Las defensas inmunitarias y su equilibrio metabólico

Cuando una célula T encuentra su antígeno (elemento que el sistema inmunitario puede reconocer como objetivo), es como si recibiera una llamada de alarma: algo en el cuerpo requiere atención inmediata. Pero para responder con fuerza y eficacia, necesita combustible e instrucciones precisas: y es aquí donde entra en juego mTOR, el complejo molecular visto anteriormente en el capítulo de la vía de la insulina; por lo tanto, además de ser una central operativa que integra las señales provenientes del entorno, como nutrientes y factores de crecimiento, también interactúa con los estímulos inmunológicos. Entre sus dos complejos principales, mTORC1 se comporta como un acelerador que, una vez presionado, inicia el crecimiento y la transformación de las células T naïve (linfocitos T “vírgenes”, es decir, células del sistema inmunitario que aún no han encontrado el antígeno específico para el que han sido programadas) en verdaderos soldados: las células efectoras.

Uno de los roles más sorprendentes de mTORC1 es el de activar, incluso en ausencia de hipoxia, el factor clave HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1 alpha), también visto anteriormente. Normalmente, HIF-1α se degrada rápidamente cuando hay suficiente oxígeno. Pero si mTORC1 está activo, este factor se produce y se estabiliza de todos modos, como si el entorno hipóxico estuviera “simulado”. Esta activación no es casual: HIF-1α es esencial para guiar un cambio profundo en el metabolismo de las células T, impulsándolas hacia la glucólisis, es decir, un tipo de respiración celular muy rápida pero menos eficiente. Es como pasar de un coche híbrido a un motor turbo que consume más combustible pero acelera de inmediato: perfecto en caso de emergencia inmunitaria.

HIF-1α actúa en varios frentes. Por un lado, promueve la síntesis de transportadores como GLUT1 y la activación de enzimas glucolíticas, garantizando un flujo inmediato de energía necesaria para sostener la proliferación y la función de las células efectoras (Shi et al., 2011) [5]. Por otro lado, modula su identidad. Las células T no se vuelven todas iguales: algunas asumen un papel regulador, manteniendo el equilibrio (las Treg), mientras que otras se transforman en combatientes activos, como las Th17 o los linfocitos CD8⁺ citotóxicos. HIF-1α favorece decididamente esta segunda opción. De hecho, promueve la producción de un factor específico, fundamental para dirigir a las células hacia la especialización Th17, y simultáneamente degrada FOXP3 (proteína fundamental para el funcionamiento de los linfocitos T reguladores), el “sello distintivo” de las Treg (Guan et al., 2017) [6].

Esta doble acción también se ha observado en modelos experimentales de enfermedades autoinmunes: la falta de HIF-1α en las células T redujo la inflamación y aumentó la presencia de Treg, lo que sugiere que el bloqueo de este factor podría tener implicaciones terapéuticas importantes (Dang et al., 2011) [7].

El vínculo entre mTOR y HIF-1α, por lo tanto, no es solo bioquímico, sino estratégico. mTORC1 activa HIF-1α para garantizar que las células T no solo reciban energía de forma rápida, sino que se transformen en efectores capaces de afrontar infecciones o situaciones inflamatorias con decisión. Es un circuito cerrado, pero dinámico: mTORC1 alimenta a HIF-1α, que a su vez enciende la glucólisis y la transcripción de factores que cambian el destino de la célula T, promoviendo una inmunidad agresiva y, en ciertos casos, incluso excesiva (Wang et al., 2024) [8].

En palabras sencillas, podríamos decir que mTOR es el interruptor, y HIF-1α es el transformador que enciende el motor de alto rendimiento de las células T, dirigiéndolas a convertirse en combatientes incansables en lugar de pacificadores. Y como todo sistema potente, si no se controla, puede contribuir a la inflamación crónica y a la autoinmunidad. Precisamente por esto, hoy en día, mTOR y HIF-1α son objeto de especial atención también en el campo terapéutico.

