejoraba la señalización insulínica. Estos datos sugieren, por tanto, que puede existir un intervalo funcional en el que CD36 contribuye a la homeostasis metabólica, mientras que su actividad se vuelve desfavorable cuando la oferta lipídica supera persistentemente la capacidad de la célula para utilizarla correctamente (Sun et al., 2023) [104].

Las investigaciones científicas vistas hasta aquí muestran que el metabolismo de las grasas y la respuesta a la insulina están estrechamente vinculados. Un papel importante lo desempeña CD36, una proteína que facilita la entrada de los ácidos grasos en las células y reconoce las LDL oxidadas (oxLDL).

Esta relación puede desarrollarse en ambas direcciones. Cuando la señalización insulínica se reduce, algunas células aumentan la cantidad de CD36, favoreciendo la absorción de las oxLDL. Por el contrario, una exposición excesiva a las oxLDL puede comprometer la respuesta insulínica, reduciendo el traslado de GLUT4 a la membrana y la entrada de glucosa.

En los adipocitos, CD36 puede, además, favorecer la inflamación y alterar IRS-1, una proteína esencial para transmitir la señal insulínica; estudios en células humanas y sobre la obesidad infantil confirman el vínculo entre acumulación lipídica, inflamación y reducida actividad de IRS-1, AKT y GLUT4.

También en el músculo, una entrada excesiva de grasas favorecida por CD36 puede comprometer la PI3K/AKT, reduciendo la utilización de la glucosa. En las células vasculares, CD36 puede, además, favorecer el estrés oxidativo y las alteraciones de la respuesta insulínica.

Sin embargo, CD36 no es una proteína necesariamente dañina. En el músculo desempeña también funciones fisiológicas importantes, contribuyendo a la correcta transmisión de la señal insulínica. El problema surge sobre todo cuando hay exposición a las LDL oxidadas: en estas condiciones, limitar CD36 puede mejorar la respuesta insulínica, mientras que reducirlo en condiciones normales puede empeorarla.

En conjunto, el equilibrio entre la disponibilidad lipídica, la actividad de CD36 y la señalización PI3K/AKT resulta fundamental para mantener la sensibilidad insulínica.