En el sistema inmunitario, el equilibrio entre ataque y tolerancia está regulado por un refinado sistema de “interruptores metabólicos” que determinan si una célula debe responder con fuerza o permanecer en silencio. Dos de estos interruptores moleculares son mTOR, del cual hemos hablado detalladamente en el capítulo 4 referente a la vía de la insulina, y AMPK, dos quinasas que funcionan un poco como el acelerador y el freno del sistema inmunitario. mTOR, por ejemplo, puede imaginarse como una centralita que evalúa si hay suficientes nutrientes y recursos para activar la respuesta inmunitaria. Cuando el “semáforo” está en verde, es decir, cuando la glucosa, los aminoácidos y los factores de crecimiento están disponibles, mTOR se activa y favorece el crecimiento, la proliferación y la especialización de las células T en subtipos proinflamatorios como Th1, Th2 y Th17 (Powell y Delgoffe, 2010) [14]. Este proceso es crucial para combatir las infecciones o reaccionar ante una agresión externa, pero si permanece encendido demasiado tiempo, puede alimentar una respuesta inflamatoria crónica.

La activación de mTORC1 impulsa a las células T a pasar de un metabolismo oxidativo a uno glucolítico, similar al “motor turbo” usado por un coche de carreras: consume mucho, pero acelera rápidamente. Esta estrategia es ideal para células que deben proliferar rápidamente, como las efectoras. Sin embargo, para mantener la homeostasis inmunitaria y apagar la inflamación, se necesita otro tipo de energía y otro tipo de conducción: y es aquí donde entra en juego AMPK, el otro gran regulador, que se activa cuando los recursos escasean, por ejemplo durante el ayuno o el estrés metabólico, y que promueve un metabolismo más eficiente, basado en la oxidación de los ácidos grasos, más lento pero sostenible a largo plazo (Sun et al., 2017) [15].

En este escenario, las células T reguladoras (Treg), encargadas de “enfriar” las reacciones inmunitarias y mantener la tolerancia, se basan precisamente en vías metabólicas más sobrias, como la oxidación lipídica, sostenidas por AMPK. Por el contrario, las células efectoras como las Th17, especializadas en sostener la inflamación, dependen de la glucólisis y, por tanto, de mTOR. Este vínculo entre metabolismo y función inmunitaria también se ha observado en modelos murinos (ratones o ratas utilizados como modelo en los estudios científicos), donde la estimulación de AMPK favoreció la generación de Treg, mientras que la activación de mTOR promovió la expansión de las Teff (Michalek et al., 2011) [16].

Pero estos dos reguladores no trabajan de forma aislada: interactúan y se influyen mutuamente. AMPK puede inhibir mTORC1 a través de la fosforilación de TSC2, actuando como un freno de emergencia capaz de interrumpir la cascada proinflamatoria y favorecer la transición hacia la tolerancia inmunitaria (Chi, 2012) [17]. Este antagonismo tiene implicaciones clínicas significativas: por ejemplo, la hiperactividad de mTOR se ha asociado a enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas, donde la respuesta inmunitaria se vuelve excesiva e incontrolada. Es por esto que fármacos como la rapamicina, inhibidor de mTOR, se utilizan como inmunosupresores (Waickman y Powell, 2012) [18].

Sin embargo, también hay que considerar la otra cara de la moneda. Si bien AMPK ayuda a contener la inflamación, una activación excesiva de este sistema podría comprometer la respuesta inmunitaria necesaria para combatir infecciones o tumores. Como un comandante demasiado prudente, AMPK podría impedir que las tropas inmunitarias intervengan con fuerza cuando realmente se necesita (Wang et al., 2019) [19].

En oncología, por ejemplo, se ha visto que mTOR desempeña un papel crucial en potenciar la respuesta de los linfocitos T contra las células tumorales. Inhibir mTOR de forma indiscriminada podría, por tanto, frenar la eficacia de la inmunoterapia. En consecuencia, el desafío clínico es encontrar el equilibrio adecuado: modular mTOR y AMPK de forma personalizada, como si se tratara de regular el volumen entre dos altavoces, para obtener una respuesta inmunitaria fuerte pero controlada, eficaz pero segura (Gerriets y Rathmell, 2012) [20].

En resumen, mTOR y AMPK representan las dos caras de la misma moneda inmunitaria. El primero empuja al sistema a reaccionar, el segundo lo invita a la calma. Y como en todo buen sistema de control, la salud depende de la capacidad de pasar de un estado a otro con la sincronización adecuada y según las necesidades reales del cuerpo.

Cuando hablamos de nuevas estrategias terapéuticas para abordar las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, el diálogo bioquímico entre mTOR y AMPK emerge como un punto crucial. Hemos visto cómo mTOR actúa como acelerador del sistema inmunitario, mientras que AMPK funciona como freno: el primero impulsa la respuesta inflamatoria, mientras que el segundo la equilibra y, cuando es necesario, la ralentiza. Esta dinámica, finamente orquestada, representa una oportunidad valiosa para intervenir de forma dirigida en el sistema inmunitario.

Un ejemplo emblemático es el uso de la rapamicina, un inhibidor específico de mTOR, que ha mostrado un efecto directo y selectivo sobre las células T reguladoras (Treg). En un estudio pionero, se demostró que la rapamicina es capaz de expandir in vitro las células T CD4+ CD25+ FoxP3+ sin comprometer su función supresora. Este resultado abrió las puertas a la posibilidad de utilizar el fármaco en terapias celulares ex vivo (con reinfusión en el paciente) para potenciar la tolerancia inmunitaria en pacientes afectados por patologías autoinmunes o en contextos de trasplantes (Battaglia et al., 2005) [24].

Como confirmación de esto, otro estudio observó cómo la rapamicina mejora el curso clínico de la encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo animal de la esclerosis múltiple. Esta mejora se obtuvo mediante una doble modulación: por un lado, la reducción de las células T efectoras proinflamatorias y, por otro, la expansión de las Treg, logrando un equilibrio favorable en la relación entre estas dos poblaciones celulares (Esposito et al., 2010) [25].

Pero la estrategia no se limita a la inhibición de mTOR. También se puede actuar en el lado opuesto, potenciando AMPK, que representa una especie de "interruptor antiinflamatorio". Sustancias naturales y compuestos de síntesis están emergiendo como estimuladores de AMPK, capaces de orientar al sistema inmunitario hacia una respuesta más regulada y menos agresiva.

Por ejemplo, la arctigenina, un compuesto natural derivado de las semillas de Arctium lappa, ha demostrado una eficaz acción antiinflamatoria en los macrófagos: no solo reduce las citocinas inflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α, sino que también promueve la polarización hacia un fenotipo M2 antiinflamatorio, a través de la inhibición de la vía PI3K/AKT (Hyam et al., 2013) [26].

Paralelamente, el LZ205, un flavonoide de nueva síntesis (sustancia natural de origen vegetal perteneciente a los polifenoles), ha demostrado bloquear la polarización de los macrófagos M1, los proinflamatorios, también mediante la supresión de la cascada PI3K/AKT/mTOR, con una consiguiente reducción de la inflamación tanto en modelos de colitis como de peritonitis (Bai et al., 2018) [27].

En conjunto, estos resultados nos indican que es posible intervenir en el sistema inmunitario tanto pisando el freno (activando AMPK) como levantando el pie del acelerador (inhibiendo mTOR). Desde una perspectiva terapéutica, la combinación o la selección dirigida de estas estrategias podría representar una nueva frontera para el tratamiento de las enfermedades inmunomediadas, ofreciendo enfoques personalizados que tengan en cuenta el estado metabólico e inmunológico del paciente.

Cuando hablamos de tolerancia inmunitaria y regulación de la respuesta inflamatoria, el factor de transcripción Foxp3 representa una especie de “firma molecular” de las células T reguladoras, o Treg. Al igual que un director de orquesta que guía toda la sinfonía, Foxp3 regula los genes responsables de la función supresora de estas células, manteniendo el equilibrio del sistema inmunitario. Su expresión no es solo un simple marcador, sino un requisito esencial para conferir a las Treg su identidad y capacidad funcional. Cuando Foxp3 está ausente o alterado, las Treg pierden su control sobre las respuestas inmunitarias y pueden desarrollarse enfermedades autoinmunes graves, como se ha demostrado en pacientes afectados por el síndrome IPEX, vinculado a mutaciones en el gen FOXP3 (Bacchetta et al., 2007) [28].

Las células Treg CD4+ CD25+, producidas principalmente en el timo, desempeñan un papel central en la prevención de que el sistema inmunitario ataque los tejidos del propio organismo. Foxp3 actúa activamente en estas células, bloqueando los genes que estimulan la inflamación y activando aquellos que promueven la tolerancia. Si pensamos en el sistema inmunitario como un sistema de seguridad, Foxp3 es el “regulador central” que previene las falsas alarmas: impide que el cuerpo reaccione contra sus propios tejidos de forma excesiva o errónea (Sakaguchi et al., 2006) [29].

El entorno metabólico en el que operan estas células influye profundamente en la estabilidad y la eficacia de su función. La vía mTOR, activada por la abundancia de nutrientes y señales de crecimiento, tiende a promover la proliferación de células T efectoras y puede interferir con la estabilidad del fenotipo Treg. Por el contrario, la activación de AMPK, un sensor celular activado por el ayuno, el ejercicio o el estrés energético, crea un contexto metabólico favorable para la función de Foxp3, promoviendo una respuesta más aceptable y menos inflamatoria. En términos sencillos, podríamos decir que AMPK “nutre” la calma y el equilibrio inmunitario, mientras que mTOR puede alimentar la activación y la agresividad de las respuestas (Bacchetta et al., 2007) [28].

La dieta también desempeña un papel importante: los regímenes alimentarios ricos en calorías y nutrientes, que estimulan fuertemente mTOR, parecen reducir la expresión y la estabilidad de Foxp3, favoreciendo un desequilibrio que puede facilitar el desarrollo de enfermedades inflamatorias. Por el contrario, la restricción calórica o los enfoques nutricionales que estimulan AMPK pueden aumentar la expresión de Foxp3, reforzando así la capacidad de las Treg para mantener la homeostasis inmunitaria (Sakaguchi et al., 2006) [29].

Este tipo de enfoque podría revolucionar el manejo de las patologías autoinmunes, donde la carencia o la disfunción de las Treg es una de las principales causas de la enfermedad. Potenciar la vía de Foxp3, ya sea a través de estrategias metabólicas (como la dieta o la activación de AMPK) o con fármacos inmunomoduladores (como la rapamicina), representa una oportunidad concreta para restablecer el equilibrio inmunológico y contener la agresividad de las respuestas autoinmunes. En otras palabras, apoyar la acción de Foxp3 en las Treg equivale a dar fuerza al “freno natural” del sistema inmunitario, ayudándole a distinguir entre lo que debe defenderse y lo que debe tolerarse.

La vitamina D, en su forma activa llamada calcitriol (1,25(OH)₂D₃), actúa casi como un director de orquesta para el sistema inmunitario. Los linfocitos T, incluidas las células T reguladoras (Treg), poseen un receptor específico para esta vitamina, conocido como VDR (Vitamin D Receptor). Cuando el calcitriol se une a este receptor, activa una cascada de señales que conduce a la modulación de la expresión de cientos de genes, muchos de los cuales están directamente involucrados en el equilibrio entre la tolerancia y la inflamación. Es como si la vitamina D pudiera decidir, en parte, si la orquesta inmunitaria debe tocar una sinfonía tranquila y armoniosa o desatar un asalto inflamatorio.

Uno de los efectos más significativos del calcitriol es su capacidad para dirigir a las células T naïve hacia un destino regulador, transformándolas en Treg en lugar de en células efectoras proinflamatorias como las Th1 o las Th17. Esta orientación ocurre principalmente gracias a dos mecanismos: el primero es el aumento de la expresión del factor de transcripción FOXP3, verdadero sello de identidad de las Treg. Estudios clínicos han demostrado que la administración de vitamina D promueve de forma directa la producción de FOXP3, reforzando las capacidades supresoras de las Treg y el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria (Terrier et al., 2012) [36].

El segundo mecanismo se refiere a las células dendríticas, que representan una especie de "maestros" para las células T inmaduras. En presencia de vitamina D, estas células adoptan un comportamiento más ordenado, es decir, menos propenso a estimular la inflamación, facilitando así la transformación de las células T en reguladoras en lugar de efectoras inflamatorias (Hafkamp et al., 2022) [37].

Este doble efecto produce un claro desplazamiento del equilibrio inmunitario: de un estado proinflamatorio dominado por células Th1 y Th17, responsables de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, a un estado de tolerancia inmunológica. En pacientes con lupus, por ejemplo, la suplementación con vitamina D ha llevado a una neta reducción de las células Th1 y Th17, acompañada de un aumento de las Treg y de una disminución de los autoanticuerpos anti-ADN, marcadores típicos de la enfermedad (Terrier et al., 2012) [36].

La misma dirección se ha observado también en los recién nacidos prematuros, una población notoriamente vulnerable a desequilibrios inmunitarios. En un estudio controlado aleatorizado, una suplementación diaria de 800 UI de vitamina D3 determinó un aumento de hasta el 73% de las Treg, frente a un modesto 1,8% en el grupo que recibía 400 UI (Aly et al., 2019) [38]. Estos datos sugieren no solo la eficacia de la vitamina D en favorecer una regulación inmunitaria más estable, sino también un claro efecto dependiente de la dosis.

En resumen, la vitamina D puede considerarse una verdadera palanca terapéutica para reorientar el sistema inmunitario. A través de la inducción de FOXP3 y la promoción de células dendríticas más tolerantes, favorece la expansión y la función de las Treg, desplazando el equilibrio inmunitario hacia la calma y la tolerancia, en lugar de hacia la agresión inflamatoria. Una intervención sencilla como la suplementación puede, por tanto, tener efectos profundos, tanto en la prevención como en el manejo de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

A lo largo de los capítulos anteriores, ha surgido con fuerza una realidad fisiopatológica tan sencilla como disruptiva: la variabilidad glucémica es el terreno sobre el que germina o se resquebraja todo equilibrio sistémico. Quien ejerce una dirección silenciosa y constante no es solo el valor absoluto de la glucemia, sino precisamente su variabilidad, es decir, cuánto oscilan los niveles de glucosa en sangre a lo largo de las comidas, del día y de los años. Durante mucho tiempo ignorada, hoy la variabilidad glucémica posprandial (glucemia entre 1, 2 o 3 horas después de la comida) se impone como la primera señal de disfunción, mucho antes de que la glucemia en ayunas o la HbA1c resulten alteradas.

Como consecuencia de estas fluctuaciones, se desarrolla inevitablemente una condición crónica y solapada: la hiperinsulinemia compensatoria. No se trata todavía de una resistencia a la insulina manifiesta ni de diabetes, sino de un hiperestímulo insulínico constante, necesario para contener los picos glucémicos generados por un estilo de vida inadecuado e improductivo. Este exceso crónico de insulina representa el eslabón central del desajuste metabólico, activando vías intracelulares profundamente conservadas (conjunto de mecanismos y rutas bioquímicas que han permanecido casi invariables a lo largo de la evolución) y sensibles a la disponibilidad energética.

Entre ellas, como ya hemos visto en los capítulos anteriores, el complejo mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) desempeña un papel crucial: actúa como sensor y regulador del crecimiento celular, respondiendo a la presencia de nutrientes, insulina y factores de crecimiento. En condiciones fisiológicas, mTOR orquesta la proliferación, la reparación y el anabolismo. Pero en presencia de hiperinsulinemia crónica y señales metabólicas alteradas, mTOR puede resultar excesivamente activado, contribuyendo a estados inflamatorios, disregulaciones inmunitarias y autoinmunidad.

¿Por qué todo esto es importante en el ámbito inmunitario?

Para comprender las patologías autoinmunes o inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la psoriasis, las enfermedades inflamatorias intestinales, etc., es fundamental partir de lo que ocurre dentro de la vía de la insulina, cuyo actor principal es precisamente mTOR. Ya no nos encontramos ante un sistema inmunitario «enloquecido» de forma aleatoria, sino ante un contexto en el que la señal energética alterada altera la homeostasis inmunitaria, modulando: M1 y M2 (los dos principales estados funcionales de los macrófagos), la polarización de los linfocitos T eff y T reg (los dos subgrupos de linfocitos T), la activación crónica de las células de la inmunidad innata (la primera línea de defensa del organismo, activa desde el nacimiento), la producción persistente de citocinas proinflamatorias que activan la respuesta inmunitaria y, finalmente, el agotamiento inmunológico y la pérdida de tolerancia.

En el próximo capítulo abordaremos algunas de las principales patologías del sistema inmunitario, condiciones que no representan solo una disfunción de defensa, sino el resultado de un entrelazamiento complejo entre metabolismo y hábitos cotidianos. El sistema inmunitario, de hecho, no vive aislado: dialoga constantemente con hormonas, nutrientes y señales provenientes de nuestro estilo de vida. Cada elección alimentaria, cada oscilación glucémica, cada factor ambiental contribuye a modular su fuerza o a comprometer su equilibrio.

Cada patología que abordaremos en los próximos párrafos tendrá su especificidad, su genética y su órgano diana, pero todas, sin excepción, serán observadas con una nueva mirada: la que parte de la nueva frontera definida como «inmunometabolismo». Esto nos permitirá no solo explicar de forma más coherente el origen de los síntomas y de los daños orgánicos, sino también identificar estrategias concretas de intervención, basadas en la modulación de la insulina, mTOR y los estímulos nutricionales que los influyen.